2015ATA甲癌指南核素治療新進展（核素治療指征及劑量篇）

經過上一期的介紹，對2015ATA 甲癌指南核素治療新進展有了初步認識，本期我們繼續了解¹³¹I 治療指征與清甲治療劑量。

2　¹³¹I治療指征

《2015版指南》明確了¹³¹I治療作為DTC重要的術後輔助治療手段的3個概念：

⑴ 清甲治療(remnant ablation)：清除手術殘留的甲狀腺組織，以便於在隨訪過程中通過血清Tg水平或¹³¹I全身顯像(whole body scan，WBS)監測病情進展，利於對DTC進行再分期。

⑵ 輔助治療(adjuvant therapy)：探測並清除術後潛在的微小殘留癌灶，以降低複發及腫瘤相關死亡風險。

⑶ 清灶治療(therapy)：治療無法手術切除的局部或遠處轉移病灶，以改善疾病相關生存率及無病生存率。

2.1 TNM 分期及複發風險分層的作用

¹³¹I治療決策制定主要基於 TNM 分期及術後複發風險分層，《2009 版指南》強烈推薦伴有遠處轉移 (M1)、肉眼可見甲狀腺外侵犯 (T4) 及病灶直徑大於 4 cm (T3) 者行¹³¹I治療；而對癌灶小於 1cm、局限於甲狀腺內且不伴其他高危因素者 (T1aN0M0) 不推薦行¹³¹I治療，其他患者是否可從¹³¹I治療中獲益仍存在爭議。《2015 版指南》通過回顧近年有關不同複發風險分層患者經¹³¹I治療獲益的研究，在¹³¹I治療適應證中，對高危分層患者強烈推薦¹³¹I治療；對中危分層患者推薦¹³¹I治療，但因其中有鏡下甲狀腺外侵犯但癌灶較小或淋巴結轉移個數少、受累直徑小且不伴高侵襲性組織亞型或血管侵犯等危險因素的中危患者經¹³¹I治療後未能改善總體預後，不建議行¹³¹I治療；對低危分層患者，不推薦行¹³¹I治療。在《2009 版指南》中，對中危人群中淋巴結受累小於等於 5 個 (無節外侵犯、累及小於 0.2 cm) 者，已不再推薦行¹³¹I治療。但若從便於通過監測血清 Tg 水平及 WBS 後續隨訪的角度來看，可行¹³¹I清甲治療。

2.2 術後刺激性 Tg(post-surgical Tg，ps-Tg) 水平在¹³¹I治療前評估中的作用

ps-Tg 水平是指術後未服或停服 L-甲狀腺素 4(levo-thyroxine 4，LT4) 後 TSH 升高 (大於 30μIU/mL) 狀態下測定的血清 Tg 水平，其水平高低與腫瘤的術後殘留情況以及初始治療後疾病的緩解、持續及複發密切相關。因此，除了病理特徵外，《2009 版指南》也將 ps-Tg 水平作為¹³¹I治療前風險評估及指導治療決策的指標之一。

研究顯示，低水平的 ps-Tg 預示著較低的複發率及較好的預後，ps-Tg 小於等於 1 ng/mL 的中、低危患者行¹³¹I清甲治療與否不會對複發率造成影響，可直接過渡到 TSH 抑制治療［34-35］。對於甲狀腺全切術後 T1b/T2N0 或淋巴結轉移數目＜5 個的 N1a PTC 患者，若 ps-Tg 小於 1ng/mL (無 TgAb 干擾) 且 DxWBS 中無甲狀腺床外攝碘組織，可直接過渡到 TSH 抑制治療，無需行¹³¹I清 甲治療［36］。在預測疾病持續或複發時，ps-Tg 水平的最佳診斷界值點介於 20～30ng/mL 之間［37-39］，且 ps-Tg 大於 10 ng/mL 時，RxWBS 發現攝碘性遠處轉移病灶的可能性增加［40］。本課題組一項研究顯示，ps-Tg 預測遠處轉移的最佳界值為 52.75 μg/L［41］。可疑升高的 ps-Tg 水平也被作為權重因素納入高危複發風險分層，並被指南推薦行¹³¹I清灶治療。

