靜脈血栓栓塞：過去 現在 和將來

衝鋒獻陣

簡 介

靜脈血栓栓塞症（VTE）是三大急性心血管綜合征之一。在上世紀，對於VTE風險增加的住院患者，採取了腸外肝素預防性治療。後來，經過臨床試驗後，對因子Xa或凝血酶具有直接抑制作用的非維生素K拮抗劑的口服抗凝劑（NOACs），被批准用於髖關節或膝關節置換患者，並越來越廣泛應用於臨床。2014年10月13日，世界血栓日介紹了世界範圍內VTE的疾病負擔。隨著人口數量的增大和壽命的延長，此疾病的發病率將可能不斷上升。在高危人群中合理預防VTE，以抵消肥胖症、久坐、高齡、癌症更長期存活以及更頻繁和更複雜的內科和外科手術引起的血栓是極其重要的。可用壓縮超聲檢查（CUS）檢測深靜脈血栓形成（DVT），並通過計算機斷層掃描（CT）證實肺栓塞（PE），從而簡化診斷工具。然而，在謹慎使用醫療保健資源的情況下，診斷的速度和準確性是一個挑戰。一旦檢測到DVT或PE，我們就可以為患者提供更安全、更方便的抗凝治療。非維生素K拮抗劑口服抗凝劑（NOACs）的使用目前正在成為大部分VTE患者的標準抗凝策略。一小部分患有肢體或危及生命的VTE的患者需要更多的有創侵入性診治手段，這往往需要更高更專業的知識和資源。本文將重新審視上個世紀在預防、診斷和治療VTE方面取得的進展，並嘗試展望未來。

靜脈血栓栓塞預防的漫漫長路：早期階段

血栓的預防可追溯到1899年，當時瑞典外科醫生K.G.Lennander指出，伴隨輕度彈性壓縮，水合作用通常可以保持足夠的血液循環。同時代的幾位外科醫生也指出，移植術後早期預防血栓很重要，但這種簡單的觀點直到40年後才引起關注。1937年瑞典的Craford和加拿大的Murray描述了肝素可以分別預防心臟手術和創傷後的血栓形成，截止到目前，肝素已經廣泛應用於臨床。在1945年有報道，原型維生素K拮抗劑（VKA），雙香豆素（dicoumarol），被用來為148例術後患者抗血栓，是有效的預防藥劑。1959年，英國伯明翰的Sevitt和Gallagher發表了可能為第一個經屍檢證實的、主要成果為關於預防急性致命性肺動脈栓塞的VTE控制性試驗。在瑞典，甜菜加工過程中所產生的葡聚糖，作為血漿前體、外周血流增強劑和血栓預防劑被開發出來，幾十年來一直在斯堪的納維亞使用。

在1942年和1950年兩次指出，肝素的常規用量要遠小於VTE的治療量，小劑量肝素的臨床試驗由V.V.Kakkar率先開展，從1971年對53例疝氣手術患者的研究開始，125I-纖維蛋白原吸收試驗檢測到的DVT發生率從26％降至4％。加入低劑量肝素二氫麥角胺，通過其血管作用改善了合併血液的靜脈排空，提高了預防效果。在1976年的一項研究中，將52例全髖關節置換患者隨機分配至單獨使用低劑量肝素組和平行組作為對照組，DVT用125I-胰島素攝取試驗或靜脈造影檢查發現16％、32％和69%。低分子肝素（LMWH）比普通肝素具有更長的半衰期和更好的自發吸收以及更少的與血漿蛋白和血小板的結合，因此與普通肝素每天注射2-3次相比，LMWH每天只注射一次即可。1982年第一次發表了一項隨機試驗預防性治療的結果，比較了腹部大手術後每天注射一次和兩次的LMWH。證明每日注射一次是有效和安全的。基於對許多外科和醫療類型患者有利的研究結果，這種方式被廣泛認可。

水蛭素衍生物（hirudin derivatives）預防不穩定型心絞痛冠狀動脈血栓形成或全髖關節置換DVT的研究結果出現於1994年，或許是出於經濟原因，這些藥物未曾普及。同樣，在本世紀的前十年中，戊多糖磺達肝癸鈉仍然是與抗凝血酶結合的肝素的最小實體，經研究後被廣泛應用，但因為成本通常是LMWH的三倍，所以使用有限。然而，與LMWH相比，磺達肝癸鈉在伴有嚴重出血風險的急性冠狀動脈綜合征的治療上，其療效/風險比表現的更好，並且，與肝素或LMWH相比更適合用於肝素誘導的血小板減少症。有關預防靜脈血栓栓塞症的方法的歷史沿革見圖1。

