垂體瘤術後腺垂體功能評估和替代治療

垂體瘤約佔顱內腫瘤的10%-25%，是顱腦腫瘤手術中第三位常見的腫瘤。根據能否合成和分泌有生物活性的激素，臨床上將垂體瘤分為功能性瘤(包括泌乳素瘤、生長激素瘤、促腎上腺皮質激素瘤、促甲狀腺激素瘤、混合瘤）和無功能瘤。

功能性瘤過量分泌某種激素引起各種臨床綜合征；而腫瘤在垂體內生長，不論其是否有分泌功能，又可能因佔位效應壓迫正常垂體組織而影響其分泌功能。垂體瘤患者在進行手術或其它治療前應詳細評估其功能。

除泌乳素瘤外，手術是功能性垂體瘤和無功能大腺瘤的首選治療方式，不但能夠快速有效改善功能性瘤的高激素水平，同時可以解除腫瘤的佔位效應，減少對正常垂體組織的壓迫而助於垂體功能的恢復。

但是手術本身也可能對垂體造成刺激和損傷，引起垂體功能減退。因此，垂體瘤術後患者應常規進行垂體功能評估，明確高激素水平是否恢復及是否存在垂體功能減退。

多個文獻及指南建議在術後3個月進行一次全面的垂體及靶腺功能的評估，功能減退的患者開始相應激素的替代治療並終生隨訪；若垂體功能正常，以後除非有癥狀或合併其他情況如明顯腫瘤殘留、影像學隨訪提示複發等否則可以不再評估。但術後仍使用生長抑素等藥物治療時應隨訪垂體功能，如接收放射治療者則應每年進行功能評估。

腺垂體功能情況的判斷主要根據內分泌功能測定，包括激素的基礎水平和各項內分泌功能試驗。各軸功能評估及替代治療方法分別敘述如下。

促腎上腺皮質激素（ACTH)缺乏（繼發性腎上腺皮質功能減退）

下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的分泌具有明顯的晝夜節律，晨8:00前後血皮質醇水平達到高峰，而午夜0點降到最低。國際上公認的診斷標準為:晨8：00血皮質醇<3ug/dL可直接判定為腎上腺皮質功能減退，血皮質醇>19ug/clL判定為腎上腺皮質功能正常，3ug/dL名血皮質醇名19ug/dL或臨床懷疑皮質功能減退者需進一步行興奮試驗輔助診斷。

2008年1篇Meta分析指出，晨8:00血皮質醇<5ug/dL時，存在腎上腺皮質功能減退的可能性>92%；而>13ug/dL時，皮質功能減退的可能性<9%，建議可以將5ug/dL和13ug/dL分別作為診斷或排除皮質功能減退的2個切點，介於兩者之間時行興奮試驗進一步診斷。這一標準在臨床工作中更為實用。

一般來說，1天中其他時間段血皮質醇水平的診斷價值很小，但在急性疾病狀態，任一時間點血皮質醇<5ug/dL提示皮質醇絕對缺乏，5ug/dL≤F≤13ug/dL提示存在皮質功能減退可能性很大。

血總皮質醇的測定會受到皮質醇結合球蛋白(CBG)的影響，而人唾液中皮質醇以遊離形式存在，且與血遊離皮質醇正相關（相關係數r=0.97)，臨床上已逐漸開始使用唾液皮質醇代替血皮質醇來評估腎上腺皮質功能，尤其當存在影響CBG水平的因素時（如妊娠或肝硬化），具有更重要的意義。(唾液皮質醇的測定主要用於庫欣綜合征的診斷。由於唾液皮質醇水平低，試劑盒敏感性尚不足以用於皮質功能減退的診斷。）

在眾多評估腎上腺皮質功能的興奮試驗中，胰島素耐量試驗(ITT)是公認的診斷「金標準」，方法:靜脈注射胰島素0.1-0.15IU/kg，注射後15、30、45、60、90min采血測定血糖及血皮質醇水平，血糖<2.2mmol/L提示低血糖誘發成功，皮質醇峰值<18ug/dL(500nmol/L)則可確診為腎上腺皮質功能減退。

但是ITT具有一定的風險，不能用於老年人、缺血性心臟病和癲痾患者，整個試驗過程需要醫護人員的嚴密監測。特別注意在成功誘發低血糖後應即刻進食或補充葡萄糖糾正低血糖，同時繼續各時間點的采血。