基於 ps-Tg 與疾病狀態和預後間的研究進展，《2015 版指南》仍強調高 ps-Tg 水平在¹³¹I治療前風險評估中的重要性，用以指導¹³¹I治療決策的合理制定，但未將低 ps-Tg 的因素納入¹³¹I治療與否的權重。由於受到殘餘甲狀腺組織、血清 TSH 及 TgAb 水平等因素的影響，目前尚無明確的最佳 ps-Tg 界值點用以指導¹³¹I治療決策。 ps-Tg 亦尚未作為獨立的術後風險評估因素，僅用於與腫瘤病理特徵及頸部超聲、WBS 等影像學手段相結合來評估患者的疾病狀態及預後，以制定出合理的治療方案。

應指出，在分析 ps-Tg 的臨床應用價值時，如何避免殘餘甲狀腺組織及血清 TSH、TgAb 水平等對檢測結果的影響及理想的 ps-Tg 水平判斷界值等問題仍需要進一步探討。而有關 ps-Tg 水平與 DTC 患者初始治療後疾病狀態和預後的關係仍需大宗前瞻性臨床研究探索。

2.3 頸部超聲在¹³¹I治療前評估中的作用

在¹³¹I治療前評估疾病狀態及預後方面，《2015 版指南》提出頸部超聲與 ps-Tg 水平檢測相結合較單獨檢測 ps-Tg 水平具有更高的預測價值。回顧性研究顯示，ps-Tg 小於 2ng/mL 時的低、中、高危患者經手術及¹³¹I治療後複發的陰 性預測值分別為 98.4%、94.1% 和 50.0%，而聯 合頸部超聲後中、高危患者複發的陰性預測值 分別升至 97.2% 和 100%［42-43］。提示頸部超聲是¹³¹I治療前不可或缺的實時評估手段，是對以腫瘤侵襲性特徵及血清學檢查為主的術後風險評估體系的有力補充。

2.4 DxWBS 在¹³¹I治療前評估中的作用

DxWBS 可用於了解是否存在攝碘病灶並協助計算¹³¹I治療劑量。《2009 版指南》提出診斷性低劑量¹³¹I可能抑制正常甲狀腺組織或攝碘病灶對治療劑量¹³¹I的攝取，導致「頓抑」效應而影響治療效果。除了採用¹²³I替代¹³¹I行 DxWBS 以防止「頓抑」效應外，近幾年仍有研究進一步探索診斷性¹³¹I劑量對¹³¹I清甲效果的影響。截至目前，關於降低診斷性¹³¹I劑量是否可以減少甚至避免 DxWBS 的「頓抑」效應仍存在爭議［44-46］。但是，DxWBS 在¹³¹I治療前評估中的作用不容忽視。據報道，術後 DxWBS 可改變 25%～53% DTC 患者的臨床診療決策［47-49］。據此《2015 版指南》提出，通過採用低劑量¹³¹I(1～3 mCi) 或替代應用¹²³I行 DxWBS，可減輕 甚至避免 DxWBS 對¹³¹I清甲治療效果的「頓抑」效應等不良影響。

2.5 分子病理特徵在¹³¹I治療前評估中的作用

病灶具備攝碘能力是決定¹³¹I治療療效的前提條件。已有研究顯示，BRAF V600E 基因突變這一分子特徵與甲狀腺濾泡上皮細胞 NIS 的表達下調及其攝碘能力下降有關［50］。Elisei 等［51］對 T1aN0M0 的低危 PTC 患者的研究亦提示 BRAF V600E 突變患者預後相對較差。目前尚缺乏大樣本隨機對照研究以及遠處轉移性中、高危患者的研究證據支持，《2015 版指南》雖然首次提出了 BRAF V600E 基因特徵對¹³¹I治療決策的潛在指導作用，但尚未常規推薦¹³¹I治療前對 BRAF V600E 基因的檢測。