圖1：透視預防靜脈血栓栓塞方法的歷史。

目前狀況

對Xa因子或凝血酶具有直接抑制作用的口服抗凝葯的臨床試驗已經在整形外科、醫療病人和癌症患者中廣泛開展，並在過去的十年里被批准用於預防髖關節或膝關節置換術後的VTE預防。這些NOACs正在慢慢地侵蝕LMWH的市場份額。

部分患者年齡偏大還具有多種合併症，情況較為複雜。對於血栓形成風險偏高的和偏低的患者都普遍存在預防性抗凝藥物劑量應用不足的情況，以至於患者血栓風險繼續惡化，出院後行動能力下降，持續存在VTE的高風險。最近對類似的患者進行延期預防的試驗，實驗結果顯示風險比沒有明顯改善。

前 瞻

在醫院認證、績效和循證實踐的約束引導下，指南的遵守變得越來越重要。由此可以預判，VTE的預防將越來越規範。電子設備的普及使得臨床預測規則和風險評分更好的應用於患者的個體化預防。正在進行的研究將證實：正常住院患者和門診化療患者，哪個對延長預防VTE用藥有最大的獲益。NOACs將在許多類型的手術或創傷中進行研究，並且此後很可能會替代注射用預防劑。鑒於NOACs的便利性，我們也可以預見幾種適應症的預防時間會更長。

這些樂觀的觀點是否會導致靜脈血栓栓塞減少是難以預測的。隨著年齡的增長，疾病和治療的複雜性增加，血栓形成的風險也隨之增加，即使採取預防措施，也時常會出現突發事件。在病情簡單的患者中，我們可能會看到血栓栓塞症的減少，而在以前可能無法存活的患者中，我們將會看到更多的血栓情況出現。

診斷模式和定義的演變

直到20世紀70年代，仍沒有統一的臨床診斷標準，很多醫院雖然進行了DVT的診斷工作，但並不順利。由於VTE的體征和癥狀是非特異性的，因此大量臨床疑似形成靜脈血栓的患者被誤診。實際診治過程中也是問題多多，只有少數病人因進行影像學檢查確實有VTE而轉診，客觀上就需要一個明確的診斷方法。在過去的20年中，為了避免不必要的檢查，根據貝葉斯定理提高其準確性，對疑似VTE患者推薦的診斷方法是基於對臨床數據、實驗室和影像學檢查的整合。

預測臨床概率評估

目前，經驗較少的醫生也可以應用多個考核指標精準的評估臨床血栓風險，而且這些指標已經普遍應用於臨床。Wells的DVT規則於1997年首次發表，並將五個提示DVT、三個危險因素和一個負面變數的預警結合起來，得出一個評分用於估計DVT存在的可能性。此研究可觀察到假陰性和假陽性顯像檢查率的下降。韋爾斯規則後來進行了改進，增加了一個記錄DVT病史的變數。對於疑似PE的患者也制定了Wells規則，這與日內瓦評分一起代表了在這種情況下最好的臨床概率評分（表1-3）。大量實踐證明，這些評分結果推動患者直接進行影像檢查或等待D-二聚體測量的結果以排除VTE而不需要再進行過多的檢查。值得注意的是，所有這些評分和規則都已經在門診患者中得到了完善和驗證，然而有研究表明住院患者不能用此方法完全排除VTE。

表 1: 疑似DVT患者的Wells評分規則

表2：疑似PE患者的Wells評分規則

表3：懷疑PE患者的日內瓦評分規則

生化分析

D-二聚體是交聯纖維蛋白降解的產物，絕大多數的實驗室都可以檢測。在過去25年，幾乎所有的研究都一致表明，其對臨床上早期疑似VTE的陰性預測的安全性和準確性均較高。最近，D-二聚體也被建議作為一個獨立的檢查，陰性時可排除PE。定量ELISA或ELISA衍生的D-二聚體的測定靈敏度高於定量乳膠衍生測定和全血凝集測定。最近，與年齡相關的D二聚體的校驗值已被認可，並表現出對PE測試準確性的提高。正在進行的研究旨在對疑似DVT患者的診斷確認。當D-二聚體的臨床檢測結果不低和/或水平升高時，患者應參照影像學檢查。

