任慕蘭教授專訪：女性絕經期癥狀及激素補充治療的相關問題

編者按：在湖北宜昌召開的中華醫學會第五次全國絕經學術會議上，任慕蘭教授針對女性絕經期的癥狀，使用激素補充治療的相關情況進行了詳細的介紹。中國婦產科在線對此次會議進行報道，並對任慕蘭老師進行了專訪。

任慕蘭教授

中國婦產科在線：任老師，非常感謝您接受中國婦產科在線的採訪。中華醫學會全國第五次絕經學會議已經召開，會上邀請了眾多國內醫學專家進行學術交流，目前大家對圍絕經期的癥狀一直在關注。請您談一下，目前我國女性圍絕經期癥狀與發生情況？

任慕蘭教授：絕經過渡期也就是常說的更年期，在中國，絕經後女性人口的構成比在明顯增加。原預計2030年達到2.8億人，目前看來時間點要提前。因為人活的時間久了，這個階段的人群數量也隨之增長。不同省份統計的女性預期壽命在75-78歲以上，意味著絕經後女性還要活20多年，生命的三分之一都在絕經後度過。 正是因為更年期癥狀的出現，使得人們開始關注絕經女性的健康問題，癥狀問題也代表了更年期需要我們主要解決的問題。中國沒有很大樣本的全國性調查，但是有不少省市都做了部分工作。各地不完全的調查顯示，更年期癥狀總發生率都在80%以上，即五分之四以上的女性都有自述癥狀，還有一部分人沒有感覺癥狀或不認為是需要求助的癥狀，但是就診過程中，如果醫師詢問病人，則會發現癥狀還是有的。根據我個人門診經驗，凡是到更年期門診就診的女性，因更年期問題或因對生活質量的需求來諮詢我們的，經過評分百分之百都達到了有癥狀甚至癥狀需要治療的地步。不同癥狀的發生率，以及不同年齡組癥狀的構成比是不同的。相對年輕的女性主要是神經精神癥狀，如植物神經紊亂、潮熱潮汗、心慌、情緒不穩定、睡眠不好等。年齡相對大一些的女性癥狀主要是泌尿生殖道癥狀，反覆發作的陰道炎、尿道炎等癥狀，甚至有骨關節痛、骨折的敘述。 中國女性更年期癥狀的構成比特點與國外的調查報告有所不同，大多數西方國家調查中，潮熱、出汗等植物神經功能紊亂的癥狀排第一位。而中國大多數調查，女性主要以乏力、無力、骨痛、骨關節癥狀，和一些情緒、精神神經癥狀。在前五位中，也包括了潮熱、出汗這些植物神經功能失調的問題。

中國婦產科在線：對於更年期後任何年齡的女性來說，絕經激素治療（MHT）都是治療絕經相關的血管收縮癥狀最有效的方法，尤其是對於年齡小於60歲或絕經在10年內的女性，益處大於風險。想請您談一下MHT在治療絕經相關的血管收縮癥狀有哪些適應症和禁忌症，MHT的治療療程大概需要多久？

任慕蘭教授：絕經相關血管收縮癥狀是絕經相關激素治療的第一適應症，無論過去和現在，中國和國際，所有的指南都把它列為第一適應症。血管收縮癥狀主要是由於植物神經功能失調引起。也有研究表明，血管收縮癥狀與更年期女性心血管疾病的發生有關係。瑞典的一個調查發現，有潮熱，潮汗癥狀的人群中心血管疾病的發生率會增加。 對這部分病人來說，在使用絕經相關激素治療過程中的禁忌症，仍然是中國絕經學組制定的絕經激素治療指南中的八條禁忌症，包括乳腺癌、不明原因的陰道出血、嚴重的肝腎功能障礙、活動性的血管栓塞性疾病等八條。因此即使有絕經激素治療的適應症，但是仍然要評價有無這八條禁忌症存在。如果有八條禁忌症存在，不能用絕經相關激素治療。可以用一些MHT的替代療法。 關於療程的問題，目前是一個明朗化的問題。除了北美的指南，其他大多數指南包括國際絕經協會（IMS）的指南以及中國絕經學組的指南，都不對絕經激素治療的療程進行設定。但指南中提出，治療中要按規定來隨訪和監測。隨訪其有效性對癥狀的緩解達到怎樣的療效，監測有無風險情況的出現，即評估利弊。只要在評估過程中利大於弊，就可以繼續使用。絕經的女性年歲會增長，身體各方面的情況會出現變化，所以個體狀況的變故，也使得我們在絕經激素治療的過程中要隨著個體化的情況來調整用藥方案、用藥劑量等。總之，只要利大於弊就可以用下去，在用藥的過程中要由專業的醫師即接受過更年期健康教育和絕經激素治療學習的婦科或婦女保健科醫師進行充分的評估、定期的隨訪和規範化的監測。在中國，有不少婦科老專家，自身應用MHT已達10多年，仍然活躍在臨床一線為患者服務。

中國婦產科在線：您在這次大會上向大家詳細講解了MHT對子宮內膜癌發生率的影響。目前安全性方面的數據並不支持乳腺癌患者使用MHT，MHT是如何影響女性癌症發生率的呢？