美替拉酮試驗也具有很高的診斷價值，但該試驗可能引起腎上腺皮質危象，國內目前也沒有美替拉酮製劑，不推薦常規使用。

近年來國際上廣泛使用ACTH(合成的24肽ACTH)興奮試驗來診斷ACTH缺乏。原理在於長期缺乏ACTH的患者，雙側腎上腺皮質萎縮，即使受到外源性ACTH的一次性刺激，皮質醇分泌功能也不能得到恢復。

標準的ACTH興奮試驗使用250 ug 24肽ACTH(Synacthen或Cortrosyn，相當25單位ACTH)靜脈注射，靜脈注射前和靜脈注射後30、60min采血測定血皮質醇。血皮質醇峰值<18?20ug/dL(500?550mnOl/L)提示腎上腺皮質儲備功能缺乏。

但250 ug的ACTH興奮作用過於強烈，部分ACTH缺乏患者皮質醇的分泌也能夠被興奮，表現為假陰性。目前更為推薦使用小劑量ACTH興奮試驗（1問24肽ACTH靜脈注射)進行診斷，切點為18ug/dL。

ACTH興奮試驗較為方便、安全，但在垂體手術後不久（1~3月內）的患者也可能出現假陰性，診斷價值稍弱於ITT和美替拉酮試驗，必要時可行後兩種試驗進一步評估。

目前國內尚無24肽ACTH供應，臨床上可用注射用促皮質素（上海第一生化葯業有限公司，25單位/支)0.1單位代替。

治療ACTH缺乏的方法為補充生理劑量的糖皮質激素。藥物選擇以短效激素如氫化可的松或醋酸可的松為佳，如果不能獲得也可選用潑尼松等中效激素，不推薦使用地塞米松。

一日總劑量為氫化可的松10~30mg，醋酸可的松12.5~37.5mg，分為2-3次口服，一般晨起2/3量，下午1/3量。目前尚無理想的實驗室方法判斷糖皮質激素補充劑量是否恰當。

空腹皮質醇、24h尿皮質醇或17羥類固醇的測定沒有判斷價值。大多數學者推薦通過觀察臨床癥狀是否改善進行評判，該方法直觀、便捷，但難以判別替代過量。

監測可的松服藥前後血皮質醇水平變化曲線可以動態觀察服藥後血葯濃度的變化，但操作複雜，推廣困難。筆者所在醫院將其簡化為測定服藥前和服藥後1~2h的血皮質醇水平，有一定的參考價值。

另外需要注意的是，ACTH缺乏的患者出現發熱、胃腸炎等疾病或應激情況時，糖皮質激素的替代劑量需要增加1?2倍，重大疾病或手術時往往需要靜脈滴注氫化可的松100~150mg/d。

促甲狀腺激素（TSH)缺乏（垂體性甲狀腺功能減退）

與原發性甲狀腺功能減退不同，TSH缺乏引起的甲狀腺功能減退不能根據TSH的水平來進行診斷，因為此時TSH可以降低或正常，甚至因為循環中無生物活性的TSH增多而表現為輕度升高。

術後TSH缺乏的診斷主要依據血清FT4水平低於正常參考範圍。促甲狀腺激素釋放激素（TRH)興奮試驗的診斷價值仍然存在爭議，臨床上應用較少。

需要注意的是，在接受重組生長激素治療後數月，FT4可能會出現降低。這可能由於生長激素缺乏掩蓋了TSH缺乏，在生長激素替代後甲狀腺功能減退才被顯示出來。

另外，手術應激和患者伴有其他慢性疾病狀態時需要與低T3綜合征相鑒別，TSH缺乏患者以FT4降低為主，而低T3綜合征患者以FT3水平降低為主，並伴有反三碘甲腺原氨酸（rT3)水平升高。

TSH缺乏的替代治療首選左旋甲狀腺素鈉片(L-T4)，也可以選擇甲狀腺片，小劑量開始，逐步加量，維持FT4在正常範圍。調整劑量時的隨訪間隔為1個月或更長（L-T4半衰期7d)，多數患者需要的劑量範圍為25~100(xg/d，平均約1.6ug/kg。

治療過程中應定期隨訪FT3、FT4水平，不能將TSH作為療效判斷指標。如患者同時合併腎上腺皮質功能減退，則應先補充糖皮質激素，否則可能引發腎上腺皮質危象。

成人促性腺激素缺乏（垂體性性腺功能減退)

成人促性腺激素缺乏主要通過臨床表現和血清性腺相關激素的基礎水平進行診斷，LHRH興奮試驗的診斷價值有限，必要時可用於鑒別下丘腦性和垂體性性腺功能減退。另外，在診斷前需要排除高泌乳素血症的影響。

