乳腺癌基因之爭

雖然國內很多人對於基因研究並不熟悉，但其實國內的醫療機構，很早已經開始乳腺癌基因篩查方面的科研。長海醫院腫瘤科主任王雅傑曾經做了華東地區乳腺癌基因突變的篩查，結果發現乳腺癌患者中，與BRCA1/2基因突變相關的還不到百分之五，比國外報道的還要低。

乳腺檢查建議

找出危險因素

家族史

（遺傳諮詢）

生育和月經史

乳腺良性病變

（徵求第二個人的意見）

既往乳腺癌史

年齡

其他致死原因

↓

乳房檢查

乳腺攝影

↓

醫生與病人討論

病人自己選擇

↓

嚴密觀察：每月的乳腺自我檢查；每年一次乳腺攝影；4-6月一次的臨床乳房檢查；參加臨床試驗。

預防性乳腺切除術：徵求第二個人的意見；精神科會診；整形外科會診。

（根據上海腫瘤醫院資料）

身體周刊記者

肖蓓 許珈 屠俊

朱莉接受乳腺切除術的消息仍在發酵，BRCA1、BRCA2這兩個基因也跟著紅了。

乳腺癌和大多數惡性腫瘤一樣，都是由環境因素和遺傳因素的共同作用而發生的。長海醫院腫瘤科主任王雅傑說，乳腺癌的發病人群中，遺傳因素只佔5%，中國乳腺癌的發病增多與生活西化、飲食方式改變（動物性脂肪含量增多），生孩子次數少等因素有關。

追溯到猶太人祖先

BRCA1、BRCA2到底是什麼？這要追溯到1990年。上海市同濟醫院普外甲乳病區醫師鄒群介紹，當時基礎研究學者發現了一種直接與遺傳性乳腺癌有關的基因，它位於人體細胞核的第17號染色體上，命名為乳腺癌1號基因（乳腺癌Breast Cancer，簡稱BRCA1）。

1994年，在第13號染色體上又發現另外一種與乳腺癌有關的基因，命名為BRCA2。實際上，BRCA1和BRCA2是兩種具有抑制惡性腫瘤發生的優良基因，稱為「抑癌基因」，但一旦抑癌基因發生突變，也就意味著它抑制惡性腫瘤發生的能力發生了改變。

已發現的BRCA1/2的突變有數百種之多，與人體的很多癌症都有關係。攜帶BRCA1基因突變的人，到70歲時發生乳腺癌的預測累積風險可達到大約50%～80%，且有40%同時患卵巢癌的風險。BRCA1/2基因突變者發病年齡小於40歲的相對較多，易患雙側乳腺癌，並伴有卵巢癌。

而據王雅傑介紹，BRCA1/2基因突變大都與三陰乳腺癌相關，這種類型的乳腺癌是非常棘手的一類，對內分泌治療無效，靶向治療藥物效果不佳，只用採用化療。然而，儘管對化療的近期療效尚可，但遠期效果很差。在診斷後的三年之內，出現內臟轉移的幾率較其他類型乳腺癌明顯增多。

如果母親這兩種基因突變，女兒基因突變的概率是50%。美國的一份資料顯示，在3億多美國人中約25萬-50萬人攜帶有該突變基因，在德系猶太人、冰島人、法裔加拿大人中比例高，而亞裔中比例低，這也是為什麼北歐、美國等國家乳腺癌的發生率高於亞洲國家的原因。

美國科羅拉多大學腫瘤學教授、美國醫學會註冊腫瘤專家大衛加菲爾德說：「美國研究者追溯到猶太人的祖先，發現在1000年前，這個基因突變起始於4個女性，這也是最早的基因突變。」

基因篩查難推廣

王雅傑曾經做了華東地區乳腺癌基因突變的篩查，結果發現乳腺癌患者中，與BRCA1/2基因突變相關的還不到5%，比國外報道的還要低。

「我們一共篩查了200例乳腺癌患者，BRCA1/2基因突變率為2%，因為這麼低的突變率，且篩查的費用較高，很難將BRCA1/2基因突變篩查作為常規的遺傳性乳腺癌篩查進行大規模推廣。」