影像檢查

靜脈造影和肺血管造影分別代表了DVT和PE的參考診斷標準，但它們在臨床實踐中的使用一直受到其成本和射線輻射（invasiveness）的限制。

在超聲檢查成為VTE首選的影像學檢查之前，阻抗體積描記法（impedance plethysmography）以及其他體積描記技術，如應變計、氣壓體積描記法和125I-纖維蛋白原掃描被用於臨床。1974年引入的阻抗體積描記技術對下肢近端靜脈閉塞性血栓敏感、特異，但對遠端DVT或非閉塞性近端DVT不敏感。 125I-纖維蛋白原腿掃描作為臨床疑似DVT患者的診斷試驗存在局限性，主要用於無癥狀術後患者的篩查。然而，這項試驗與IPG的聯合應用顯示出高靈敏度和高特異性，尤其是針對懷疑複發DVT的患者。

目前最常用的成像檢查方法是加壓超聲成像（Compression ultrasonography）檢查，因為其準確、簡單、可重複和相對便宜。多普勒分析的增加並不會提高檢查的整體準確性。CUS可以局限於近端靜脈（即股靜脈和腘靜脈），或者可以延伸到遠端靜脈（腘靜脈下方）。局部CUS比全面CUS更簡單、更快、更易重複，但靈敏度較低，因此需要5-7天後重複檢測以安全排除DVT。全面CUS需要更多經驗豐富的操作員和更高級的設備，但經過一次評估即可得到肯定的結論。全面CUS的使診斷遠端孤立的血塊變為可能，並不需要抗凝治療。兩個超聲圖像策略在兩個隨機對照試驗中直接比較顯示出相似的準確性。最近，已經提出了兩種策略有機結合，其中具有D-二聚體陽性或具有臨床高危險因素之一的患者進行局部CUS，而同時具有高D-二聚體和臨床高危險因素的患者進行全面CUS。這種策略安全地避免了CUS的重複檢查並減少了更多的全面CUS的檢查。最近的研究也提示了在這種情況下CT和磁共振成像（MRI）的潛在作用。CT是診斷盆腔或下腔靜脈DVT的重要診斷工具，而MRI在早期診斷中表現出高準確性，可以根據不同的患者進行選擇。未來的研究需要進一步確認這些檢查的應用是否得當。

圖片2：一位35歲女性患有嚴重呼吸困難但呈現穩定血流動力學的CT斷層肺血管造影。

A巨大的，幾乎完全的右肺動脈血栓栓塞（白色箭頭）。

B左肺動脈也存在大血栓（白色箭頭）; 注意清晰的右冠狀動脈（RCA）和左冠狀動脈（LCA）迴旋支的圖像，兩者似乎都是正常的。

C三維圖像顯示右肺瀰漫性（反射）通氣不足; 可觀察到肺梗塞（深灰色箭頭）。

D三維圖像可清楚觀察肺動脈及其分支，證實右肺動脈幾乎完全閉塞（白色箭頭）。

通氣/灌注（或僅灌注）掃描一直被用於疑似PE患者的標準診斷。該檢查被證明具有高敏感性，但是存在眾多的不確定因素致使準確性偏低（即，低和中等可能性）。另外，進行通氣/灌注掃描通常有一定難度。正因如此，在過去的15年里，CT肺血管造影（CTPA）掃描已經迅速成為這些患者的首要影像學檢查。由於技術的不斷進步，CTPA得到了廣泛的應用，並且越來越精確。即便只進行CTPA檢查，也可以達到99％左右的陰性預測值（圖2）。然而，在過去幾年，CTPA在急診室的廣泛使用引起了人們的關注，因為許多低PE預測概率的患者接觸了不必要的放射線。另外，CTPA對特微小凝塊檢測的作用，還有待於進一步的研究。最近的研究表明，CTPA常常過度用於PE的診斷，，特別是對於獨立或位於亞段動脈的PE，放射科醫師之間的分歧（約50％）比較高。呼吸運動偽影和射束硬化偽影是誤診最常見的原因。V / Q掃描仍然是懷孕患者的一個重要的選擇，更確切的說，是育齡婦女避免接觸輻射，以及嚴重腎功能不全或對造影劑過敏的患者的重要選擇。為了克服這些局限性，替代性的診斷策略逐漸被提出來，最近的研究已經表明MRI在這方面具有潛在的應用價值。研究也集中在這種情況下的單光子發射CT，但其臨床應用價值仍需要進一步的研究來證實。

