中國 2 型糖尿病患者餐後高血糖管理專家共識

近期，中國糖尿病雜誌發表《中國 2 型糖尿病患者餐後高血糖管理專家共識》一文，現整理如下，供大家參考學習。

中國成人中糖尿病患病率已經高達 9.7%，患者人數居全球首位。糖尿病防治的關鍵在於積極預防、早期診斷及儘早規範化干預。糖尿病管理的最終目標是防治糖尿病慢性併發症，包括微血管併發症和動脈粥樣硬化性血管病 (ASVD)，以提高患者生活質量、延長壽命。

研究顯示， 我國門診 T2DM 患者血糖達標率僅 32.6% ； 在心血管風險因素控制方面， 我國 T2DM 患者血糖、血壓、血脂達標率分別為 47.7%、28.4% 和 36.1% ，僅 5.6% 的患者 3 項指標均達標。目前，我國糖尿病患者血糖控制現狀及臨床合理用藥情況不容樂觀。

大部分中國 T2DM 患者伴有餐後血糖（PPG）升高。流行病學篩查診斷的糖尿病患者中，單純 PPG 升高患者的比例達 50%，糖尿病前期中約 70% 為單純性的 IGT。PPG 增高是導致 HbA₁c 升高的主要原因之一，PPG 升高與糖尿病慢性併發症發生髮展有相關性。因此，控制 PPG 是促使 HbA1c 控制達標以防治糖尿病慢性併發症的重要策略。

糖尿病的管理中，控制 PPG 的手段與控制 FPG 的策略和手段有明顯不同。為使廣大從事糖尿病防治的醫務人員更全面了解導致餐後高血糖的病理生理特徵、臨床意義和更好地應用針對餐後高血糖的控制措施，國內部分專家基於國內外臨床證據及臨床經驗，制定了《中國 2 型糖尿病患者餐後高血糖管理專家共識》，以期為臨床醫生更好地管理糖尿病提供參考。

餐後高血糖的定義和病理生理基礎

餐後高血糖的定義為攝食後 1～2 h PG>7.8 mmol/L。餐後高血糖的主要病理生理基礎與第一時相/早相胰島素分泌缺陷、外周組織 IS 下降、胰升血糖素分泌在進餐後不受抑制及餐後肝糖輸出持續增高相關。

餐後高血糖的臨床意義

流行病學研究顯示，餐後或負荷後高血糖與多種疾病相關，但目前尚無十分充足的臨床證據支持在糖尿病患者中特異性的干預餐後高血糖比干預整體血糖有更多的臨床收益。

1.餐後高血糖與糖尿病微血管併發症發生的風險增高相關：餐後高血糖比 HbA₁c 能更好地預測 DR 的發生髮展。可能的機制是快速升高的 PPG 造成血糖波動，導致視網膜血管內皮功能下降、血管反應性增加。

2. 餐後高血糖與糖尿病大血管併發症發生的風險增高相關：流行病學研究顯示，餐後或糖負荷後血糖與心血管風險及其結局相關。PPG 預測心血管事件的作用優於 FGP。多項流行病學的觀察性研究發現， 2 h PG 是全因死亡和心血管死亡的獨立風險因素，也是心血管疾病和全因死亡的預測因素。

餐後高血糖與心血管疾病風險增加相關的機制可能與血糖波動有關。急性血糖升高會快速抑制內皮型一氧化氮 （NO） 釋放及內皮依賴性血管擴張，增加可溶性黏附分子水平，並可能激活血栓形成。急性血糖波動比慢性持續性高血糖更顯著地促進氧化應激（OS）反應和損害內皮功能。如果能降低餐後高血糖，則可改善 OS、炎症和內皮細胞功能，有可能降低血栓形成的風險。

3. 餐後高血糖與多項心血管疾病的風險因素相關：餐後高血糖升高滲透壓、可增加血小板反應性、激活血小板，與餐後高凝狀態相關。餐後高血糖減少心肌血容量及心肌血流。研究顯示，糖尿病患者餐後心肌血容量及心肌血流較正常對照者下降。餐後高血糖及血糖波動與頸動脈內-中膜厚度 （CIMT） 增加相關。降低餐後高血糖、減少血糖波動有可能延緩或減輕 CIMT 進展。

