【論文精選】不良反應與監測：CFDA通報抗感染葯的不良反應及修訂說明書的現狀分析

CFDA通報抗感染葯的不良反應及修訂說明書的現狀分析

吳曼，馬建麗（解放軍總醫院第一附屬醫院，北京100048）

來源：《中國藥房》雜誌2015年1月第26卷第2期

摘 要 目的：警示臨床安全合理使用抗感染葯。方法：對2003－2014 年《藥品不良反應信息通報》反映的抗感染葯ADR進行回顧性統計分析，同時查詢10 年來國家食品藥品監督管理總局（CFDA）網站上修訂抗感染葯說明書的相關信息。結果：通報的抗感染葯共5 大類15 個品種，其中有5 個品種被兩次通報。CFDA已對6 個品種的說明書進行了修訂。結論：各級醫療機構均應加強用藥監測，特別是對已通報的抗感染葯應嚴格按照說明書中的規定安全合理使用，降低ADR的發生率。

抗感染葯是人類在醫藥領域取得的最偉大的成就之一，在臨床治療中具有不可替代性，是人類健康和生存的必要保證。但是，隨著其不合理使用日益嚴重，致使越來越多的致病菌產生了耐藥性，同時也增加了藥品不良事件的發生，給公眾健康和生命安全造成威脅。據國家藥品不良反應（ADR）監測中心的病例報告資料庫統計顯示，抗感染葯不良事件報告比例接近總體報告的50％。現就《藥品不良反應信息通報》中反映過的抗感染葯ADR及國家食品藥品監督管理總局（CFDA）責令修訂說明書的現狀進行分析，以期對臨床合理安全用藥起到警示作用。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源於國家ADR監測中心2003 年9 月－2014 年2 月發布的57 期《藥品不良反應信息通報》及10 年來CFDA對抗感染葯說明書的修訂信息。

1.2 方法

採用Excel 2007 軟體對通報的抗感染葯15 個品種涉及的ADR及不合理用藥原因進行統計，同時對涉及到的抗感染葯說明書的修訂情況進行分析。

2 結果

2.1 抗感染葯涉及ADR的一般情況通報中ADR涉及的抗感染葯共15 個品種，根據藥理作用可分為5 大類，包括抗生素7 種、合成類抗菌葯3 種、抗真菌葯1種、抗病毒藥3 種、抗寄生蟲病葯1 種。其中有5 個品種被通報2 次，分別為頭孢拉定、克林黴素、左氧氟沙星、加替沙星及阿昔洛韋。CFDA通報的抗感染葯病例總數為54 214 例，其中嚴重病例數3 813 例，死亡病例數91 例。被通報的抗感染葯ADR 總例數以抗生素最多（76.16％），其次為抗病毒藥（11.21％）、合成類抗菌葯（9.62％）。導致死亡的病例數抗生素佔97.80％（89/91）。通報的抗感染葯ADR 主要為過敏反應，其他ADR則包括急性肝腎功能損害、聽力下降、橫紋肌溶解、血糖異常及腦炎綜合征等。抗感染葯涉及ADR的一般情況見表1。

2.2 導致ADR的主要原因

抗感染葯中喹諾酮類和頭孢菌素類引發的ADR發生率較高，這與其品種多、抗菌譜廣、臨床使用頻率高有關。同時，臨床上抗感染葯的使用中存在一些不合理用藥情況。經過分析，造成抗感染葯ADR增多的不合理用藥因素主要有7 個，超適應證和超劑量用藥並列居首位，各佔80.00％（12/15），其次為配伍禁忌用藥和滴速過快，各佔46.67％（7/15）。抗感染葯涉及ADR的不合理用藥因素見表2。

2.2.1超適應證用藥超適應證用藥即超出診斷疾病範圍用藥。如，頭孢唑林注射劑用于敏感菌所致的各類感染或外科手術前預防用藥，2013 年通報的嚴重病例報告中，23.78％為無明確用藥指征，存在超適應證用藥的現象。阿昔洛韋適用於單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘的治療，但通報顯示，63 例急性腎功能損害病例中超適應證使用7 例，佔11.11％，主要超適應證有急性上呼吸道感染、病毒性腦炎、結腸炎等。加替沙星是喹諾酮類廣譜抗菌葯，臨床中超適應證用藥現象也較為常見，如用於膽囊炎、胃腸炎、闌尾炎等消化系統疾病，用於感冒、扁桃體炎、咽炎等呼吸道疾病，用於未明確奈瑟淋球菌引起的女性生殖系統感染，以及用於燒傷、各類術後感染的預防等。

