[圖文]抗凝相關出血的管理流程

06-13

在過去20年中，抗血小板和抗凝藥物在門診患者中的使用大幅增加。然而，獲益總是和風險相伴，新型藥物的使用可以防止血小板粘附和聚集，抑制正常的凝血機制，同時也導致了出血事件的增加。通常，最有可能受益於這些藥物的患者發生出血的風險也會升高。因此，不管是在門診還是急診，醫生必須了解這些藥物的危害並掌握防治出血併發症的方法。

目前臨床應用的抗栓藥包括以下幾類：

·肝素類似物——肝素、依諾肝素、達肝素、亭扎肝素

·維生素K拮抗劑——華法林

·血小板抑製劑——阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、雙嘧達莫、依替巴肽、替羅非班、普拉格雷

·直接凝血酶抑製劑——達比加群、來匹盧定、地西盧定、阿加曲班

·直接Xa因子抑製劑——利伐沙班，阿哌沙班、依杜沙班

·間接Xa因子抑製劑——磺達肝素

在使用抗凝藥物的情況下，發生出血若不緊急處理，就可能迅速升級為危及生命的急症。一些新型口服抗凝葯（NOAC）的優點包括：1）與食物相互作用較少；2）不需要常規血凝監測，如PT和INR。而第二點恰恰使發生出血的NOAC使用者更難以管理。一個較小的損傷（如跌倒）可能使服用NOAC的患者發生大出血。多項病例報告和隊列研究顯示，輕微的損傷可能會導致這些患者受到致命的傷害，特別是老年人。目前的數據表明，口服抗凝葯期間發生自發性顱內出血的風險為0.3%-0.6%。大約25%的創傷相關死亡發生在高度抗凝患者中，抗凝患者腦出血死亡率高達68%。

如圖所示，不同的抗凝藥物可作用於凝血級聯的不同環節，影響體內的凝血過程。而抗血小板藥物可通過作用於血小板進一步阻止血凝塊的形成。聯合使用抗凝和抗血小板藥物的患者更應該引起醫生的重視。

對於易在輕微創傷後發生出血的患者、可能會導致意外出血的內科病患和正在服用抗血小板或抗凝藥物（或兩者）的重傷患者，快速的病情檢查（包括實驗室檢查和影像學檢查）是至關重要的。常規實驗室研究應包括以下內容：

·生化全項

·血液系列

·凝血象（PT、APTT和 INR）

此外，旋轉式血栓彈力計（ROTEM）和血栓彈力圖（TEG）有利於明確血凝塊強度和是否需要特定凝血因子。 Cotton等人在給《新英格蘭醫學雜誌》的信中報道了一小組服用達比加群的創傷患者，受試者常規凝血功能檢查結果均正常，但快速TEG（rTEG）的結果明顯異常。

然而，對於採用常規凝血檢查確定服用NOAC患者抗凝程度的可靠性，需要謹慎對待。NOAC對標準抗凝試驗有影響，這限制了試驗「量化藥物抗凝活性」的能力。

美國約有4百萬患者服用華法林。2011年美國共開出3千4百萬張華法林處方。此外，NOAC應用的增長速度令人驚訝。一些藥物有逆轉劑，但並不是全部，藥物列表見幻燈片2。目前，學界對於緊急逆轉抗凝藥物尚無一致意見——除了華法林和達比加群外。達比加群特異性逆轉劑已獲美國食品和藥物管理局（FDA）批准。已有很多文章對逆轉劑相關問題進行了解答，並描述了針對已有藥物的最佳選擇。負責治療這些需抗凝患者的所有醫療機構應該有一個合理的計劃來處理患者的出血事件。醫療機構備有大多數解毒劑。如果因不良事件而無法使用合適的解毒劑，醫療機構應立即幫助患者轉運到可以為這些患者提供全面治療的其他機構。

魚精蛋白

靜注（IV）魚精蛋白能夠逆轉肝素類似物的抗凝作用。APTT是主要的實驗室檢查項目，該指標在肝素引起凝血障礙時升高。劑量如下：

·中和肝素 –每100 單位肝素給予1.0-1.5 mg魚精蛋白(總劑量不超過 50 mg)

·達肝素鈉或亭扎肝素過量 –每100 單位達肝素鈉或亭扎肝素給 1 mg 魚精蛋白；若4小時後 APTT仍延長，每100 單位達肝素鈉或亭扎肝素給0.5mg 魚精蛋白

·依諾肝素過量– 過量8小時內，每 1 mg依諾肝素給1 mg 魚精蛋白；如果過量超過8小時或第1劑後4小時後仍持續出血，每 1 mg依諾肝素給0.5 mg 魚精蛋白

維生素K、FFP與PCC

維生素K、新鮮冷凍血漿（FFP）和凝血酶原複合物（PCC）是處理華法林相關凝血障礙和出血時最常用的三類逆轉劑。維生素K與PCC聯合治療比單獨使用FFP起效更快，PCC能夠取代被華法林抑制的凝血因子。血漿治療的主要缺點是心輸出量受損的患者可能無法很好地耐受容量增加。PCC和維生素K是低容量藥物，患者可普遍耐受。對於口服類抗凝劑，如果用藥時間未超過2小時，可給予活性炭以結合胃腸（GI）道內藥物。