4. 餐後高血糖對機體的其他不良影響：隨著病程進展，胰島β細胞功能減退及 PPG 逐漸升高，而顯著增高的餐後高血糖及血糖波動可使β細胞功能進一步惡化。此外，有學者發現，餐後高血糖和 PPG 波動與老年人的整體認知、執行和注意障礙有關。

5. 餐後高血糖與 HbA1c 的關係：HbA₁c 代表 2～3 個月的平均血糖水平，由 FPG 和 PPG 共同促進形成。HbA₁c 越接近正常值，PPG 對其形成的貢獻就越大，當 HbA₁c<7.3% 時，ppg="" 的貢獻占="" 70%；="">₁c 7.3%～9.2%，PPG 的貢獻約佔 50%；即使 HbA₁c>9.3% 時，PPG 貢獻仍占 40%。但上述研究結果對臨床的指導價值尚需前瞻性臨床研究驗證。（表 1）

餐後高血糖的檢測

1. 檢測對象

對於以下臨床狀態的患者人群，可通過監測 PPG 評價療效、低血糖風險和指導藥物劑量調整。

（1）任何 HbA₁c 不達標的 T2DM 患者，尤其是 FPG 達標，而 HbA₁c 不達標，如 FPG＜6.0 mmol/L, 但 HbA₁c>7.0%；

（2）低血糖風險較高的患者，如使用促泌劑或胰島素治療、進餐不規律或餐後劇烈運動的患者；

（3） 用降糖藥物，尤其是降低 PPG 的藥物時。

2. 檢測方法

需要監測 PPG 的糖尿病患者除了 3～6 個月檢測一次 HbA₁c 外，還應通過自我血糖監測 （SMBG）監測 PPG。對於採用胰島素強化治療、血糖波動較大及低血糖風險較高的患者，可通過動態血糖監測 （CGM）更好地指導治療方案的調整。1,5-脫水葡萄糖醇 （1,5-AG） 也是反映短期餐後高血糖及血糖波動的指標，但其與併發症的關係有待進一步探討。

3. PPG 與血糖波動

血糖波動包括日間血糖波動和日內血糖波動，需要連續監測血糖來計算波動的大小。PPG 升高和低血糖構成日內血糖波動，但餐後高血糖是日內血糖波動的最主要原因。進餐引起的血糖波動與飲食習慣密切相關，如飲食量、食物種類 [不同升糖指數 (GI) 的食物] 及進食次數等。T2DM 患者的日內血糖波動明顯高於非糖尿病人群，主要原因在於餐後高血糖。（表 2）

控制餐後高血糖的臨床獲益

1. PPG 控制有助於 HbA₁c 達標：單純控制 PPG 可改善 HbA₁c。當 HbA₁c 接近 7% 時，而 FPG 控制達標時，加強 PPG 的控制可進一步增加其的貢獻。臨床試驗顯示，控制 FPG 達標 （<5.6 mmol/l）="" 的患者可有="" 64%="" 實現="">₁c<7%，而進一步控制 ppg="" 達標=""><7.8 mmol/l）="" 的患者則有="" 94%="" 實現="">₁c<7%。由此可見，控制 ppg="">

2. 控制餐後高血糖與心血管獲益：針對性的控制餐後高血糖是否使 T2DM 患者心血管疾病發生的風險下降尚無臨床證據。HEART2D 研究比較了胰島素治療控制空腹高血糖或餐後高血糖對急性心肌梗死後心血管終點的影響，結果顯示，兩組間的 HbA₁c 水平比較，差異無統計學意義；FPG 和 PPG 比較差異有統計學意義，但與降低 FPG 為主相比，降低餐後高血糖未能進一步降低複合心血管終點事件的風險。

對該研究的亞組分析發現, 在老年糖尿病患者中, 控制餐後高血糖可降低心血管風險。對短期評價血糖控制的臨床試驗的薈萃分析（MeRIA-7）結果顯示，與安慰劑比較，降低 PPG 的藥物，如阿卡波糖的治療與心血管事件風險風險下降相關 （心肌梗死的風險降低 64%、任何心血管事件的風險降低 35%）。