王雅傑說，乳腺癌的發病人群中，遺傳因素只佔5%。在已知的乳腺癌易感基因中，BRCA1/2是外顯率最高的，也是研究最深入的。

「BRCA1/2基因突變研究面臨著太多瓶頸。」王雅傑說，「遺傳性基因檢測技術並不複雜，因為血液中含有這個基因，因此我們都是採集病人的外周血細胞，送到專業的基因檢測部門進行檢測。現在的問題主要是費用問題，由於BRCA1/2基因片段長度長，檢測費用非常高，一次3000多元人民幣，而作為公益性的檢測來說，如此低的檢出率，讓許多科研經費打了水漂。第二個問題，中國實行計劃生育三十年以來，家庭少子化現象嚴重，現在都是獨生子，連姨媽這類旁系親屬都會越來越少，沒有家族譜系，對家族集聚性跟蹤越來越難。」

除了BRCA1/2基因，王雅傑還篩查了十幾個乳腺癌易感基因。「在遺傳性乳腺癌的研究領域，還有很多未知數。在乳腺癌易感基因中， BRCA1/2基因是與遺傳學乳腺癌關係最為密切的。我們正在研究另一個易感基因——CHEK2，不過這個基因的相關性也低於5%。」王雅傑提醒，對於有集聚性和早發性的乳腺癌患者，建議做BRCA1/2的基因篩查和密切隨訪。

國內測試可能遺漏

最初對這些BRCA1/2基因突變的檢測都是在切除下來的乳腺癌組織中進行，主要是用它來選擇治療方案和預測治療結局。隨著現代分子生物技術的發展，目前已經可以通過抽取外周血來進行檢測，並據此做出諮詢指導，安吉麗娜·朱莉的檢測就是基於這種技術。

記者採訪時也發現，目前上海基因檢測僅僅用於科研項目，各大醫院內還沒有針對乳腺癌BRCA基因的檢測項目。乳腺癌相關的BRCA基因檢測在中國還沒有國家正規機構的認可。

目前 BRCA1、BRCA2基因檢測大致有兩類，一類是針對常見突變的基因片段做檢測，另一類是對基因的全部序列做檢查，後者不會遺漏，但相對複雜並昂貴。國內一些醫療機構可以完成BRCA1、BRCA2基因的檢測，多為針對常見突變片段的檢測，但是如果沒有檢測到的片段發生了變異就可能遺漏。另一方面，除了BRCA基因是遺傳性乳腺癌易感基因外，還有很多未知的易感基因，如果僅僅檢測BRCA基因，也不能完全得出乳腺癌的發生概率。

基因檢測也有爭議

與預防性切除一樣，即使在美國，基因檢測也是有爭議的。

大衛·加菲爾德說：「有家族史的遺傳性乳腺癌的預防性切除手術本身是不存在爭議的，主要爭議在於是否要做基因檢測。在美國，只有一家公司有做基因檢測的專利，因此檢測費用昂貴，高達3000美元。凡是做了基因檢測的人都有心理準備，檢測陽性就會做預防性切除。還有一種現象是，患者並沒有家族史，但仍然願意自費做基因檢測。」

美國預防服務工作隊也不建議對所有人都進行BRCA測試，因為它可能會導致誤報或測試結果表明基因突變但是「意義不明」。如果進行大規模的測試，可能會導致不必要的預防性手術、化學預防，或密集的篩選等。

美國癌症協會首席醫療官奧的斯·布勞利（Otis Brawley）在讀了朱莉發表在《紐約時報》上的文章後也表達了自己的擔憂，「哦，不，會有很多人蜂擁而至去做這個篩選試驗，而這對很多人來說會是一件壞事。」

布勞利記得，幾年前有一位女性，雖然她沒有家族病史，但測試顯示她有一個「意義不明」的突變，雖然，研究人員後來確定這不會增加癌症風險。但是，這個女性嚇壞了，迫不及待地進行了雙邊乳房切除術。

相對而言，大衛·加菲爾德對於中國目前的基因檢測水平更為擔憂，「目前中國的基因檢測流程不規範，結果仍有誤差，中國的實驗室檢測報告還有待驗證，有待政府的認證。」

走進基因檢測室

身體周刊記者 肖蓓

在張江高科技園區一個恆溫實驗室里，一台高通量基因測序儀正在運行。檢測人員通過「簇生成」的過程，將血樣中提取的基因片段「種植」到一個小玻璃片上，其中包含300億個鹼基對，人體的所有基因密碼都刻在上面。這個玻璃片被放入儀器中，電腦就會自動對基因片段進行解讀。「這就是新一代的全基因組測序系統。」項目總監許騁說。

