【學術】美國醫學會雜誌：青黴素過敏的「誤區」，你知道嗎？

譯者按

青黴素類藥物是一類常用並具有重要臨床意義的抗菌藥物，目前對「青黴素皮試陽性」、「青黴素過敏」的一些誤區妨礙了對該類藥物的合理使用。有鑒於此，國家衛生計生委抗菌藥物臨床應用與細菌耐葯評價專家委員會組織感染病、變態反應、兒科、重症醫學、臨床藥學、檢驗、護理等多學科專家，制定了《青黴素皮膚試驗專家共識》並於2017年10月發布[1]。無獨有偶，今年美國醫學會雜誌近期也發表了文章論述「青黴素陽性」的評估[2]。現編譯如下，供讀者參照閱讀。

青黴素過敏常常在患者幼年時期即已診斷，並從此記錄在患者病歷之中，在隨後的多年之內都不會被再次確認。醫生做出「青黴素過敏」的診斷往往基於患者在兒童階段可能出現過的經歷。這一結果導致患者只能使用其他療效更差、毒性更強且價格昂貴的抗生素，且這些抗生素與青黴素相比，其抗菌譜過於廣泛。越來越多的證據提示，過度使用不必要的廣譜抗生素會增加抗生素耐葯的風險，包括難辨梭狀芽孢桿菌感染。對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）感染或其他以青黴素類作為一線治療藥物的嚴重感染（如氨苄青黴素治療糞腸球菌感染、苄星青黴素治療梅毒）患者而言，不能使用抗葡萄球菌青黴素（如奈芙西林）會增加其治療失敗率，發生耐葯及死亡風險也會相應增加。

多數有青黴素過敏史的患者實際上對青黴素並不過敏

美國約有10%的患者病歷記錄中有青黴素過敏，然而在過敏專科門診進行的檢查發現，在這些有青黴素過敏史記錄的患者中，只有不足10%的人實際存在對青黴素產生急性過敏反應的風險。真正的青黴素過敏非常罕見，僅有1%的人群對青黴素真正過敏。兒童因病毒感染使用不必要的抗生素時，病毒性皮疹可能被誤認為青黴素過敏。患者還可能出現因過敏性（IgE）抗體而引起的急性青黴素反應，但一定時間以後這些抗體水平會很快下降並消失，很多患者十年後皮試即為陰性反應。不再出現青黴素皮試反應陽性的患者今後再次使用青黴素或其他β-內醯胺抗生素時，出現再次過敏的風險可忽略不計。

青黴素脫敏治療指在臨床密切監測下逐漸增加青黴素劑量，這可能會延遲對患者的合理治療，僅應用於高危患者（即近期對青黴素即刻過敏反應病史患者，或青黴素皮試陽性患者）。脫敏治療通常需要在具備搶救條件的環境下進行，需要有專業的藥劑師，而且當患者每次需要使用可能導致過敏的藥物時均需要進行脫敏治療，因而無法最終確定患者是否真的對青黴素過敏。由於接受青黴素皮試或口服的患者90%都能夠耐受青黴素，因此僅應對青黴素皮試陽性或病史提示IgE-介導的青黴素過敏、且需要立即開始治療無法進行檢測的患者進行青黴素脫敏治療。

「青黴素過敏」了，頭孢也不能用嗎？

當青黴素過敏患者使用頭孢菌素時，不足5%的患者會出現交叉過敏反應。其中使用2代及3代頭孢菌素的患者中，交叉過敏反應的發生率不足2%。藥理流行病學研究顯示，β-內醯胺抗生素（尤其是氨基青黴素如羥氨苄青黴素和氨苄青黴素，及氨基頭孢菌素如頭孢氨苄、頭孢克洛、頭孢羥氨苄和頭孢丙唑）共有的R1基團對於交叉過敏反應非常重要。若明確患者對某個青黴素藥物過敏，不推薦對其使用含有相同R1側鏈的另一種β-內醯胺類抗生素。必要時，可能仍需採用可疑過敏頭孢菌素進行皮試。碳青黴烯類、單胺類β-內醯胺類抗生素僅偶爾有交叉過敏反應，因此多數患者無需進行過敏評估。鑒於交叉過敏反應的發生率很低，那些真正存在IgE介導的青黴素過敏的患者在需要的情況下也可以使用β-內醯胺類抗生素來進行抗感染治療（如頭孢唑林治療侵襲性MSSA感染，或頭孢吡肟治療粒缺發熱），而不是使用替代的限制級抗生素。

並非所有「青黴素過敏」患者均禁忌應用β-內醯胺類抗生素

IgE依賴性急性過敏反應，包括全身性嚴重過敏反應，是造成既往有過敏反應患者無法再次使用β-內醯胺抗生素的主要原因。在β-內醯胺抗生素治療過程中，約2-12%的患者出現遲發性T細胞介導的輕中度皮疹。這些反應通常在對症處理後緩解且無後遺症。對於多數患者，這種非複雜性皮疹病史不應成為再次使用β-內醯胺類抗生素（尤其是其他β-內醯胺類抗生素）的禁忌症。

