臨床如何規範使用新型抗凝藥物？

本文通過回顧有關NOACs臨床試驗結果，解讀抗凝、抗栓治療指南的更新要點，為臨床規範化使用NOACs提供借鑒。

作者：北京安貞醫院心內科 鄧文寧，馬長生

來源：中國循環雜誌

雖然傳統口服抗凝葯華法林抗栓效果明確、可靠，但其代謝易受食物、藥物等因素影響，藥物起效、失效時間長；個體對華法林的治療反應與基因背景有關；華法林治療窗口窄，需頻繁監測患者凝血功能滴定劑量，以最大限度地平衡抗凝效果與出血風險，從而導致患者服藥依從性差。相比之下，新型口服抗凝葯（NOACs）具有葯代動力學穩定、可固定劑量使用、無須頻繁監測凝血功能、與藥物及食物等相互作用少、藥物安全性良好等突出優點。

以華法林為代表的維生素K拮抗劑自上世紀50年代問世以來一直是唯一和不可替代的口服抗凝藥物，廣泛用於血栓性疾病與心房顫動（房顫）患者以預防血栓栓塞事件。雖然華法林的抗栓效果明確、可靠，但該藥物本身及其使用過程中仍存在諸多問題：華法林代謝易受食物、藥物等因素影響，藥物起效、失效時間長；個體對華法林的治療反應與基因背景有關；華法林治療窗口窄，需頻繁監測患者凝血功能來滴定劑量，以最大限度地平衡抗凝效果與出血風險，從而導致患者服藥依從性差。多年來，人們一直致力於更安全有效及更方便的新型抗栓藥物的研發，新近已先後有直接凝血酶抑製劑（達比加群）、直接Xa因子抑製劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝葯問世。本文擬通過複習有關新型口服抗凝葯（New oral anticoagulants，NOACs）的臨床試驗結果，解讀抗凝、抗栓治療指南的更新要點，為臨床規範化使用這些藥物提供借鑒。

1 新型口服抗凝葯的藥物代謝動力學特點

相比於華法林，NOACs的葯代動力學特性更穩定（表1），受藥物、食物等因素的影響小，而且起效與失效速度快，不需要檢查患者凝血指標來調整劑量，使用更為方便。

表1 華法林與新型口服抗凝藥物的葯代動力學比較

註：CYP：細胞色素

2 新型口服抗凝葯在非瓣膜性心房顫動中的應用

房顫是臨床上最常見的心律失常，抗凝是房顫治療的核心策略之一，因此房顫患者是使用NOACs的主體。迄今，已有多項大規模前瞻性隨機對照試驗證實了NOACs在預防非瓣膜性房顫患者卒中或栓塞性事件中的療效及安全性。2009年，RE-LY試驗：入選18 113人，隨訪中位數2年，結果顯示達比加群酯抗凝療效不劣於、甚至優於華法林，而總出血併發症少於華法林。2010年，ROCKET-AF試驗：入選14 264人，隨訪中位數707天，結果證實利伐沙班預防卒中療效與華法林相當，且不增加患者出血風險。2011年，ARISTOTLE試驗：入選18 201人，隨訪中位數1.8年，結果表明阿哌沙班預防非瓣膜性房顫患者卒中療效和安全性優於華法林。2011年，AVERROES試驗：入選5 599人，平均隨訪1.1年，比較服用阿哌沙班與因不能耐受或有華法林禁忌而服用阿司匹林的房顫患者預防卒中的療效及安全性，因中期隨訪分析表明阿哌沙班療效顯著優於阿司匹林而提前終止。

以上循證醫學結果顯示，NOACs預防非瓣膜性房顫患者卒中或栓塞性事件的療效至少不劣於華法林，但安全性更高。最近發表於《Circulation》雜誌的RELY-ABLE試驗的觀察對象來於RE-LY試驗結束後繼續服用達比加群酯的患者（共5 851名，繼續隨訪中位數為2.3年），該研究結果顯示，繼續服用達比加群酯患者的缺血性卒中及主要出血事件風險與RE-LY試驗結果相仿，首次證實了長期使用達比加群酯的有效性及安全性。此外，更長隨訪時間的大型註冊研究GLORIA和GARFIELD尚在進行中，我們期待著這些研究能提供NOACs用於非瓣膜性房顫血栓栓塞性事件預防的「真實世界」資料。

正是基於上述臨床試驗證據，近年來NOACs在房顫治療指南中的地位一直在不斷提升。2010年歐洲心臟病學會（ESC）房顫治療指南首次引用了當時已揭曉的RE-LY及AVERROES研究，但對NOACs用於房顫抗凝治療未做具體推薦。隨著ROCKET-AF等試驗結果的公布，美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）/心律學會（HRS）的2011年房顫治療指南更新首次推薦：具有卒中或系統性栓塞危險因素的房顫患者，且未植入人工心臟瓣膜或無影響血流動力學的瓣膜病，無嚴重腎功能不全[肌酐清除率（CrCl）＜15 ml/min]或嚴重肝臟疾病（影響基線狀態的凝血功能），達比加群可以做為華法林的替代治療預防卒中和系統性栓塞（推薦級別I，證據級別B）。隨後，ESC2012年房顫治療指南更新建議：對有抗凝適應證的非瓣膜性房顫患者，若不宜或不願使用華法林抗凝且無NOACs禁忌症，則可直接選擇任意一種NOACs進行抗凝治療（推薦級別I，證據級別B）；甚至將NOACs做為首選口服抗凝葯（推薦級別IIa，證據級別B）。