3. 降低 PPG 與改善心血管疾病危險因素相關：

控制 PPG 與改善多種心血管疾病風險因素有關，如 TC、TG、LDL-C 降低和 HDL-C 升高；血壓、高凝狀態及炎症因子均降低；CIMT 進展減慢等。

餐後高血糖的管理

1.餐後高血糖的控制目標：控制 PPG 對於 HbA₁c 達標及減少血糖波動非常重要。設定 HbA₁c 目標值應根據患者的年齡、病程、預期壽命、併發症的嚴重程度、低血糖發生風險等因素個體化確定，與此相對應的 PPG 控制目標也應遵循個體化原則。（表 3）

*新診斷、病程較短、年齡較輕，且無糖尿病併發症和嚴重伴發疾病的T2DM 患者

2. 控制 PPG 的方法

（1）生活方式干預：飲食的質和量均影響 PPG。高 GI 飲食可導致 PPG 顯著升高，且增加血糖曲線下面積 （AUC）。分別攝入低 GI 的飲食與高 GI 飲食可使 HbA₁c 相差 0.5%～0.7%。餐後運動可以降低 T2DM 患者 PPG，降低的幅度與運動持續時間和頻率密切相關，但較少影響 FPG。

（2）降糖藥物：各種降糖藥物均能不同程度地降低 PPG 和 FPG，但以降低 PPG 為主的口服降糖藥包括α-糖苷酶抑製劑、短效磺脲類促泌劑、格列奈類促泌劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑製劑；以降低 PPG 為主的注射製劑包括短效胰島素及速效胰島素類似物、短效胰升血糖素樣肽-1（GLP-1） 受體激動劑。（表 4）

以降低 PPG 為主的口服降糖藥物，α-糖苷酶抑製劑能延緩碳水化合物在小腸上段的吸收，降低餐後高血糖和減少血糖波動，包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α-糖苷酶抑製劑可降低 HbA₁c 約 0.5%。在中國人群中開展的 MARCH 研究表明，新診斷的 T2DM 患者採用阿卡波糖 300 mg/d 治療，HbA₁c 降幅達 1.1%（可能包括部分安慰劑效應） 並可減低體重。

薈萃分析結果顯示，在二甲雙胍治療的基礎上採用α-糖苷酶抑製劑，改善體重的效果與 GLP-1 受體激動劑相當。常見不良反應為胃腸道反應 （腹脹、腹瀉、噁心、腸道排氣增多等）。小劑量開始、逐漸加量可減少胃腸道不良反應。單獨使用一般不發生低血糖，甚至可減少反應性低血糖，總體耐受性良好。與其他降糖藥物聯合使用可進一步改善血糖並減少體重增加。與胰島素促泌劑或胰島素合用時，如果出現低血糖，應採取口服或靜脈注射葡萄糖糾正。

短效磺脲類促泌劑通過與胰島β細胞膜上的磺脲類受體結合，促進胰島素分泌，增加體內胰島素水平降低血糖。常用的短效磺脲類藥物包括格列吡嗪和格列喹酮，可降低 HbA₁c 約 1.0%。磺脲類藥物可導致低血糖，更易在老年及肝、腎功能不全的患者中發生。磺脲類藥物可增加體重。腎功能不全的患者可考慮選用格列喹酮。

格列奈類藥物降糖機制類似磺脲類，但起效更快，改善胰島素早相分泌更明顯，主要降低 PPG，包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，降低 HbA₁c 0.5%～1.0%。瑞格列奈的降糖作用以促進胰島素第一時相分泌為主。薈萃分析結果顯示，降低 HbA₁c 方面，瑞格列奈優於安慰劑及磺脲類藥物。

一項隨機對照研究顯示， 單純飲食治療血糖控制不佳的新診斷 T2DM 患者，那格列奈單葯治療 12 周后 HbA₁c 較基線降低 0.9%（可能包括部分安慰劑效應），2 h PG 亦下降。此類藥物需在餐前即刻服用，可單獨或與其他非促泌劑類降糖藥物聯合應用。常見不良反應為低血糖和體重增加，但嚴重程度較磺脲類藥物輕。腎功能不全的患者可選擇瑞格列奈。