男性患者可根據晨9:00前後睾酮水平低於正常（<10~12nmol/L)、同時FSH和LH正常或降低診斷促性腺激素缺乏，在不育症患者還可行精液檢測以明確精子的活力。

絕經期女性患者FSH、LH低於正常參考範圍即可診斷促性腺激素缺乏；而非絕經期女性的診斷標準為:月經稀發、閉經或雌二醇水平降低（<100pmol/L)，並且FSH、LH正常或降低。

促性腺激素缺乏患者的治療方案因不同性別、不同年齡、不同的生育要求而不同。青春期女性可給予小劑量雌激素促進第二性徵發育；雌孕激素人工周期療法是育齡期女性最適當的選擇，但不能恢復排卵；而對有生育要求者，可使用以下方案促排卵:HMG75IU/d逐漸加量至150IU/d促進卵泡發育，檢測卵泡直徑達到16~18mm後給予HCG5000IU促進排卵；絕經期女性一般不需替代治療。

男性患者中，尚未發育的青少年可予小劑量雄激素（庚酸睾酮50mg/月，緩慢加量至成人劑量）促進性徵發育，必要時給予HCG促進性腺發育；成年男子可通過雄激素製劑維持性功能，如口服十一酸睾酮160-240mg/d，每2~3周肌注庚酸睾酮250mg；有生育要求者可給予HCG1000~2000IU，每周2次肌注治療，生精一般需要6~9個月以上的連續用藥。

成人生長激素缺乏（AGHD)

生長激素缺乏是垂體功能減退中最為常見的，但是在成人患者該症缺乏特異和明顯的臨床癥狀，雖然近年來多個國際內分泌學會對重組人生長激素替代治療的獲益及風險進行了多次分析討論，並制定了一系列臨床診療指南，但國內目前對該病的診治尚無統一的標準或指南，替代率極低。

由於GH呈脈衝式分泌，不能根據基礎GH值來診斷生長激素缺乏。血清IGF-1對AGHD的診斷具有一定參考價值。IGF-1低於年齡和性別相匹配的正常值範圍，並排除其他因素的影響（如營養不良、肝臟疾病等）可診斷AGHD，但IGF-1正常不能除外生長激素缺乏。

另外，有3種或3種以上垂體其他激素（ACTH、TSH、FSH/LH、ADH)缺乏的患者，95%以上合併有GH缺乏。

絕大多數AGHD的確診需要進行GH興奮試驗，但與兒童需要2種不同的興奮試驗才能確診不同，通過一種興奮試驗的結果就可以進行診斷。

GH興奮試驗中，HT也被公認為診斷「金標準」，試驗方法及注意事項如前所述，存在腎上腺皮質和甲狀腺功能減退者需要先補充相應激素。試驗過程中測定各點血糖及GH水平，GH峰值切點為5.1ug/L(敏感性96%，特異性92%)。

國外近年來推薦使用生長激素釋放激素（GHRH)-精氨酸聯合興奮試驗(GH峰值切點4.1jjig/L)進行診斷，其敏感性達95%，特異性91%，且試驗過程安全。

另外生長激素釋放肽（GHRP)、胰高血糖素也可用來刺激GH的分泌，但敏感性不高。兒童常用的可樂定或左旋多巴興奮試驗在成人來說診斷價值不高。

國內AGHD患者的替代率很低，原因在於多數患者不伴有明顯自覺癥狀。目前小規模的觀察研究未發現GH替代治療增加垂體腫瘤的複發率，並且替代後能顯著改善患者體脂和血脂情況，降低心血管疾病風險，增加運動耐量，提高生活質量。

ACHD的替代劑量小於兒童，應採用個性化的劑量策略，小劑量起始（女性0.9IU/d，男性0.6IU/d，老年、肥胖、糖尿病及有糖尿病風險者0.3IU/d)，監測IGF-1，緩慢加量，維持IGF-1位於正常值範圍。

維持劑量範圍通常為女性1.2~3.0IU/d，男性0.6?1.5IU/d。如果出現外周水腫、關節痛、頭痛等不良反應，需要考慮減少劑量，嚴重時需停葯。

垂體瘤患者並發垂體前葉功能減退的發生率並不低，未治療的垂體前葉功能減退嚴重影響患者的生活質量甚至生命。所以，垂體瘤的治療需要多個學科的相互合作，術前和術後的垂體功能評估和治療非常重要。

內科急危重症雜誌 2014年第20卷第2期