2.1 心房顫動合併慢性腎病的抗凝治療

指南指出，輕中度慢性腎功能不全（CrCl：30~80 ml/min）患者應用NOACs的獲益-風險比與應用華法林相似，甚至出血風險更低，對這部分患者應用NOACs是安全、合理的，但應加強腎功能監測。鑒於達比加群80%以上經腎臟清除，因此在重度腎功能不全患者中應用達比加群需減量並增加腎功能監測頻率，利伐沙班和阿哌沙班用藥劑量也需相應減少。由於缺乏循證醫學證據，指南不推薦NOACs用於合併晚期慢性腎病或需要透析（CrCl<15 ml/min）的房顫患者。表2為2013年歐洲心律失常協會（EHRA）臨床實踐指南中對不同CrCl下相應NOACs劑量調整的推薦。

表2 2013年EHRA實踐指南中對不同CrCl下相應NOACs劑量調整的推薦

註：CrCl：肌酐清除率 EHRA: 歐洲心律失常協會 NOACs：新型口服抗凝葯

2.2 心房顫動合併冠心病的抗凝治療

此類患者常需要同時使用抗血小板與抗凝製劑，因此在決策治療方案前應全面科學評估患者的血栓栓塞和出血風險。2013年EHRA的NOACs臨床實踐指南建議應分以下三種情況區別對待：

①房顫患者出現急性冠狀動脈綜合征（ACS）：急性期停NOACs，改服阿司匹林加P2Y12抑製劑（主要是氯吡格雷）行雙聯抗血小板治療（DAPT），待NOACs藥效殆盡再加肝素抗凝，最好選擇普通肝素或比伐盧定而非低分子肝素；對出血風險高的患者，停NOACs後可先服阿司匹林，待NOACs藥效消失再加P2Y12抑製劑。若患者需行介入治療，最好先等NOACs藥效消失；若需緊急手術，則需根據患者凝血指標的結果選用抗凝、抗血小板藥物，但這一策略缺乏循證醫學證據，仍存爭議，故不常規推薦；經皮冠狀動脈介入治療（PCI）中抗凝最好選擇普通肝素或比伐盧定而非低分子肝素，術後只要能安全停用肝素即可重啟小劑量NOACs治療，但勿需停DAPT，伴有房顫的ACS患者在病情穩定至PCI術後一年內的降階梯抗栓方案與傳統華法林聯合抗栓策略相仿。對於高齡或腎功能不全患者，由於NOACs缺乏循證醫學證據，指南仍推薦傳統華法林聯合抗栓的策略。

②近期（<1年）發生ACS患者出現新發房顫：原則上應盡量避免三聯抗栓治療。應權衡患者發生冠狀動脈事件及房顫卒中事件的風險：若前者風險低而後者高，尤其還伴高出血風險時，則可單獨服用華法林（裸金屬支架為DAPT1個月後，藥物支架則為DAPT3~6個月後），但單獨應用NOACs能否兼顧冠狀動脈抗栓治療尚無證據；反之，若前者風險高而後者低，則可繼續DAPT方案抗栓；若兩者風險均高，可選用一種口服抗凝藥物（華法林或NOACs）加一種抗血小板葯（首選氯吡格雷）。

③穩定型冠心病合併房顫（ACS>1年，或擇期置入裸金屬支架>1個月後、藥物洗脫支架>6個月）：指南指出，雖無專門針對類似情況的臨床研究，但經驗顯示單用NOACs可能效果優於華法林；對出血風險低而冠狀動脈事件風險高的患者可加服小劑量阿司匹林，但必須明確告知患者出血風險可能因此增加。

2.3 心房顫動患者圍手術期/圍導管消融期的抗凝治療

正在服用NOACs的房顫患者若需接受外科手術，何時停用NOACs應由手術本身出血風險決定：對一般無臨床意義出血風險（如拔牙及青光眼手術）或少量出血風險的手術，術前停用NOACs 18~24小時即可；有大出血風險的手術，停葯則至少為48小時。對急診手術，應儘可能將手術推遲至最後一次用藥後至少12小時，能推遲至用藥後24小時更佳。除少數即可完全止血的手術外，一般至少在手術後48~72小時後重啟NOACs的抗凝，期間若有必要，可在術後6~8小時且無活動性出血時開始給予肝素過渡抗凝。關於房顫導管消融圍術期NOACs的使用，迄今僅有關於達比加群酯的幾個觀察性試驗及病例對照研究，故指南未給出十分具體的建議，僅謹慎指出圍手術期肝素過渡並適時重啟NOACs抗凝是可行的；但同時也指出，與圍術期不間斷服用華法林策略相比，停用NOACs時間過短且/或無肝素過渡均可導致出血/血栓風險的升高。

