三陰乳腺癌化療方案的優化：鉑類藥物的角色

三陰乳腺癌在乳腺癌病例中約佔 15％，經由理學診斷無雌激素和孕激素受體表達以及沒有 HER2/neu. 過表達或擴增來確認。三陰乳腺癌（TNBC）的臨床治療尚屬一種挑戰，與激素受體陽性的亞型比較，這類乳腺癌亞型有較高的複發率和較差的存活率。日益增多的臨床數據表明，鉑類藥物在早期和晚期 TNBC 的標準治療中具有重要位置。

在 2014 年的 ASCO 2014 Educational Book 中，來自斯坦福大學醫學院腫瘤科的 Melinda Telli 醫生對鉑類藥物治療這類疾病的現有臨床研究數據進行了回顧，也探討這些數據的影響以及 TNBC 的未來方向，綜述收錄於 ASCO meeting Library 專欄。

目前，早期三陰乳腺癌的標準治療方案採取蒽環類和紫杉醇類藥物為基礎的聯合化療，而該治療在過去十年間幾乎沒有變化。而在疾病晚期治療方案上，以往很少有針對 TNBC 的特異性試驗，故尚無明確的標準治療方案。聚焦於這方面的研究一直相當熱烈，目標在於識別活性治療靶向以及對早期和晚期疾病都可使用的選擇性靶向細胞毒藥物治療方案的確定及優化。

儘管利用 mRNA 的基因表達圖譜對錶征 TNBC 特性無疑提供了重要的見解，在焦點放在 TNBC 相關的性細胞和體細胞遺傳學改變研究中已經產生了更為明顯的臨床影響。

人們早就認識到，BRCA1 基因突變的乳腺癌發病女性絕大多數是三陰型病例，對於了解基本 DNA 修復缺陷在 TNBCs 中的作用以及如何靶向選擇使用 DNA 損傷型化療和新穎的修復靶向劑，如聚（ADP- 核糖）聚合酶（PARP）抑製劑等，這將成為一個重要的研究出發點。雖然 PARP 抑製劑在散發 TNBC 中的作用尚不清楚，但日益增多的臨床數據表明，鉑類藥物在早期和晚期 TNBC 的標準治療中具有重要位置。

2000 年，基因表達譜在描繪乳腺癌的分子類別中經採用，從而描述了 Luminal A 型、 Luminal B 型, HER2- 富集型以及基底型等亞型的特徵。大多數但非所有的 TNBCs 集群在早期時被歸在基底型組可以理解，隨時間的推移，目前已經很清楚，通過免疫組化法臨床確定 TNBC 存在大量的非均質性，經 mRNA 的基因表達確定的基底型乳腺癌亞型也同樣存在。

迄今為止，基底型乳腺癌與非基底樣 TNBC 的治療意義尚未明確證實。因此，近期的研究焦點是利用基因表達譜進一步解析 TNBC 的分子異質性，以期鑒定 TNBC 亞型的治療影響。范德堡大學的一個研究小組從 21 個乳腺癌資料庫中彙集基因表達數據，通過 mRNA 表達篩選雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和 HER2 來選定 TNBC。 應用層次聚類分析使 6 個穩定的 TNBC 亞型得以鑒定，分別是兩個基底樣亞型（BL-1 和 BL-2）、免疫調節型（IM）、間葉細胞型（M）、間葉細胞幹細胞樣亞型（MSL），和 Luminal 雄激素受體亞型（LAR）。

按照假設，特定 TNBC 亞型會呈現不同化學敏感性，採用乳腺癌細胞進行的臨床前研究發現這些亞型可增強順鉑的敏感性，例如 BL 亞型，同時 LAR 亞型腫瘤中增強了抗雄激素的敏感性。進一步評估針對這些不同 TNBC 亞型的特異性治療的多項臨床試驗目前正在進行中。

越來越多的證據表明，鉑類為基礎的治療方案對早期和晚期的 TNBC 可能有一定的作用，儘管結果尚未明確。已有報道的三項隨機化 II 期新輔助化療的臨床試驗，其中兩項顯示在蒽環類和紫杉類為基礎的化療中加入卡鉑帶來的是 pCR 率的改善，雖然這種對 PCR 的改善是以增加毒性為成本。

III 期臨床試驗能夠證實長期預後改善的結果（如無事件率和總生存率）尚未公布，由於鉑類藥物加入標準化療方案中將增加毒性，因而鉑類藥物如何優化整合至新輔助治療中尚未明了。一項隨機 III 期試驗比較卡鉑與多西紫杉醇一線治療轉移性 TNBC 的一項 III 期臨床試驗即將完成，它將為晚期疾病治療方案提供重要證據。

以鉑類藥物為基礎的新輔助化療治療 TNBC 臨床試驗一覽

早期和晚期疾病的治療中，緩解率看似受到生殖細胞 BRCA1 和 BRCA2 基因突變狀態的影響，因而 BRCA1 和 BRCA2 突變狀態已成為了鉑類藥物治療潛在的一個重要生物標誌物。除針對 BRCA 基因突變的治療外，散發的 TNBC 患者可從鉑類為基礎的治療方法中大為獲益。

基於腫瘤的分析， DNA 損傷長期積累繼發的底層 DNA 修復缺陷造成的基因疤痕檢測水平，如 Myriad HRD 分析，有可能識別非 BRCA1 或 BRCA2 基因突變攜帶者與「BRCA 樣」乳腺癌，哪一種可能對以 DNA 修復為靶向治療的治療策略（如鉑類藥物）產生反應。

除了這種基於 LOH 的基因不穩定性，其他的檢測方法仍處於研究階段，包括端粒等位基因失衡（TAI）和大規模狀態轉換（LST）分析。在臨床試驗中的前瞻性評價有關的生物標誌物是決定這些檢測用於篩選接受鉑類化療患者的最終療效的重要因素。納入生物標誌物反應的謹慎隨機化試驗設計，對於確定以鉑類藥物為基礎治療 TNBC 的臨床潛力極為關鍵。

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編輯： 鐵玲

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