遲發反應皮試結果和（或）多次口服試驗都可以預測再次使用抗生素時是否會出現皮疹，但是這種方法在美國並未得到廣泛使用。β-內醯胺抗生素特異性交叉過敏反應所引起的重度與致命性遲髮型藥物不良反應（ADRs），如葯疹伴發熱、嚴重皮疹伴粘膜受累提示可能發生Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解症，或器官受累（如肝炎，腎炎），其機制尚不清楚。發生上述反應時，不建議再次使用β-內醯胺抗生素。許多嚴重的T細胞介導的ADRs通過非共價鍵與HLA等位基因相互作用而產生，且是否發生ADRs與劑量成正相關。這技術可用於在某些情況下治療前的篩查（如篩查HLA-B*57:01預測阿巴卡韋過敏反應）。

在青黴素類抗生素中，已經發現了氟氯西林（HLA-B*57:01）和阿莫西林-克拉維酸（HLA-DRB1*15:01）相關肝炎的HLA標誌物。然而，這些疾病相關的HLA高危等位基因的陽性預測值很低(<>，需要檢測大量患者(> 10000)才能發現1例真性病例，從而造成HLA高位等位基因的篩查缺乏實際應用價值。

正確認識和管理「青黴素過敏」刻不容緩

將青黴素過敏表型分類和調節的標準化程序納入電子病歷系統（EHR）有助於高質量的藥物過敏信息的記錄。EHR中準確的過敏反應信息能夠提示患者今後可能沒有必要避免使用某種藥物，或者，與此相反，有助於確保對於嚴重ADR（如Stevens-Johnson綜合征／中毒性表皮壞死松解症）高危患者不再使用某種藥物。

準確的病史結合確證的青黴素皮試以及口服青黴素試驗結果能夠鑒別那些可以安全使用青黴素及其他β-內醯胺抗生素的患者。值得注意的是，噁心、嘔吐、腹瀉並非抗生素過敏性的表現，遇到記錄有「青黴素過敏」的情況，醫生應詳細詢問患者當時「過敏」的具體表現進而判斷是否過敏。很多患者並不了解最初青黴素過敏的具體細節。由於歷時已久，這些患者對青黴素產生過敏反應的風險很小。一項針對有早期或不確切青黴素過敏史的患者的研究顯示，這些患者中青黴素皮試陽性的比例與沒有青黴素過敏史的患者相似，同為1.7%。因此在理想狀況下，所有因既往青黴素過敏史而不考慮使用β-內醯胺類抗生素的患者均應接受檢測。儘管青黴素皮試與口服試驗相結合是安全的，並有效消除了大多數患者產生對青黴素髮生即刻過敏反應的風險，但由於缺乏現成的專業檢測服務，上述策略依舊難以實施。因此不推薦病情不嚴重的社區獲得性感染及病毒感染患者使用抗生素。對於可能需要頻繁使用抗生素的高危患者及潛在合併症的患者，應當優先提供青黴素過敏測試專業服務。

報告青黴素過敏史的患者數目眾多，因此將青黴素過敏管理納入抗生素管理計劃非常重要。臨床醫生所接診的患者經常報告久遠的青黴素過敏史，但這些過敏史從未經過驗證，卻長期影響了患者抗生素的選擇。在醫院環境中，有青黴素過敏史的患者住院時間延長，再次住院及感染多葯耐葯菌的風險均高於無青黴素過敏史的患者。

2017年1月，美國的聯合委員會要求所有醫院建立抗生素管理計劃，旨在降低抗生素耐葯的產生。美國感染病學會（IDSA）抗生素管理計劃指南指出，青黴素過敏評估和檢測可以幫助指導使用適當的一線抗生素治療。住院患者及門診患者青黴素測試計劃也已經開始實施，以改進抗生素處方及抗生素選擇的正確性。通過青黴素過敏測試手段對ADR病史進行全面系統評價，可以進一步促進今後對抗生素的適當使用。另外，應當採取及時有效的措施確保更新的青黴素過敏信息出現在所有EHR記錄及藥房記錄中。

仔細評估患者的抗生素過敏史並結合青黴素過敏測試計劃，將使得目前認為存在青黴素過敏的2500~3000萬美國人中，僅有極少數人在需要使用青黴素或其他β-內醯胺類抗生素的情況下仍需避免這些藥物的應用。

參考文獻

1.國家衛生計生委抗菌藥物臨床應用與細菌耐葯評價專家委員會,青黴素皮膚試驗專家共識.中華醫學雜誌.2017,97(40):3143-3146.

2.Trubiano JA, Adkinson NF, Phillips EJ. Penicillin Allergy Is Not Necessarily Forever. JAMA. 2017;318(1):82-83.

來源：呼吸界 譯：左依慧，張靜