3¹³¹I治療前的準備

¹³¹I治療前應首先評估甲狀腺是否近全切除以及是否存在可手術切除的病灶，若殘餘甲狀腺或轉移病灶無法再次手術切除或患者自身狀態差、伴有手術禁忌證，方可行¹³¹I治療，否則應首選手術。採用¹³¹I治療前低碘飲食 1～2 周，並於治療前等待期內避免使用含碘造影劑及含碘藥物，以保證¹³¹I可至殘餘甲狀腺組織或腫瘤病灶。

¹³¹I治療前應升高 TSH 水平至 30mIU/L 以上，以促進甲狀腺濾泡上皮細胞或 DTC 腫瘤細胞的細胞膜上表達 NIS 對¹³¹I的攝取。升高 TSH 水平的方法有兩種：術後不服或停服 LT4 和給予外源性重組人促甲狀腺激素 (recombinant human thyroid-stimulating hormone，rhTSH)。《2015 版指南》推薦停服 TSH 的時間較《2009 版指南》稍有延長，即術後停服 LT4 3～4 周或採用 LT3 替 代治療至少 4 周后再停服至少 2 周。關於 TSH 升高水平與¹³¹I治療後長期臨床轉歸的關係仍存在爭議，目前仍無法確定能改善 DTC 預後的最佳 TSH 水平。此外，對於外源性注射 rhTSH 的指征，由於經濟等原因，《2009 版指南》僅推薦因基礎疾病不能耐受甲狀腺功能減退狀態或停用 LT4 後 TSH 無法升高者使用。近幾年多項研究顯示，對於分期為 T3N0/NxM0 的中低危患者群，¹³¹I治療前注射 rhTSH 者不僅可取得與停服 LT4 患者同樣較好的臨床轉歸，且能避免後者導致的 甲狀腺功能減退等不適，使得患者在圍治療期的生活質量得到顯著改善［52-55］。因此，《2015 版指南》推薦該部分患者注射 rhTSH 輔助¹³¹I治療。由於缺乏可靠的臨床數據的支持，《2015 版指南》暫未對 rhTSH 輔助高危患者的¹³¹I治療作出明確推薦。

4¹³¹I清甲治療劑量

《2009 版指南》推薦低危患者¹³¹I清甲治療劑量為 30～100mCi，而對於伴有可疑或已證實的鏡下殘存病灶或高侵襲性組織學亞型 (高細胞型和柱狀細胞型等) 等 DTC 患者，¹³¹I清甲治療推薦劑量為 100～200mCi。

近期的 7 項研究比較了¹³¹I劑量 (30～60mCi vs 100mCi) 對低、中危患者清甲效果及長期臨床轉歸的影響，證實低劑量¹³¹I治療的清甲成功率均不低於高劑量者，且兩種劑量治療的複發率及腫瘤相關死亡率之間差異無統計學意義［53-54，56-60］。部分研究提示，高劑量組患者出現頸部腫脹、放射性唾液腺炎等短期不良反應的概率有所增高。基於以上研究，為了減少不必要的輻射損傷，避免過度治療問題，《2015 版指南》推薦採用 30mCi 進行中、低危患者的清甲治療。

對於伴有可疑或已證實的鏡下殘存病灶或高侵襲性組織學亞型 (高細胞型、柱狀細胞型等) 但無遠處轉移的中、高危患者，通過分析近期多項相關研究發現，沒有證據證實增加治療劑量可明顯改善該部分患者的臨床轉歸，因此，《2015 版指南》推薦¹³¹I輔助治療劑量為 150mCi。

原文引自：林岩松,李嬌.2015年美國甲狀腺學會《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》解讀：分化型甲狀腺癌131I治療新進展[J].中國癌症雜誌,2016,(1):1-12.

下期將繼續講解¹³¹I治療後的隨訪，敬請期待！