繼續優化再灌注和抗凝治療溶栓和其他再灌注選擇

血栓溶栓劑被用於治療急性PE已接近半個世紀。1971年，米勒等人觀察到鏈激酶（SK）輸注超過72小時，導致肺動脈壓顯著下降，並在前3天內PE的嚴重程度指數升高。隨後，一些隨機試驗也證實了這些發現。第一項是尿激酶肺栓塞試驗（UPET），該試驗招募了160例患者，迄今仍是急性肺栓塞最大的溶栓試驗之一。二十年後，Goldhaber等進行了另一項標誌性試驗，比較了101例患者中阿替普酶（100 mg輸注2小時）與單獨使用肝素的效果；通過24小時超聲心動圖隨訪評估右心室功能的快速改善，並且在阿替普酶組中顯示PE未複發。

目前，靜脈溶栓仍然是治療PE高風險的主要手段。除了緊急情況之外，溶栓治療還應考慮到大出血的風險，特別應考慮到PE的致命性或顱內出血時，這種風險幾乎比單獨使用肝素抗凝治療的高出三倍。在這種微妙的平衡下，血壓正常的急性中或低風險的PE不可能從日常使用全身溶栓治療中受益，而有效抗凝被視為應急治療，這種治療只應是在血流動力學失代償的情況下採取的措施。這一策略得到了肺栓塞溶栓治療（PEITHO）的支持，該試驗比較了1006例急性PE和右心功能不全患者使用替奈普酶（加肝素）和安慰劑（加肝素） 心肌肌鈣蛋白檢測；在這個「中高風險」組中，血栓溶解的臨床益處被顱內和其他主要出血併發症所抵消。

新的再灌注治療方法可能有助於達到類似的療效，同時最大限度地降低了全身全劑量溶栓引起的相關的出血風險。小規模的研究初步表明降低全身溶栓的劑量可能是提高安全性同時保持治療效果的一種選擇。在介入治療前，導管引導的超聲輔助小劑量溶栓已被提議作為清除肺靜脈（或近端靜脈）血栓的一種選擇。來自PE的兩個中心介入試驗的數據，59例患者的一項隨機對照研究，以及150例患者的前瞻性單臂研究支持療效，尤其是安全性（顱內或其他危及生命的出血）。還需要進一步的確證的是，對於明顯或即將發生血流動力學失代償的患者，血栓清除和右心室壓力超負荷的緩解是否足夠快，以及是否真的需要使用超聲進行驗證，使血栓溶解劑最大限度地滲入血栓。

包括PE的小鼠模型在內的實驗研究已經在剪切激活的納米治療學上產生了有趣的數據，即通過靜脈給葯的納米顆粒在局部阻塞（肺）血管部位局部遞送組織纖溶酶原激活劑。早期的文獻可能決定這種方法是否能成為優化未來溶栓療效和安全性的選擇。

抗凝藥物和治療方案

早在1960年，一項控制性試驗證實了急性靜脈血栓栓塞症患者即刻抗凝治療的益處（與未治療相比）。幾十年來，最初用非腸道抗凝劑治療（開始時未分化的肝素，同時大部分由LMWH或21世紀初以來的合成五糖磺達肝素代替），其次是VKA代表抗凝治療的金標準的VTE。這一戰略仍然有效，並納入目前的指導方針建議。然而，在過去的十年中，兩類NOACs被批准用於急性PE的治療和二級預防：三種Xa直接抑製劑（利伐沙班、阿哌沙班、依託沙班）和一種凝血酶直接抑製劑（達比加群酯）。 大型三期臨床試驗表明，這些藥物在療效結果方面並不劣於上述「標準」治療，而其安全性總體上優於對照組，尤其是對於出血嚴重的情況。因此，NOACs逐漸成為VTE抗凝治療的新標準。

