雷孟德︱止痛的代價：用藥成癮之後的禁區

奧施康定（Oxycontin）

文︱雷孟德

2017年10月26日，美國總統特朗普宣布，全國正式進入公共衛生緊急狀態，以應對濫用阿片類藥物的不斷惡化、以及相關毒品的泛濫成災。 阿片類藥物濫用風潮，始於二十世紀末。不到十年，肆虐全美，嚴重程度超過了以往任何時期的毒品問題。

根據美國疾病控制及預防中心（CDC）的統計數字，每年因阿片類藥物（包括處方葯和海洛因）攝入過量的致死人數，從1999年的8050人，急劇上升到2015年的33091人，整整翻了四倍，佔到當年毒品致死總人數的百分之六十三。 其中，僅因過量服用合法阿片類藥物的死亡人數，自1999年以來，累計總數二十萬，而且，每年因此死亡的人數在2015年之前，一直遙遙領先於非法的海洛因。 同一時期，阿片類處方葯的銷售量也正好也翻了四倍。美國佔世界人口的百分之四點三，卻消費了全球百分之八十的阿片類藥物。

人們意識到，毒品不再僅僅來自跨國犯罪集團，跨國製藥公司的藥品若被濫用，也可以變成毒品，而且危險性更高，因為對醫生開具的止痛藥，病人一般不會象對毒品那樣存有戒心，一旦上癮，則同樣不可收拾。

隨危機不斷擴大，一種叫奧施康定（Oxycontin）的阿片類止痛藥，成了公眾關注的焦點之一。1995年，普渡製藥（Purdue Pharma）打著上癮風險極小的旗幟，把奧施康定推向市場，但不久，這個葯就成為嗑藥者的首選，被癮君子們簡稱作「Oxy」，自上市以來，總銷售額已經超過三百億美元，為普渡賺取了豐厚利潤，但也把普渡卷進了藥物濫用風暴的中心。人們紛紛指控普渡一手製造了一個「痛症帝國「，對這次危機有不可推卸的責任。

美國市場上常見的阿片類藥物不下十數種，被濫用的也決非只有普渡一家的產品。奧施康定之所以如此引人注目，要從擁有普渡的賽克勒家族說起。

製藥界的廣告狂人

1892年在紐約成立的弗萊德里克-普渡公司（Frederick Purdue），原是個時常在困頓中掙扎的小藥廠。1952年，一個叫阿瑟·賽克勒（Arthur Sackler） 的商人買下了普渡。從此，普渡成為賽克勒的家族私人企業，走上一條完全不一樣的發展道路。

阿瑟·賽克勒生於大蕭條時期的紐約，父母是經營雜貨店的東歐猶太移民。他憑自己努力，成為一名頗有建樹的心理醫生。阿瑟不滿足於當時盛行的電擊療法和費洛伊德式心理分析，開始研究化學物質對精神狀態的影響。他發表了上百篇論文，釐清了精神分裂症和躁鬱症的一些重要生物化學機制。在他資助下， 兩個弟弟莫蒂摩和雷蒙，也走上了學醫這條路。

阿瑟的興趣不止於學術。四十年代，阿瑟棄醫從商，開始在一家名為威廉-道格拉斯-麥克亞當斯的廣告公司里做策劃。和紐約麥迪遜大道上的大廣告商相比，麥克亞當斯公司並不起眼，而阿瑟·賽克勒的加入，不但使麥克亞斯聲名鵲起，也把醫藥營銷帶進了一個全新時代。

五十年代的美國，還處在一個化學藥物大發現的時代，各種新葯如雨後春筍般出現，可是廠商們仍停留在一些乏味無趣的廣告推銷術里。於是，阿瑟看到了一展身手的機會。

弗萊德里克-普渡公司（Frederick Purdue）

1951年，阿瑟的客戶，查爾斯-輝瑞的化學品公司，研發出一種名為土霉素的抗生素，打算轉型為製藥企業，打入藥物市場。阿瑟一生最成功的廣告也許是為自己做的：他說服了輝瑞砸下破天荒的廣告預算，為土霉素量身打造營銷策略，並保證讓輝瑞成為在醫療界人人皆知的一塊牌子。