任慕蘭教授：有關激素治療與癌症的關係，一直是懸在病人和醫生頭上的一把雙刃劍。對癌症的恐懼，不僅僅是絕經後的女性，人的一生中都有發生惡性腫瘤的可能。但不同的年齡、階段、人群有不同腫瘤的發病率差異的變化。談到絕經相關激素治療與女性癌症的相關性，比較突出的兩個方面，一是內膜癌，一是乳腺癌。傳統觀念認為，既然內膜癌和乳腺癌是女性激素相關性的腫瘤，那麼在進行絕經激素治療時是否會影響或引發了兩種腫瘤的發生呢？ 這方面主要考慮三個因素：第一，使用者本身的遺傳背景，即自己本身的風險因素。癌症與發生者本身的遺傳背景密切相關，如果病人有家族史，有癌相關基因的變異，比如乳腺癌、卵巢癌的基因，這種人群的癌發生率較普通人群高。第二，腫瘤相關的風險牽涉到使用藥物的品質。比如，使用的天然還是合成的藥物，用藥的方案是單用雌激素，還是雌激素加孕激素，如果使用雌激素加孕激素，療法是序貫療法還是聯合療法。另外，運用的是長周期療程還是短周期療程等。第三，在使用過程中是否做了到規範的隨訪和監測，有無關注到全面整體的健康查體。以內膜癌來舉例說明，內膜癌是子宮常見的惡性腫瘤，被列為女性三大癌症之一，其發病與很多因素有關。除了遺傳背景之外，內膜癌還與女性體內長期的激素狀態有關，比如不孕不育患者或多囊卵巢綜合症患者，她們的子宮由於長期受單一的雌激素刺激，沒有孕激素的保護，容易發生內膜癌。比如肥胖、高血壓、高血糖的女性，內膜癌的發病率也比較高。所以並不是說進行激素補充治療後發現了內膜癌，就把所有的原因歸納到MHT所造成。 使用過程中，首先應該對病人進行基礎病變和風險排查。其次在用的過程中進行規範定期檢查，關注其內膜的情況，內膜是否厚，是否已經有些癌前病變，如複雜型增生、不典型增生。如果有這些病變，在做MHT之前要做充分的治療逆轉內膜甚至手術。在使用方案方面，對於預防內膜癌或控制內膜癌發病的風險來講，建議有子宮的女性應該在補充雌激素的每個周期定期補充孕激素，而且孕激素的補充要應用到足夠長的時間，孕激素的用量也要達到能夠充分逆轉子宮內膜的劑量。時間上，每一個療程，如果做序貫周期孕激素應該用10天以上。這一點有充分的研究數據支持：每個周期添加孕激素10天以上和10天以下，對內膜的保護作用是不同的。如果用10天以下短期的孕激素添加 ，對於子宮內膜癌的發生不能防範。最好的方案是連續聯合方案，即每天都添加少量的孕激素來保護內膜。這個方案主針對不來月經的病人，對於相對年輕的女性或希望有月經的女性, 在運用周期序貫方案的時候，要堅持用足時間，每個周期要添加孕激素10天以上，在使用過程中要隨訪、監測以及進行健康的查體。在中國MHT指南中有規定，治療過程在第一年的第1、3、6、12個月進行定期隨訪，一年以後至少每12個月進行隨訪1次。隨訪過程中除了對婦科，對全身大體健康也要進行隨訪，是健康查體的隨訪。如果女性每年都參加健康查體，基本的項目也包括在其中了，但要強調乳腺（鉬靶或超聲）和盆腔（宮頸宮頸細胞學、雙合診和超聲）的檢查。 關於絕經激素治療與乳腺癌的風險，目前的人群研究表明，單用雌激素方案5-7年不增加風險，雌孕激素方案5年內也是安全的。中國女性的乳腺癌發病高峰年齡比歐美國家早10年左右，需要MHT治療的人群已經不是乳腺癌的高發人群。此外，對MHT與乳腺癌的研究已經提示，用好的激素即天然的孕酮或接近天然的地屈孕酮，以及一些好的孕激素類的配方葯如屈螺酮、替勃龍，對乳腺細胞沒有促增生作用。甚至一些研究還發現拿這些好的孕激素與乳腺癌細胞作用有促癌細胞凋亡的作用。當然我們也要關注到乳腺癌的發病還有很多不良生活方式帶來的風險如不運動、肥胖、吸煙等等，所以對MHT使用者要教育她們減少這些風險因素。需要強調的是，儘管長期激素補充治療對於乳腺癌的發生率有影響，但這種影響是罕見風險級別的。目前最權威的RCT研究，提供的數據仍然是使用5年僅有不到千分之一的發病風險。這種風險與絕經激素治療帶來的總體健康效益相比，比如對心血管的保護、對骨質疏鬆的預防、對骨質疏鬆性骨折發生率的降低、對結腸癌的降低、對老年痴呆的降低等，對女性的總體健康效益大大增強。所以我們應該從全面的健康效益來考慮這個問題。

中國婦產科在線：2013年IMS提出，不推薦自行配置的生物等效性激素復方製劑療法，應該如何解決和理解這個問題呢？

任慕蘭教授：我在門診中也會經常碰到一些患者帶著各種各樣的保健品，詢問是否能吃。這些保健品實際上就是指南所說的自行配置的生物等效性激素復方製劑。這些生物製品，在所有的絕經的學術組織，包括中國絕經學組，國際絕經學會都是不贊成的。原因是：這些製劑本身成分非常複雜，它的批號不是衛生部門批號，不是葯准字型大小，而是健字型大小，審批的要求和標準都比較低，對其成分沒有充分的評估。這些複雜的成分到底對人體有哪些作用也不太明確，尤其是其中激素的含量不能確定。對於女性絕經之後激素補充的要求是有效的小劑量，即能夠解決癥狀即可。成分不明，激素的水平不清的藥物女性長期應用對健康的影響無法評估。因此不贊成用這些藥物進行治療。