何時是VTE首發後最佳的抗凝時間呢？VTE複發率高，特別是在停止抗凝治療後，長期以來已得到廣泛認可。 20多年前，一項具有里程碑意義的隨機對照試驗顯示6個月的治療優於6周的抗凝治療。然而，後來的研究未能證實前三個月超過口服抗凝治療的「凈」量的臨床益處，主要是由於慢性VKA治療出現的出血併發症。這些懷疑導致了一個臭名昭著的「時間抗性」的共識，認為第一次VTE發作後的抗凝治療時間應至少覆蓋三個月，但超過這一時期的延長時間應根據具體情況確定。到目前為止，關於個體基線或隨訪參數的影響和相對權重作為複發風險的預測因子，仍然存在不確定性，缺乏有效的，經過外部驗證的VTE複發和/或出血評分，這可能有助於我們評估個體患者的風險以及繼續治療的效益比。最近的研究表明，使用NOACs（90）延長（超過前6個月）抗凝治療可以安全的滿意的解決這個難題，而且與目前基於VKA的治療方案相一致。因此，不出所料，我們已經目睹了針對繼發性VTE預防越來越長或「無限期」的抗凝期的趨勢。對達比加群或Xa因子抑製劑逆轉劑的研發可能進一步支持這種模式轉變，消除長期抗凝的心理障礙。

表4：針對特定患者人群的持續試驗以及NOACs可能的新的或擴展的適應症，用於治療或二級預防深靜脈血栓形成或肺栓塞

DVT =深靜脈血栓形成; NOAC =非維生素K依賴性口服抗凝血劑; PE =肺栓塞; VTE =靜脈血栓栓塞

研究縮寫：ASTRO-APS =阿哌沙班用於抗磷脂綜合征患者的二線預防治療;CASTA-DIVA=與癌症相關的血栓形成，使用利伐沙班的試驗性治療工作;

HoT-PE =家庭治療低風險肺栓塞患者;

MERCURY PE =利伐沙班搶救急診肺栓塞的臨床試驗

PEITHO-2 =肺栓塞國際試驗-2;

RAMBLE =利伐沙班vs阿哌沙班治療月經失血;

RIDTS = 利伐沙班用於治療癥狀性孤立性遠端深靜脈血栓形成;

RIVASVT-100 = 利伐沙班用於治療內臟靜脈血栓形成;

SELECT-D =具有靜脈血栓栓塞複發風險的癌症患者的抗凝治療;

TRAPS =利伐沙班在高風險抗磷脂綜合征患者中的試驗;

VERDICT =腎功能受損患者和直介面服抗凝劑中的V血栓栓塞症。

表4總結了在特定患者人群中使用NOACs的主要進行中的試驗。這些研究集中在優化罕見部位靜脈血栓形成或遠端DVT患者以及中低危PE患者的管理。此外，他們正在調查NOACs在特定患者人群中的有效性和安全性，特別是癌症、腎功能不全或抗磷脂綜合征患者。

尋找理想的抗凝劑，既可以發揮抗血栓作用，又不會阻止止血，從而避免嚴重的出血併發症。凝血因子XI和XII和（可能程度較輕）可激活的纖維蛋白溶解抑製劑（TAFI）a已被確定為有希望的靶標，目前正在進行實驗研究，或者已經處於臨床試驗的不同階段（表5）。這些研究的結果與許多NOACs試驗（表4）並行進行，這些研究的結果將決定哪些藥物能夠進入「NOACs後時代」，以及在未來的歲月里，它們是否會成為抗血栓治療的又一突破。

表5：預防和治療VTE的潛在的未來抗凝劑

結 論

上個世紀，我們在預防、診斷和治療VTE方面取得了重大進展。高風險住院患者需要預防靜脈血栓栓塞（VTE）的建立是在堅實的科學基礎上進行的，使用有效和安全的抗凝藥物可顯著降低與PE相關的死亡率。目前，對於某些患者群體而言，最佳的預防策略已經得到很好的界定，但在其他領域，包括住院患者和門診患者，仍然需要進一步的調查。懷疑VTE的診斷方法現在基於先進的影像技術，能夠識別周邊血管中非常小的血塊。然而，診斷缺陷仍然存在，正如200多年前的理論就已提出來的觀點，臨床評估的整合至關重要。最後，我們的治療設備的發展大大簡化了VTE的管理，逐步改善了治療結果。目前正在研究新的分子靶標，以尋求對止血和出血都沒有（或最小的）風險的下一代抗凝劑。 優化私人訂製的、風險調整後的VTE治療策略將繼續成為未來幾年的首要任務之一。

參考文獻：SamSchulman; Walter Ageno; Stavros V. Konstantinides. Venousthromboembolism: Past, present and future.Thrombosis & Haemostasis . 2017 ,117 (7) :1219.

水彩配圖：子陌

編輯推送：大樹

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