產品上市前，阿瑟先在各醫學雜誌買下彩色版面，把土霉素的英文拼寫拆開顛倒，巧妙嵌在各種預告型廣告里。產品正式上市，阿瑟才讓土霉素的全名以同樣的字體和顏色，在版面閃亮登場，以出人意料卻在情理之中的方式，引人注目。阿瑟也把推銷員和醫生面對面的接觸，當作向醫生展開地毯式銷售的一個重要環節，並且讓輝瑞在《美國醫學學會雜誌》連續一整年插入一個八頁的小手冊作為公關手段。

除此之外，醫生們還收到了似乎是來自埃及、澳大利亞、馬爾他等世界各地的明信片。這些署名「您忠誠的輝瑞」的明信片，描述了土霉素如何在異國他鄉對各種細菌感染，具有顯著療效，而且，處方量越高的醫生收到的郵件越多。這當然都是阿瑟手下文案的傑作。

阿瑟對輝瑞的承諾兌現了。土霉素在1952年創下了四千五百萬美元的銷售業績，輝瑞也藉此從一家主要生產維生素C的化學品公司，逐漸成為製藥業的跨國巨頭。

阿瑟的廣告之所以如此成功，是因為他採取了針對醫生的獨特營銷方式。行醫出身的阿瑟，諳熟醫生的思維方式和溝通習慣，所以他擯棄了直白的推銷語言，把廣告做得完全不象廣告，而象醫生對醫生的專業交流，商家的信息則可以從中不知不覺地傳遞出去，在專業人士中效果極佳。阿瑟這種直接面向醫生的溝通方式，成了現代醫藥營銷的一大基石。

土霉素一炮而紅後，躊躇滿志的阿瑟買下了麥克亞當公司，然後又和兩個弟弟合夥買下了普渡。阿瑟把普渡交給弟弟們經營，自己繼續做藥物廣告策劃，做得風生水起。1963年，阿瑟把已臻化境的營銷術用在了羅氏公司的新產品Valium上。

Valium原是精神科用的速效鎮靜劑，但是，廣告和推銷員們，把它的適用症外延到了一個含混不清的領域，阿瑟籠統地把它叫做「心理性壓力」，並把它和一些生理癥狀聯繫在一起。於是，只要是「壓力」帶來的各種癥狀，如腸胃痙攣，胃酸倒流，非精神性的普通焦慮，失眠等等各種，都可以用Valium來治。有一則宣傳甚至直白地告訴醫生，「對於沒有顯而易見的精神病理的病人，請考慮Valium的效用」。

然而，大量使用，使這個新葯的成癮風險，漸漸顯露無遺。人們這才發現，羅氏並沒有對風險提出足夠警告。但這似乎並不妨礙Valium的「火箭銷售」，它一躍成為現代製藥業第一個總銷售額達到一億美元的處方葯，然後又暴衝到十億美元。Valium銷售額第一的紀錄一直保持到了1982年。

八十年代，醫療界的「持續教育」課程方興未艾，阿瑟很快覺察到了好處。執業醫護人員需要通過課程，掌握不斷推陳出新的藥物和治療方式，以維持資質。製藥公司無疑可以通過贊助課程，尋求利益代言人。阿瑟建議他的客戶多請相關專業的頂級醫生來開課。

由受人尊敬的同行，以傳授專業知識的方式，引用由廠商資助的科研成果，不著痕迹地植入產品的相關信息，這一招，可謂廣告的最高境界。阿瑟顯然懂得擒賊先擒王：控制少數幾個頂尖醫生的專業導向，就掌握了其他所有醫生專業上的耳朵。在監管日趨嚴格之前，持續醫學教育（Continuing Medical Education, CME）一直是美國醫藥界特有的市場和營銷利器，而阿瑟就是最早的推手。