目前，國內一些醫療機構的基因檢測多是針對常見突變片段的檢測，而涵蓋了所有基因片段的新一代全基因測序技術僅在少數高等院校用於科研，在臨床應用的還很少。而許騁所在的機構，主要與各大醫院合作，為腫瘤患者、高危人群進行基因檢測的臨床服務，另一方面也為醫療機構的科研項目提供基因檢測技術支持。「在積累的上千例科研樣本中，送樣的高危人群中，接近一半都發現了致病基因突變。」

「因為癌細胞的鹼基對變化不易察覺，所以要通過深度測序，使基因指數擴增，從而使我們可以檢測到微量的基因突變。」檢測人員解釋說。儀器連接的電腦上顯示著這次運行的質量控制數據——Q30是98%。

「機器運行一次的成本是2萬美元，如果測序指控標準達不到80%，這些數據就會作廢。」檢測人員說。

「運行一次計算出的數據量是非常龐大的，有600G，可以同時做20個人的全基因片段檢測。」如此龐大的數據最終通過光纖輸入到底層的大型電腦伺服器上。這個巨大的「大腦」有一堵牆那麼高，每分每秒進行以「Tb」、「Pb」為單位的數據計算。

實驗室的一樓還有一個樣本庫，從患者體內抽取的外周血樣本就存儲在4℃冰箱里，長期存放的樣本都儲存在零下80℃的冰箱，此外還有零下196℃的液氮罐。去年，這裡曾對兩萬多例樣本進行基因檢測。

基因是生命的密碼，遺傳的信息在生命長河中代代相傳。「每個健康的人平均攜帶100餘種有潛在致病危害的基因突變。新一代全基因組測序，是應用高通量測序技術對人體全部基因進行超過100次地毯式排查，發現隱秘的300萬個基因差別，對上百萬個分子進行同時檢測，從而找到潛在的致病基因缺陷。」許騁說。

2008年，現代分子生物學之父James Watson歷時4個月，進行了首個個人全基因組測序。研發中心副主任吳孟華說，全基因組測序檢測，可以繪製個人全基因組圖譜，將揭秘人體所攜帶的所有類型的基因變異，發現潛在的危險因素，包括家族遺傳性疾病、心腦血管疾病、代謝性疾病等各類疾病的風險。

「喬布斯生前就曾花費30萬美元在斯坦福大學醫學院做了全基因組測序。」曾在斯坦福大學醫學院工作的許騁那時第一次接觸了全基因組測序技術，許騁介紹，按照美國的標準流程，出具檢測報告後，遺傳諮詢師將為檢查者進行解讀。「美國有4000多個經過認證的遺傳諮詢師，目前中國只有幾十位經過衛生部培訓的遺傳諮詢師。」

每個人有30億個基因編碼，由ATGC四個元素以不同方式進行排列組合。運用新一代測序技術，60多個致癌基因可以在一天內全部解讀出來，30億個基因編碼將在11天內全部解讀完。即使是這樣的尖端基因測序技術，也不能保證100%沒有遺漏。

許騁說：「新一代測序技術的不足是，在把DNA打斷時，有些基因編碼可能會丟失，因此我們設計前就知道哪些區域可能會遺漏，結果出來後再與標準樣本進行比對，發現『漏網之魚』就用第一代測序技術進行彌補。」

乳腺癌高危人群

患者本人

●在50歲或更年輕的時候得了乳腺癌；

●在任何年齡階段患上卵巢癌；

●男性在任何年齡階段患上乳腺癌；

●猶太人後裔，並且個人或家族病史中出現乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌。

患者的家族

●一名家庭成員患上兩次乳腺癌或者一方的家族（母系或父系）中有兩人患上乳腺癌；

●家庭中已經有人確診三陰性乳腺癌；

●同一家庭成員同時患有胰腺癌和乳腺卵巢癌綜合征（HBOC），或者一方家族中有兩人患上胰腺癌和乳腺卵巢癌綜合征；

●一方家族中有三個或者更多的家庭成員患上乳腺癌；

●在家庭中已經有人先發現了BRCA1或BRCA2基因突變。

（根據美國萬基遺傳科技公司官網資料）

基因專利的戰爭

身體周刊記者 屠俊

在安吉莉娜·朱莉宣布她的決定之後，為她提供基因檢測的萬基遺傳科技公司（Myriad Genetics）股價漲幅一度突破4%。這家去年在「福布斯美國最佳小企業」排行榜上名列第33位的生物醫藥企業，正擁有BRCA1與BRAC2在美國的基因專利。