DPP-4 抑製劑通過抑制 DPP-4 酶對 GLP-1 的降解，提高周圍血 GLP-1 水平 2～3 倍，進而促進β細胞分泌胰島素、抑制胰高血糖素，降低 PPG，可降低 HbA₁c 0.4%～0.9%。此類藥物包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。中國 T2DM 患者使用西格列汀單葯治療 HbA₁c 下 0.7% ，2 hPG 下降 2.8 mmol/L；單獨使用沙格列汀可使 HbA₁c 下降 0.5%， 以速食麵進行混合餐耐量試驗（MMTT）可使 2 h PG 下降 1.32 mmol/L。

同時， 二甲雙胍單葯治療血糖控制不佳的 T2DM 患者， 加用維格列汀後， 較安慰劑 HbA₁c 下降 0.51% ；2 h PG 下降 1.53 mmol/L。二甲雙胍聯合磺脲類藥物治療血糖控制不佳 T2DM 患者加用利格列汀後，HbA₁c 較基線下降 0.68%。DPP-4 酶抑製劑單獨使用低血糖風險小, 對體重的作用為中性或輕度增加。

3. 降低 PPG 為主的注射製劑 （表 4）：

胰島素是 T2DM 患者降糖治療的有效手段，短效人胰島素和速效胰島素類似物主要用於控制 PPG。短效胰島素一般在餐前 15～30 min 皮下注射；速效胰島素類似物可在餐前即刻皮下注射，個別情況，如進餐量無法估計可餐後即刻注射，注射後 30～60 min 作用達到高峰。

速效胰島素類似物降糖能力與短效人胰島素相當，但在模擬生理性胰島素分泌、降低 PPG 幅度和低血糖風險方面優於人胰島素，且餐前即刻注射更為方便，有助於提高治療依從性。此外，預混胰島素製劑包含一定比例的短效/速效胰島素，同樣可降低 PPG。胰島素治療可引起低血糖，並增加體重。

短效 GLP-1 受體激動劑可刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素的分泌、延緩胃排空、增加飽腹感和減少進食量而降低 PPG，目前，我國臨床使用的製劑包括短效製劑僅艾塞那肽。在二甲雙胍治療的基礎上聯合短效 GLP-1 受體激動劑可降低 HbA₁c0.8%～1.5%。

我國新診斷 T2DM 患者使用艾塞那肽治療後， HbA₁c 較基線下降 1.8%。其顯著特點是，在降糖的同時，大部分患者可減輕體重、降低 TG 和 SBP。常見的不良反應為胃腸道反應，如噁心、嘔吐等，但隨著治療時間 (約 2 周) 延長逐漸減弱。單用低血糖發生率低，與胰島素促泌劑合用可增加低血糖發生風險。

特殊人群餐後高血糖控制藥物的選擇

(1) 老年 T2DM 患者：已經確診的老年 T2DM 患者，HbA₁c>7.0%，需要考慮口服單葯或聯合降糖藥物治療。二甲雙胍是治療 T2DM 的基礎用藥，但以降低 FGP 為主；α-糖苷酶抑製劑或 DPP-4 抑製劑主要降低 PPG，這兩種藥物都不增加低血糖發生，且耐受性良好。由於老年 T2DM 患者在使用胰島素促泌劑或胰島素之前應認真考慮低血糖風險。

(2) T2DM 合併心血管系統疾病：T2DM 合併心血管系統疾病患者 PPG 較高時可選用α-糖苷酶抑製劑、DPP-4 抑製劑、格列奈類或短效促泌劑。MeRIA 研究證實了阿卡波糖的治療與 T2DM 患者的心血管預後改善相關。

大型臨床研究 TE-COS/EXAMINE 和 SAVOR 和 ELIXA 結果分別證實了西格列汀、阿格列汀、沙格列汀和利司那肽與安慰劑比較，不增加心血管不良事件的風險。當 HbA₁c>9.0% 時可根據患者情況選擇聯合用藥的方案。如果兩種口服降糖藥物聯合治療 3 個月以上血糖不達標，可考慮起始胰島素治療或 GLP-1 受體激動劑或 3 種口服降糖藥物聯合治療。

註：本文發表在《中國糖尿病雜誌》雜誌 2016 年 5 月第 24 卷第 5 期。

責任編輯：張開平

圖片：Shutterstock.com

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