在今天看來，阿瑟的營銷模式稀鬆平常，而在五、六十年前可謂標新立異。那時，麥迪遜大道上那些廣告經紀人的花哨手段，和醫藥界毫不沾邊。有人說，在阿瑟·賽克勒之前，醫藥廣告僅僅存在於理論，所以，稱他為現代醫藥廣告營銷方式的締造者，實不為過。

1987年，阿瑟·賽克勒去世，弟弟莫蒂摩和雷蒙買下了他在普渡的股份。阿瑟雖然沒有直接參与普渡的經營管理，他的弟弟們卻如傳家寶一般，把兄長所創立的營銷模式帶入了普渡公司。

「阿片恐懼症」

普渡首次打入阿片類藥物市場的產品，是一種含嗎啡的新型口服止痛藥。

嗎啡本身不是新葯。早在1805年，德國藥劑師澤爾蒂納就把嗎啡從鴉片中分離出來，是西方醫藥史上第一種從植物提取的自然化學成分。 在醫藥不發達的年代，嗎啡可謂包治百病。醫生不僅用嗎啡止痛，還用它治咳嗽、腹瀉、焦慮、失眠等等各種疾病。有人稱它是「上帝自己的葯」。可是，直到1972年，約翰·霍普金斯大學的科學家發現了人體內的內啡肽受體， 嗎啡的作用機制才開始被人們了解。

當神經系統感受到痛覺，腦垂體會釋放出一類天然的止痛劑，內啡肽。當它和相應的內啡肽受體結合，就好比一把化學「鑰匙」打開了一個生物」鎖」，在中樞神經系統里激活了一套奇特信號程序, 使痛覺的傳遞從脊髓開始就被抑制或干擾了。可是執行這套程序，並非切斷所有痛覺，而是對傳遞到大腦的痛覺信號重新「編碼」，結果是人雖然在主觀上仍舊感知到痛的存在，但是這種感覺不再難以忍受。

這是一個巧妙設計：身體受到傷害時通過痛覺發出警告和求救信號，而由內啡肽參與的反饋機制既保證了人能意識到危險，又不會因過分受痛的折磨而不能作出及時脫離險境的反應。

嗎啡和內啡肽受體結合後會產生相同的作用，而且效果更加強烈。人體內和嗎啡結合的那把分子鎖叫做mu內啡肽受體。與嗎啡同一類的阿片類藥物，也主要通過mu受體止痛。

mu受體被激活後，也會導致多巴胺的釋放。多巴胺連接著大腦里的快樂迴路，給人帶來舒暢愉快的情緒。例如，劇烈運動會讓身體酸痛，有些人會產生暢快感，這一部分要歸因於被內啡肽激活的受體。但是，嗎啡帶來的快感遠比內啡肽強烈。癮君子會用最好的辭彙來描述這種快感：平和，安詳，自信，無憂無慮，極度清醒，充滿精力……無論是酒精，煙草，大麻，可卡因，安非他命，還是迷幻藥，都無法代替。

然而，嗎啡不像內啡肽那樣受制於神經系統的調節，可以招之即來，揮之即去。mu受體經嗎啡 不斷刺激，變成了喂不飽的饕餮，無論止痛還是快感，都需要不斷提高劑量才能維持同樣的藥效，即所謂的耐受作用。

一旦停葯，被橫刀奪愛的mu受體就變成了暴戾怪獸，用各種戒斷癥狀展開瘋狂報復，這些癥狀幾乎都是其藥效的反面：易怒，焦慮，抽搐，涕淚橫流，徹夜不眠，莫名的劇痛，不斷的腹瀉，嚴重的憂鬱，強烈到折磨人的亢奮。為避免戒斷癥狀，直接後果就是生理性依賴。用藥者以不停葯維持「常態」，加上誘人的欣快感，逐漸形成心理性依賴。這種依賴性不但破壞身心，而且開始侵蝕認知、人格和社會功能。久而久之，嗎啡成為人生唯一主題，毒癮就形成了。 癮君子為滿足毒癮而不斷加高劑量，很容易發生攝入過量。致命的嗎啡濃度可以急劇降低呼吸系統對二氧化碳的敏感度，最後人因呼吸衰竭而死亡。