根據這家上市公司官方網站的介紹，其開發的基因測試BRACAnalysis是一個簡單的血液測試或者口腔沖洗樣本測試，通過偵查BRCA1或BRCA2基因突變情況來檢測評估女性患遺傳性乳腺癌或卵巢癌的風險（把基因突變的位點與資料庫中的進行對比，有時需要用專業軟體來分析基因突變是否會導致其功能缺陷）。基因突變攜帶者如果先前已經被檢測出癌症同樣有高風險發展出第二次癌症。

測試報告將幫助遺傳諮詢師和他們的病人做出更明智的醫療決定。例如：攜帶BRCA基因突變的病人可以在較早的年齡階段就開始癌症篩查。他們也可以有其他選項，如降低風險的藥物和預防性手術。

那麼哪些高危人群特別應該進行BRCA基因測試？對大多數婦女來說，有三個主要因素會明顯增加婦女罹患乳腺癌的風險——高齡，家族史，個人既往史。對於有乳腺癌或卵巢癌家族史的婦女，發生乳腺癌的風險要高於那些沒有此家族史的婦女。

萬基公司列舉了一些問題可以幫助患者確定自己是不是高危人群。如果患者有相關家族史和遺傳史可以考慮為遺傳性乳腺癌和卵巢癌而進行基因測試。

由於獨享BRCA1/2，這兩個基因成為萬基公司壟斷銷售的獨門武器。雖然當年的研究也曾受到政府資助，如今成果卻私有化。

根據福布斯中文網的介紹，萬基公司創立於1991年。創立三年後，該公司和一些大學的科學家組成的團隊就發現 BRCA1基因的遺傳序列中存在一些「突變」。此後，該公司又開始為搶先揭示BRAC2的基因序列而競爭。

當時，一個英國研究團隊定位了BRCA2在基因組中的位置。萬基公司得知，《自然》雜誌已經同意在幾周之內就發表上述團隊的研究成果。1995年12月，萬基公司負責這一項目的團隊，整周都待在研究室，等待最後的實驗結果。

他們搞定了。1995年12月20日午夜前，萬基公司向GenBank（美國國家生物技術信息中心建立的基因序列資料庫）提交完整的序列，並向美國專利與商標局申請了專利申請。第二天，《自然》雜誌發表了英國團隊的成果。

「如果比對方晚一點，公司可能就不會是今天這個樣子。」當時的團隊負責人說。截至入選前述福布斯榜單前，該公司年營收為4.96 億美元，凈利潤為1.12 億美元，其中乳腺癌分析化驗為公司的營收做出了81%的貢獻。

1998年，該公司正式拿到 BRCA1/2兩項基因的美國專利後，立刻發函禁止美國其他醫院及公司分析這兩個基因，他們為BRCA1/2檢測費用開出的價格高達3000美元。之後，萬基公司還獲得了上述基因的歐洲專利。公司要求所有實驗樣品都送往該公司位於美國鹽湖城的實驗室。這樣，歐洲人每檢測一次，就要支付比之前高兩三倍的費用。這也使得萬基公司備受質疑——為保護公司利潤而犧牲了病人的利益？

2009年，代表多個醫療集團、患者及研究人員的美國公民自由聯盟、公共專利基金會等就此向美國最高法院提起上訴。他們認為，基因是大自然的產物，這種專利將阻礙而不是促進創新。

2010年,位於紐約的一家地方法院在判決中禁止萬基公司擁有上述專利。不過，聯邦巡迴上訴法院推翻了地方法院的判決，支持萬基公司的訴訟請求。2012年，美國最高法院要求聯邦巡迴上訴法院重新審理，但後者再次支持萬基公司的訴訟請求，球再次被踢回最高法院。美國最高法院將於下月底前對萬基集團一案作出決定，不管高院的最終裁定結果如何，萬基公司的專利將在2015年到期，而基因專利上的爭論還將持續。

手術之外的選擇

身體周刊記者 許珈

「我們這也曾有患者吵著嚷著要切除，但我們不能做。因為可作為預防性切除『依據』的基因檢測技術在國外已經成熟應用於臨床，但在我們這仍處於科研階段。要轉變成可用於臨床檢測的試劑或者試劑盒，仍有很長一段路。」復旦大學乳腺癌研究所所長、腫瘤醫院外科主任兼乳腺外科主任邵志敏說。