3 新型口服抗凝葯在機械瓣置換術後患者中的抗凝應用

2012年，美國食品和藥物管理局（FDA）發表聲明禁止達比加群酯用於機械瓣膜患者的抗凝，其依據為被迫提前終止的II期試驗RE-ALIGN研究（ClinicalTrials.gov.註冊號:NCT01505881）。該研究發現，與服用華法林患者相比，服用達比加群酯患者發生機械瓣膜相關併發症更多，包括卒中、心肌梗死及瓣膜血栓形成等。迄今，無研究支持NOACs可用於機械瓣置換術後患者的抗凝治療。

4 新型口服抗凝葯在靜脈血栓栓塞防治中的應用

近年來，眾多臨床試驗評價了NOACs在預防靜脈血栓栓塞（VTE）事件中抗栓的作用（表3）。基於這些研究，歐洲藥品管理局（EMA）批准了利伐沙班、阿哌沙班及達比加群用於VTE的防治；但FDA僅批准了前兩葯。此外，美國胸內科醫師學會第九版抗栓指南（ACCP-9）亦就NOACs在VTE中的抗栓作了相應推薦：對於將行骨科大手術（如全髖關節置換術或全膝關節置換術，但不包括髖部骨折手術）的患者，可用達比加群、阿哌沙班、利伐沙班預防血栓；對於急性深靜脈血栓形成（DVT）患者，可推薦利伐沙班作為初始抗凝治療的藥物。

表3 評價新型口服抗凝葯預防靜脈血栓栓塞事件的相關試驗

註：（+）表示試驗結果表明NOACs有效且安全；（-）表示NOACs療效/安全性欠佳；VTE:靜脈血栓栓塞；DVT：深靜脈血栓形成。余注見表2

5 新型口服抗凝葯在不伴有心房顫動的急性冠狀動脈綜合征患者中的應用

雖然大規模的ATLAS-ACS2TIMI51試驗顯示在規範抗血小板治療基礎上加用利伐他班可減少ACS患者的心血管死亡、心肌梗死及卒中事件，但同時出血風險亦增加，患者總體獲益不明顯。此外，RE-DEEM試驗及APPRAISE2試驗則分別顯示達比加群及阿哌沙班不能降低ACS患者心臟缺血事件風險，相反還增加患者出血風險。因此FDA及EMA仍未批准NOACs應用於ACS的抗栓治療。

6 新型口服抗凝葯與傳統抗凝葯之間的轉換

從傳統抗凝葯華法林向NOACs過渡，需充分考慮不同種類NOACs的葯代動力學和藥效動力學特點（見表1）。其中，當國際化標準比值（INR）小於2時即可直接開始應用NOACs；若INR大於2.5，則需待INR降至2.5（降至2.0更佳）以下再考慮開始使用NOACs。此外，使用普通肝素或低分子量肝素抗凝患者可直接過渡到NOACs抗凝，但NOACs向華法林過渡時，二者需重疊應用直至INR達到目標值才能停NOACs，一般需5~10天。

7 出血併發症的處理

使用NOACs，患者若存在如下情況時出血風險增加，應提高警惕：誤服過量NOACs、同時服用與NOACs相互作用的藥物或由於腎功能損害等導致NOACs相對過量。若懷疑患者服用藥物過量，鑒於多數NOACs半衰期為12小時左右，在未發生出血併發症前只需對患者密切觀察即可，必要時在誤服後2~4小時內可口服活性炭以減少藥物吸收。

目前尚無針對NOACs有效拮抗劑，對於發生非致命性出血的患者，除採取局部止血措施外，服用達比加群的患者可應用利尿劑促進其排泄；其它的治療措施包括補液治療，必要時輸注紅細胞、血小板或新鮮冰凍血漿等，合適患者還可考慮應用氨甲環酸和去氨加壓素。

此外，達比加群可經血液透析清除，而直接Xa拮抗劑由於血漿結合率高，透析不能顯著降低其血葯濃度（見表1）。若患者發生致命性出血事件，則可考慮應用凝血酶原複合物和凝血因子Ⅶa製劑，但目前尚缺乏充分循證醫學證據證明其有效性。

綜上所述，以利伐沙班、阿哌沙班、達比加群等為代表的NOACs與華法林相比顯示出較大優勢，為血栓栓塞性疾病及房顫患者帶來了新的希望。NOACs的問世預示著抗凝抗栓治療新時代的到來，只要能規範這些藥物的臨床應用，使其療效最大化而併發症風險降至最低，NOACs有望取代傳統的華法林成為抗凝抗栓治療的一線藥物。