嗎啡的危險性真正引起公眾關注，是在19世紀中葉，針筒注射器出現之後。

注射給葯不但見效快，而且劑量精準，於是注射器很快成了醫生的標準配備。嗎啡是最早的注射用藥之一。推注嗎啡可以在短時間產生藥效，使劇痛開始緩解。需要緊急止痛時，是醫生絕佳的給藥方式。美國南北戰爭時期，作為極少數有效的止痛劑之一，嗎啡被廣泛在戰場上用來為傷員止痛。

內戰結束後，藥效極高的嗎啡被醫生們進一步推廣使用。握有嗎啡和注射器的醫生， 面對痛苦不堪的病人，不再束手無策。一位美國醫生在1867年不無自豪地寫道：「現在，當我走進那充滿苦難的病房，我知道手中的解痛良藥是一直有效的。」

嗎啡注射有個缺點，在濃度達到峰值後迅速下降，身體反應猶如坐過山車一樣，隨著體內的嗎啡起伏震蕩。對頻繁用藥的病人，很容易上癮。在藥物監管尚不存在的十九世紀美國，嗎啡和針頭都唾手可得，濫用馬上如野火一般延燒起來。一開始，醫生對病人的戒斷癥狀的不知所以， 當他們最終意識到和過分使用注射嗎啡直接有關時：晚了，癮君子早已經遍地開花。

嗎啡如此危險，使人們想找替代品。有人想到了可待因，一種同樣存在於鴉片中的自然生物鹼，有止痛作用，也可以止咳，藥效比嗎啡弱。雖然它的上癮風險比較小，但終究不是最好替代品。

1897年，德國拜爾藥廠的化學家試圖用人工方法，直接用嗎啡來合成可待因，以利於工業化生產。然而陰差陽錯，他們合成出一個新產品，二乙醯嗎啡。拜爾藥廠決定把這個新葯以海洛因的名字推向市場，並標榜它是不會上癮的嗎啡替代品。

最初的海洛因是低劑量的口服非處方止咳藥，既有強力止痛鎮定作用，又可以緩解嚴重咳嗽，在肺結核流行又沒有特效藥的年代，很受歡迎。人們沒有發現它的成癮危險，原因是口服海洛因經過腸胃道吸收後，大部分在肝臟先被代謝成了嗎啡，再進入血液循環。拜爾設計的海洛因劑量本來就低，攝入體內後變成有活性嗎啡的藥量就更低了，猶如弱化了的嗎啡，以致海洛因一度被用來治嗎啡癮，有的慈善機構甚至為有嗎啡癮的人寄發免費海洛因樣品。

很快，人們開始試著皮下或靜脈注射海洛因，驚訝地發現海洛因的實際藥效比嗎啡強好幾倍。因為注射的海洛因繞過了肝臟代謝，直接由血液進入中樞神經，而且海洛因分子里特有的乙醯基團，使它能輕易越過保護大腦的血腦屏障，在大腦里比嗎啡更迅速集結。大量海洛因分子一旦進入大腦，就脫去乙醯基團，變成了最能激活mu受體的嗎啡分子。於是，戴著乙醯「面具」的嗎啡-----海洛因，最終超越了嗎啡，以後者無法企及的高效率，入侵大腦，其結果可想而知。

海洛因終於露出了真面目——一個更危險的升級版嗎啡。新一代癮君子隨之出現，一個嗎啡替代品的短暫希望也宣告破滅。事實證明，一旦成癮後，海洛因的戒斷癥狀比嗎啡更兇險。

1915年，美國出台了《哈里森麻醉藥品稅法》，首次在全國範圍內對阿片類藥物和可卡因進行管制。該法用稅收方式，對麻醉類藥品流通環節內的所有參與者，實行登記、監管。《哈里森法》只允許醫生在「通常的專業行為以內」，為病人開具阿片類藥物處方。

