房顫合併中重度腎病，如何抗凝治療？_心在線

06-13

　　慢性腎病（CKD）人群中房顫發病率較高，已在估算腎小球濾過率（eGFR）不斷惡化的情況下證實了這種相關性。另外，在CKD人群中，房顫預示著卒中或全身性栓塞的風險升高。這裡，我們要問的問題是，CKD 2期~4期的人群，該如何抗凝？是否可以使用新型口服抗凝葯（NOACs），如何使用？　　一. CKD 2期人群　　目前，已有多種NOACs獲批用於臨床，也有研究比較了華法林和NOACs對非瓣膜性房顫患者血栓栓塞的預防效果。然而，一直沒有隨機對照試驗（RCTs）評價過CKD患者抗凝治療的風險與獲益；不過，有關NOACs的臨床試驗確實納入了部分中度/ 3期CKD患者。　　這些NOACs隨機試驗中CKD 2期患者較多，故一般建議不調整劑量。因為大多數NOACs的腎臟清除率較高，多項重要的RCTs中，CKD 3~5期患者的劑量/入選標準存在細微差別，故對結果的解釋應該慎重。而且，需要記住的是，CKD的病情分期是動態變化的，在服用NOACs時，應密切監測CKD 2期患者，根據腎功能的惡化情況，及時調整劑量。　　二. CKD 3期人群　　目前已有相當多的證據可以指導CKD 3期患者的管理，評估服用華法林的風險與獲益。在SPAF III試驗中，對於CKD 3期患者，與阿司匹林加低劑量華法林組相比，調整劑量的華法林可以使全身性栓塞的風險降低76%。來自大型註冊研究的數據同樣顯示，使用華法林可明顯減少終點事件。　　在多項重要的非劣效性設計的NOACs試驗中，CKD 3期患者佔到研究人群的15%~30%，可以將預設的事後分析結果適當外推。儘管估算肌酐清除率（eCrCl）<25~30 ml/min（CKD 4期）的患者被這些試驗排除在外，不過，現在來自RCTs的CKD 3期患者數量超過1.5萬例，匯總如下（表1）。

　　1. 達比加群　　達比加群是一種直接的凝血酶抑製劑，80%經腎臟清除，已進行過RE-LY大型研究。在RE-LY試驗中，對於CKD 3期患者，達比加群150 mg每天兩次可明顯減少缺血性卒中或栓塞事件，出血發生率與華法林組相似。　　近期，一項亞組分析在eGFR<50 ml/min的3374例患者中專門評估了預後與腎功能之間的關係。在達比加群兩種劑量組（150 mg、110 mg，每天兩次）和華法林組，相對於eGFR>80 ml/min的人群，eGFR<50 ml/min人群的卒中或栓塞、全因死亡和嚴重出血發生率明顯較高。然而，研究者得出結論認為，在所有的eGFR分類組，包括CKD 3期患者，兩種劑量達比加群的凈療效保持一致。　　2. 利伐沙班　　利伐沙班是一種口服有效的Xa因子抑製劑，35%經腎臟清除，ROCKET- AF是其針對房顫患者的一項大型試驗。在2950例CKD 3期（eGFR 30~49 ml/min/1.73 m2）患者中研究了利伐沙班15 mg每天一次的療效和安全性。結果發現，利伐沙班和華法林組缺血性卒中/栓塞、安全性終點的發生率相似。不過，利伐沙班組致死性出血事件較少。　　3. 阿哌沙班　　阿哌沙班是一種口服有效的Xa因子抑製劑，25%經腎臟清除。AVERRHOES試驗比較了阿哌沙班與阿司匹林，ARISTOTLE試驗比較的則是阿哌沙班與華法林。　　ARISTOTLE試驗的一項亞組分析在3017例（15%）eGFR 25~50 ml/min/1.73 m2的患者比較了阿哌沙班或華法林。值得一提的是，該隊列中733例（24.3%）患者滿足將阿哌沙班劑量減低至2.5 mg每天兩次的標準。研究者得出，在所有的eGFR分類組中，阿哌沙班預防卒中/全身性栓塞的效果相似。然而，與eGFR數值較高組相比，在eGFR<50 ml/min的人群中，阿哌沙班組嚴重出血的相對風險下降最大。　　在AVERRHOES試驗的一項亞組分析中，對於CKD 3期人群，阿哌沙班組嚴重出血的發生率與阿司匹林組相當。　　4. 依度沙班　　依度沙班是美國最新獲批的一種NOAC，一種口服有效的Xa因子抑製劑，50%經腎臟清除。在其大型研究ENGAGE AF-TIMI 48試驗中，依度沙班60 mg組、30 mg組、華法林組各有大約19%的患者eCrCl<50 ml/min。在一項亞組分析中，在輕中度腎功能損傷的患者中，大劑量依度沙班組卒中/全身性栓塞的發生率明顯低於華法林組，出血風險也明顯降低。在中度CKD（eCrCL 15~50 ml/min）患者中，建議依度沙班劑量減低到30 mg每天一次。　　在過去幾年中，有多項薈萃分析評估了NOACs相對於維生素K拮抗劑（VKAs）對這一人群的結果。儘管薈萃分析的結論並不完全一致，但對於晚期CKD患者，其他NOACs與VKAs組卒中/血栓栓塞的風險無明顯差異。此外，一些薈萃分析表明，NOACs組的出血風險低於VKA組；而另一些研究顯示，兩組的出血風險相當。　　三. CKD 4期人群　　在CKD 4期人群中，有關華法林與NOACs比較的證據不多。將所有重要的NOACs試驗匯總起來，也僅有數百例患者的數據，不足於從中得出任何有意義的結論用於指導臨床實踐。　　根據藥物代謝動力學數據，美國批准達比加群75 mg每天兩次用於CKD 4期患者，不過，它同時強調，並沒有臨床證據支持這一劑量。同樣是根據推理，較低劑量的利伐沙班（15 mg每天一次）、阿哌沙班（2.5 mg每天兩次）被推薦用於某些晚期CKD患者人群（表2）。

　　非常需要指出的是，一般而言，相對於eGFR較高的人群，這些患者發生嚴重出血的風險明顯增高。　　心在線編譯自：acc.org

房顫合併終末期腎病，如何抗凝治療？