2.2.2超劑量用藥藥物的常用量是指臨床應用可獲得良好療效且較安全的劑量。當超劑量使用時，任何年齡和人群都可能發生質的變化，出現中毒反應，甚至導致死亡。如，頭孢曲松鈉說明書中明確提示，兒童靜脈給葯每日劑量為20～80mg/kg 體質量，而通報顯示，部分兒童患者存在超劑量使用的情況。根據說明書要求，頭孢唑林注射劑應分次給葯，單次劑量不應超過3 g，而2013 年通報其單次超劑量給葯病例共55例，佔15.76％。克林黴素注射液說明書中明確提示可靜脈滴注給葯，也可肌肉注射給葯。成人劑量如下：中度感染0.6～1.2 g/d，可分為2～4 次給葯；嚴重感染1.2～2.4 g/d，可分為2～4 次給葯，或遵醫囑。通報顯示，超劑量使用情況嚴重，僅單次給藥劑量1.2～6.0 g者157 例，佔15.0％；同時，給葯次數不合理情況亦較嚴重，每日1 次給葯者868 例，佔83.7％。不合理地減少給葯次數並增加每次使用劑量，更易導致ADR的發生，而且不能維持有效的血葯濃度。

2.2.3配伍禁忌用藥頭孢曲松鈉不能與其他藥物混合使用，需聯合用藥時應分開使用。通報的嚴重病例以頭孢曲松鈉與地塞米松混合靜脈使用佔大多數，其次是與利巴韋林等抗病毒藥物和/或中藥注射劑混合靜脈使用，少數病例一次混合使用藥品多達4 種。另有報道，頭孢曲松鈉可影響乙醇代謝，使血中乙醯醛濃度上升，出現雙硫侖樣反應，表現為面部潮紅、頭痛、眩暈等。左氧氟沙星應避免與茶鹼同時使用，如確需同時應用，應監測茶鹼的血葯濃度以調整其劑量，而通報中存在多例與氨茶鹼合用的病例報告，但並未監測血葯濃度調整劑量。

2.2.4滴速過快、濃度過高加替沙星說明書中要求靜脈滴注時間不少於60 min，相關臨床報道認為滴速以10～30 滴/min 為宜。通報顯示，部分患者滴注速度過快，引起局部ADR如靜脈炎。阿昔洛韋說明書中明確提示僅供靜脈滴注，每次滴注時間要求在1 h以上，靜脈滴注時宜緩慢，否則可發生腎小管內藥物結晶沉澱，引起腎功能損害。但通報顯示，臨床上有些病例輸液速度過快，滴注時間往往不足1 h。阿昔洛韋說明書中有關藥液的配製明確提示，該葯配製終濃度不超過7 g/L。

但通報顯示，部分病例未按規定操作，藥液的配製濃度過高，有的甚至將0.75 g 阿昔洛韋溶於生理鹽水50 ml 中靜脈滴注，導致急性腎功能衰竭。靜脈滴注的藥物直接進入血液循環系統，較易發生ADR，尤其易導致嚴重ADR。因此，為了減少ADR 的發生，臨床應嚴格規範靜脈給予抗感染葯，並提倡其他途徑給葯[1]。

2.2.5兒童用藥問題患有高膽紅素血症的新生兒（尤其是早產兒）使用頭孢曲松鈉可能發展成核黃疸，與兒童腎發育尚未完全有關，頭孢曲松鈉可將膽紅素從血清白蛋白上置換下來。《抗菌藥物臨床應用指導原則》喹諾酮類抗菌藥物注意事項中提示「18 歲以下未成年患者避免使用本類藥物」。但是通報中不乏18 歲以下患者應用左氧氟沙星注射劑且引起嚴重不良事件的病例報告。兒童對藥物的反應與成人既有量上的不同，也可能產生質的區別，使用時應特別慎重。

2.3 CFDA責令修訂抗感染葯說明書的情況分析按照國際慣例，藥品標籤和藥品說明書是所有國家醫師、患者使用藥品唯一具有法律效力的臨床用藥資料，並在醫療事故處理中將其作為裁判的主要依據[2]。CFDA根據ADR、藥品再評價結果等信息，要求藥品生產企業修訂藥品說明書[3]。通過查詢2003－2014 年CFDA修訂說明書的相關信息，共對6種抗感染葯的說明書進行了修訂，包括《藥品不良反應信息通報》中兩次通報的頭孢拉定、克林黴素、左氧氟沙星、加替沙星及阿昔洛韋5 個藥品。責令修訂的說明書內容主要是針對警示語、用法用量、禁忌證、不良反應、注意事項、老年用藥、兒童用藥、藥物相互作用等8 個項目。其中增加警示語和注意事項並列居首位，各佔66.67％（4/6）；其次為不良反應，佔50.00％（3/6），見表3。

2.3.1增加警示語藥品黑框警示語是指該葯具有可能發生嚴重或威脅生命的副作用風險，或其他潛在的安全性問題。它作為一種降低用藥風險重要的、富有指令性的規定，在藥品說明書中呈現出不斷增加的趨勢。如，已有報道加替沙星可引起血糖異常，包括癥狀性低血糖症和高血糖症，因此說明書中增加糖尿病患者禁用。左氧氟沙星（包括鹽酸左氧氟沙星、甲磺酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星）口服和注射劑說明書增