法律條款定義不清，具體執行時，就解釋成了醫生不能對上癮者開阿片類處方。二十世紀初，毒癮被看作是一個純道德問題，而不是生理和心理疾病。既然不是醫療問題，給上癮者開藥就不屬專業範圍以內的行為，而是「提供毒品」，一些醫生和藥劑師因此被判刑入獄。在1919年的兩個有關醫生的聯邦案件中，執法部門和最高法院終於明確肯定了這樣的解釋：禁止醫生對有葯癮者「為保持其舒適而維持其習慣性的用藥。」1924年，國會又通過了《反海洛因法》作為補充，徹底禁止生產、擁有、和進口海洛因。

癮君子既然沒法從醫生那裡獲得藥物，只能走入地下。《哈里森法》的本意是防止毒品泛濫，結果適得其反。法律生效後三年，美國政府在一項調查中發現，地下毒品市場在交易規模上已經和合法的藥物市場不相上下。

小約翰·洛克菲勒

海洛因的幻滅並沒有讓人氣餒。1928年，小約翰·洛克菲勒出資成立了一個科研小組，召集了學界，工業界，和政府的科學家，專攻新葯開發。這個後來被命名為「藥物依賴性問題委員會（Committeeon Problems of Drug Dependence，CPDD ）」的主要課題，成了藥物研究里的「聖杯」：尋找嗎啡替代品——既能象嗎啡那樣有效，又沒有成癮危險。科研組在弗吉尼亞大學負責開發新葯，然後在密歇根大學做動物試驗，但是無法進行大規模的人體試驗。

1935年，聯邦政府在肯塔基州的萊剋星頓啟用了一座名為麻醉品農場的特殊監獄，被羅斯福總統稱為「對癮君子的新政」。農場不僅用來收押各種因吸毒而犯罪的囚犯，同時也是治療毒癮的醫院，和試驗新葯研究機構。之後的四十年里，麻醉品農場的成癮研究中心（ARC，Addiction Research Center） 在犯人身上試驗了所有CPDD感興趣的阿片和精神類藥物。ARC成了當時唯一把藥物成癮當作一門科學來研究的機構，其研究成果後來被世界衛生組織廣泛採用。ARC的一大貢獻，就是首次提出上癮不是道德或犯罪問題，而是醫學問題。對於用犯人做試驗引起的道德爭議，ARC的研究人員則用他們工作的最高使命作為辯護：防止海洛因一樣的禍害再次出現，並為公眾找到一個安全藥物。

1970年代，ARC因捲入中央情報局的迷幻藥醜聞而被迫關閉，但是「聖杯」依舊難覓蹤影。在這幾十年里，一波又一波毒品流行中，海洛因卻從未缺席：三、四十年代，海洛因伴隨著爵士樂一起，從紐約的哈萊區散播開來； 五十年代，垮掉的一代把海洛因當作他們亞文化的符號之一；六、七十年代，海洛因癮又在越南戰場上的美國大兵中流行起來。

毒品引發的社會問題越來越受到關注，法律也不斷加強對藥物和毒品的監管：五十年代的《博格斯法》和《麻醉藥品控制法案》加大了對毒品交易的處罰，最高可以是死刑，海洛因成為名副其實的違禁品；1970年的《管制物質法》系統性地對所有傳統麻醉、精神類藥物以及新型毒品明確了管制級別和方式。海洛因屬於級別最高的第一類管制物質：極易濫用，沒有醫用價值；嗎啡和類似的阿片類藥物則屬第二類：同樣極易濫用，但仍有正當醫療用途。

海洛因的惡名，使阿片類藥物也一起被妖魔化，醫生的態度更是日趨保守。許多人視開阿片類藥物為畏途：即使在當時許可的醫用範圍內，醫生也難掌握病人什麼時候會上癮。昨日病人，一眨眼就可以變成今日癮君子。阿片類藥物使醫生遊走在法律邊緣，所以許多醫生乾脆放棄阿片類藥物 ，以免攤上官司。

這種「懼而遠之」的態度，直到1960年代也沒有根本改變。除非萬不得已，醫生盡量避開嗎啡等阿片類藥物，即使用了也是躡手躡腳，生怕越雷池一步。

·END·

推薦閱讀：