邵志敏認為，預防性切除乳腺的確不失為一個好方法，但前提必須是此人的BRCA1、BRCA2基因發生突變。即便如此，手術依舊需要慎重。因為這並不單單是在身體上動一刀，也同時在「心理」上開了個大口。實際上，除了切除以外，也有別的選擇，比如密切隨訪、藥物控制等等。從目前的現狀來看，既然基因檢測技術還沒有進入臨床，每年一次的體檢顯然是預防乳腺癌的可靠之選。

家族史不是「依據」

「老百姓有一個誤區，認為家族史就是家族遺傳性。實際上，這是兩個不同的概念，必須區別對待。」邵志敏舉例，如果親屬中有三個人患有乳腺癌，並不代表你一定就有基因突變。基因檢測後沒有發生基因突變的，也就是說你比正常人患乳腺癌的幾率高，但不會到達百分之八十以上。

邵志敏解釋，一般，如果一個人在35歲之前就患上乳腺癌，那她自身基因突變的可能性就比較高。如果是50歲之後發現乳腺癌，則自身原因比較低，外部影響比較大。男性乳腺癌患者基因突變的可能性明顯高於女性。「如果有這個基因突變，就意味著在你之後的生命中，有百分之八十以上的概率會患乳腺癌。如此高的比例，即便做了切除手術從倫理上也說得過去。但如果沒有檢測出基因突變盲目做預防性切除手術，就存在過度治療的問題。」然而，目前國內除了香港地區，基本還沒有可以做這個檢測的正規機構。

朱莉的這次勇敢抉擇，不僅讓世人了解了這項技術，也讓不少國內機構嗅到了商機。「這項技術在國內仍處於實驗階段，並沒有運用到臨床！你說可以做檢測，你拿得出SFDA（國家食品藥品監督管理總局）的證書嗎？都是忽悠人的。科研不能下診斷書。」邵志敏說。

身體和心理的創傷

預防性切除是否必要？在邵志敏看來，如果確定是基因變異，那預防性切除不失為一種好方法，但並不是永絕後患的選擇。

目前，預防性手術方式有兩種，包括皮下乳腺切除術以及單純（全）乳房切除術。然而，這兩種預防性手術方式都不能完全預防乳腺癌的發生。「外科技術還沒有如此精湛，不能保證所有的乳腺組織毫無遺漏地全部取出。」邵志敏說。

據推測，安吉麗娜·朱莉採取的手術方式屬於皮下乳腺切除術，即將乳房中的乳腺實質移去，但保留乳頭－乳暈複合體。手術其實並不複雜，首先在乳暈下開一個切口，然後將乳腺分離並取出，再植入假體即可。但是，為了保證乳頭和乳暈的血供，再加上經下方切口完整切除乳腺的困難性，使得乳腺組織不可能全部移除乾淨，會有一定殘留。殘留部位除了乳頭-乳暈區外，還有鎖骨下區、乳腺尾部及皮瓣下方。

既然乳腺殘留可能留下隱患，那麼全乳房切除術能否一勞永逸？邵志敏指出，國外曾報道過在術後十年和十五年發生乳腺癌的案例，也就是說，並不能完全預防。

其實，切除卵巢、預防性藥物也可以起到降低乳腺癌風險的作用。只是，預防性切除乳腺可以將乳腺癌的發生率降低到個位數，其他方法或許只能降低一半。邵志敏介紹，目前研究最多的藥物是非甾體類抗雌激素藥物三苯氧胺。它在動物實驗中已初見成效，而在治療單側乳腺癌患者時輔以三苯氧胺治療可使對側乳腺癌發生率下降39%。切除卵巢也能降低一半乳腺癌的發病率，但和切除乳腺不同。切除乳腺之後，一般不需要進行後續的治療。但女性沒有卵巢就意味著立即進入「絕經期」，手術之後需要做內分泌治療，適當補充雌激素和孕激素，否則就會快速衰老。

「做手術前必須慎重再慎重。」邵志敏說，切除了乳房的婦女術後會出現緊張、易怒、恐懼、自責、否認、迴避等情緒異常。有些會產生抑鬱或焦慮，甚至導致歇斯底里人格。部分患者術後需要服用抗焦慮藥物。雖然大多數接受預防性手術的婦女不存在對腫瘤複發的顧慮，但研究發現她們發生精神問題的幾率與進行治療性手術的乳腺癌患者幾乎相同。這也就是說，醫生和病人必須有足夠的溝通。不僅是外科醫生，遺傳諮詢師、心理諮詢師都應參與其中。