輸注血小板與去氨加壓素

血小板抑製劑使用頻率逐漸增加，特別是用於治療冠狀動脈疾病（CAD）和外周血管疾病（PVD），保持這些患者的動脈內支架通暢是非常重要的，且患者卒中風險很高。不幸的是，由這類血小板抑製劑引起的血小板抑制是不可逆的，而且對血小板的影響至少會保持7天。因此，對於不可逆的血小板抑制導致的凝血障礙，需要輸注供體血小板以實現血小板聚集和血栓形成。由於供體的血小板壽命短，可能需要每3或4天重複輸注，以改善血凝塊形成。除了輸注血小板，去氨加壓素（人工合成加壓素類似物）將升高VIII因子和組織纖溶酶原激活物水平，縮短APTT。在氯吡格雷和阿司匹林的作用下，去氨加壓素可改善血小板聚集；但是，必須考慮到一個現實問題，即去氨加壓素相關的動脈痙攣，尤其是面對正在接受該類藥物治療的患者時。替卡格雷，一種P2Y12抑製劑，可降低70%的血小板聚集；輸注血小板可部分逆轉血小板抑制作用。

Idarucizumab

直接凝血酶抑製劑主要採用非腸胃道給藥方式。達比加群是一個例外，它被用於減少非瓣膜性房顫患者的腦卒中風險，治療深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），以及降低先前治療患者複發性DVT和PE的風險。達比加群是常用處方葯，目前約370萬患者應用此葯治療。來匹盧定、阿加曲班和地西盧定都是靜脈應用，因而被限制在醫療機構中使用。然而，想像一個情節，服用其中一種藥物的一個住院患者摔倒並發生內部、外部出血或兩者同時發生。在非腸胃道給葯的情況下，應該立即停止用藥，並行凝血檢查、血液學檢查和適當的放射學檢查以評估隱藏出血。PCC（包含凝血因子II、VII、IX、X和蛋白質C和S）並沒有被證明有益於逆轉達比加群的作用。目前，達比加群是唯一一種具有FDA批准逆轉劑的NOAC - 即idarucizumab。 Idarucizumab是注射用單克隆抗體片段，一劑5克IV給葯。包裝說明書推薦使用蝰蛇毒凝血時間（ECT）和APTT評估抗凝過度。然而，ECT並不是常規檢查項目，其他參考文獻表明，常規凝血檢查對許多NOAC來說是不可靠的。透析可以清除血清中60%的藥物。

目前，沒有解毒劑可逆轉直接Xa因子抑製劑利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的抗凝效果。與所有口服或腸胃外製劑一樣，一旦發生出血應該立即停用藥物，努力恢復凝血功能。雖然FFP並非專門治療NOAC相關出血的療法，但可被作為大量輸血方案的一部分。如果發生危及生命的急性出血，應給予PCC（如果有的話，未活化的4因子或是3因子）。此外，可以靜注1g氨甲環酸，8小時後可再用1g。利伐沙班和阿哌沙班可與蛋白高度結合，因此不可透析。不幸的是，服用直接Xa因子抑製劑的患者在治療嚴重或危及生命的出血時沒有既定的標準。臨床醫師必須根據具體情況處理患者。

目前，磺達肝癸鈉是唯一在美國上市的間接Xa因子抑製劑，皮下注射應用，目前沒有解毒劑。用藥期間應行常規實驗室檢查。如果PT延長，應採用維生素K治療可能存在的維生素K缺乏。PCC治療是有爭議的，臨床醫生應考慮諮詢血液學家。

【病例1】

一個65歲、伴有非瓣膜性房顫病史的老年男性從站立位置摔倒在地板上。在摔倒過程中，他的頭撞在桌子上導致持續的較大頭皮裂傷。急救人員報告現場有大量的血液，試圖壓迫止血沒有成功。詢問用藥史得知患者在服用華法林3mg/天。他的血壓80/50 mmHg，心率110次/分鐘，心律不齊。

下面哪個實驗室檢查可以最有助於確定這個患者的抗凝程度?

A.APTT

B.PT和INR

C.Xa因子水平

D.出血時間

E.全血細胞計數（CBC）

答案： B

評估口服抗凝患者的抗凝程度需要PT和INR。華法林、維生素K拮抗劑會導致PT和 INR持續升高。該患者 PT和 INR顯著升高 (PT，6.1 sec；INR，11)。頭皮裂傷持續出血，並且頭顱CT顯示急性硬膜下血腫。

下一步最適合的治療步驟是哪個選項?

A.轉入創傷中心

B.維生素 K， 10 mg IV

C.氨甲苯酸， 1 g IV

D.輸注血小板

E.Idarucizumab治療

答案：B

除了PCC，這個患者應該應用維生素K治療。華法林是維生素K拮抗劑；因此，應用直接受體激動劑可逆轉藥物。如果沒有PCC，可選擇FFP治療。

【病例2】

26歲女性，近期靜脈血栓栓塞(VTE)和PE病史，並多次發生直立性暈厥。三個月以前，她開始服用利伐沙班治療VTE。患者被送入急診當天，遭遇機動車事故，事故中她系好了安全帶。查體發現下腹部大面積的瘀斑，與安全帶的位置對應。腹部和骨盆的創傷超聲檢查顯示正常。

下一步應進行下面哪個檢查?

A.標記紅細胞 (RBC)出血檢查

B.核磁共振成像 (MRI)

C.增強CT

D.腹部和骨盆平片

答案： C

這個病例需主要關注的是潛在的腹膜後出血。因此，下一步評估患者最恰當的檢查是行腹部和骨盆的增強CT。安全帶造成傷害在低速機動車事故中並不常見，然而，因為患者在服用NOAC（利伐沙班），即使是相對較小的創傷也使她的嚴重出血風險增加。

下列哪項不是利伐沙班相關出血的潛在治療方法？

A.PCC

B.氨甲環酸

C.血液和血製品

D.透析

答案：D

如前所述，利伐沙班和阿哌沙班都可以與蛋白質高度結合。因此，透析不能解決出血問題。

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