加黑框警示：「在所有年齡組中，氟喹諾酮類藥物，可導致肌腱炎和肌腱斷裂的風險增加。在通常60 歲以上的老年患者、接受糖皮質激素治療的患者和接受腎移植、心臟移植或肺移植的患者中，這個風險進一步增加。還可使重症肌無力患者的肌無力惡化」。阿昔洛韋增加黑框警示：「可引起急性腎功能衰竭。腎損害患者接受阿昔洛韋治療時，可造成死亡。靜脈滴注時宜緩慢，否則可發生腎小管內藥物結晶沉澱，引起急性腎功能衰竭」。頭孢曲松鈉製劑說明書增加「與含鈣劑或含鈣產品合併用藥有可能導致致死性結局的不良事件」等警示語。

2.3.2修訂用法用量阿昔洛韋靜脈製劑說明書刪除用法用量項中的「腎功能不全患者可根據肌酐清除率調整用藥劑量。血液透析：6 h 的血液透析使血葯濃度下降60％，因此患者的用藥劑量應在每次透析後予以追加調整。腹膜透析：無需在給葯期間調整劑量」，增加「急性或慢性腎功能不全者不宜用本品靜脈滴注，因為滴速過快時可引起腎功能衰竭」。

2.3.3完善注意事項無過敏史的患者應用頭孢拉定製劑時也必須注意頭孢菌素類與青黴素類存在交叉過敏反應的機會約有5％～7％，需在嚴密觀察下慎用，以硫酸銅法測定尿糖時可出現假陽性反應，肌肉注射疼痛明顯，靜脈注射後有發生靜脈炎的報道，在國內上市後有引起血尿的報告。使用包括左氧氟沙星在內的氟喹諾酮類抗菌藥物進行治療的患者偶爾會發生嚴重的、有時甚至是致命性的超敏和/或過敏反應，這些反應多發生在第一次用藥後，已有喹諾酮類藥物引起管型尿的報告，因此患者應補充足夠的水分，以阻止尿中藥物濃度過高。國內有報道克林黴素磷酸酯和鹽酸克林黴素注射劑可能引起腎功能損害和血尿，應在醫師指導下嚴密監測腎功能的變化。

2.3.4補充老年和兒童用藥老年患者更易患有腎功能低下，並且毒性反應的危險性也可能較大，因此在選擇加替沙星給藥劑量時應小心並監測腎功能，當準備給患者應用加替沙星時，建議醫師與可能出現低血糖症和/或高血糖症（血糖代謝異常事件）危險的患者進行討論，使患者清楚怎樣檢控其血糖變化，以及發生這樣的變化時應該採取的措施。頭孢拉定國內上市後有報道使用後可能導致血尿，兒童是發病的易感人群，腎功能減退和兒童患者應謹慎並在監測下用藥。

2.3.5補充藥物相互作用加替沙星與丙磺舒合用，可減緩加替沙星經腎排除，與地高辛合用時，在部分受試者中發現地高辛血葯濃度升高，故應監測服用地高辛患者的地高辛毒性反應的癥狀和體征，並適當調整地高辛劑量。左氧氟沙星口服製劑在使用下述藥物前後應當至少間隔2 h 服用：含鎂抗酸劑、鋁、硫糖鋁、金屬陽離子如鐵離子、含鋅的多種維生素製劑、去羥肌苷咀嚼片/分散片或兒科顆粒劑，左氧氟沙星注射劑

不能與任何含有多價陽離子（如鎂離子）的溶液通過同一條靜脈通路同時給葯。

3 討論與建議

藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。其對5 個抗感染葯進行了兩次通報，因為在第一次通報之後，又收到了大量的不良反應報告。建議各級醫療機構加強抗感染葯管理及監測，特別是已被通報的藥品應嚴格按照說明書的規定安全合理使用，遵循相關指導原則，注意觀察用藥過程，減少不合理用藥的人為因素，減少抗感染葯ADR的發生。CFDA責令企業對所有通報兩次的藥品說明書進行了修訂，僅對1 種通報一次的藥品修訂了說明書，比例僅佔10％（1/10）。據報道，現有藥品說明書中一些與臨床用藥密切相關的項目，如用法用量、兒童用藥、藥物過量、易過敏藥物的皮試等詳細標註的比例較低，葯動學、藥理毒理、不良反應等項目內容詳細程度差異較大，尤其是國產藥品敘述較為簡單[4]。建議CFDA對更多的抗感染葯說明書進行修訂，以實現安全合理用藥的目的。臨床醫師在使用抗感染葯前應詳細詢問患者的過敏史，掌握用藥指征，避免藥物濫用，並應密切觀察患者用藥全過程；藥師則可分析、研究抗感染葯致ADR的規律，以減少或避免ADR的發生。

參考文獻（略）

圖：網路

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