綜述：多重耐藥性革蘭氏陰性菌的聯合治療

多重耐藥性革蘭陰性菌感染的治療選擇有限。最近，聯合治療得到了極大的關注。聯合治療包括了多種活性藥物，目的是實現各種抗菌藥物之間的協同作用。

最新的Expert Review of Anti-infective Therapy上，研究人員評估了聯合治療對銅綠假單胞菌，耐碳青黴烯類腸桿菌科細菌，不動桿菌屬和嗜麥芽窄食單胞菌的療效。雖然各種方案都取得了可喜的成果，但數據大多來源於體外協同作用的研究。

雖然這些報告表明聯合治療的效果優於單葯治療，但目前臨床數據很少，主要是一些回顧性研究，缺乏前瞻性觀察研究。需要設計良好的隨機試驗更好地闡明各種組合方案的療效。該文綜述了目前公開發表的文獻的數據，為今後的研究提供依據。

一、概述

對革蘭氏陰性菌（GNB）感染使用抗微生物聯合療法是多年來爭論的焦點。支持者的理由如下：兩種抗微生物劑可以提供更廣譜的覆蓋面；可以預防耐藥性的產生，體外實驗表明兩種抗生素具有協同作用還可以改善死亡率。事實上，重度革蘭氏陰性菌感染如敗血症和重症肺炎，似乎有一個共識，那就是在初始經驗性用藥時即使用聯合治療。

但是，聯合治療不會改善最終的死亡率。 因此，目前廣泛做法是根據細菌培養結果逐步縮小抗微生物藥物的覆蓋面。至於防止耐藥性的產生，比較難以證明，因為大多數臨床研究主要集中在臨床療效和安全性。因此，這些研究使用的樣品量通常不足以得出關於耐藥性的任何結論。

本世紀以來，耐葯細菌株的出現成為主要的威脅， 其中最值得注意的是簡稱為ESKAPE病原體：腸球菌，金黃色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鮑曼不動桿菌，銅綠假單胞菌和腸桿菌屬。

這些高度耐葯的細菌中，後4種細菌均為革蘭氏陰性菌。耐藥性革蘭氏陰性菌感染的發病率不斷上升導致了使用廣譜抗生素的惡性循環。因為抗生素本身是耐藥性產生的驅動力，從而導致治療選擇的更加有限。

由於新藥物的貧乏，細菌的進化已經超過了我們能有效應對的能力。 因此，目前大多數的研究專註於擴大現有的抗生素的使用範圍，而不是開發新的藥物。

在這樣一個多重耐葯（MDR）又沒有新的抗微生物劑的時代，聯合療法被重新提上研究日程。在此篇綜述中，研究人員評估了使用聯合療法??治療四種類型的MDR革蘭氏陰性菌的療效：銅綠假單胞菌，耐碳青黴烯類腸桿菌科細菌（CRE），鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌。

二、銅綠假單胞菌

Safdar等對17篇已發表的研究報告進行了薈萃分析。該分析設置的終點事件是兩種或更多種抗微生物劑的組合（主要是β-內醯胺類或氨基糖苷類單獨和組合）是否降低了患者的死亡率和革蘭氏陰性菌血症。結果發現，聯合療法對總死亡率沒有影響。然而，對於銅綠假單胞菌群而言，聯合治療可以顯著降低死亡率。

最近，一項新的回顧性研究分析了聯合治療對臨床結果的直接影響。通過多變數分析，研究人員發現合適的聯合治療可以降低28天內的死亡率。

與此相反，其他的研究出現了完全矛盾的結果。一項115例的銅綠假單胞菌菌血症患者的回顧性研究表明，經驗性聯合治療可以改善30天時的生存率。然而，如果致病菌明確，聯合治療不是有利的。研究還發現聯合治療的安全問題也值得注意。腎毒性的發生率較高。

最近，Bowers等進行了一項國際多中心回顧性隊列研究，該研究共有384名銅綠假單胞菌菌血症住院患者。研究主要比較經驗性聯合治療和單葯治療患者的臨床結局。總體而言，兩組患者的30天死亡率，住院死亡率和時間死亡率無顯著差異。如果病原體對一種抗生素敏感，那麼經驗性聯合治療無額外的獲益。

鑒於現有文獻，聯合治療由於多葯耐葯銅綠假單胞菌引起的感染嚴重很有吸引力。但大多數臨床研究沒有對細菌的敏感性進行分層。在體外，研究人員可以通過棋盤格技術研究聯合化療方案對耐多葯假單胞菌感染的療效。但缺乏體內研究的數據。

基於β-內醯胺的聯合治療是最常用的。在一項研究中，替卡西林，妥布黴素，利福平三重組合對33株測試菌株表現出協同作用。其中有8株為替卡西林和/或妥布黴素耐葯。

在另一項研究中，使用棋盤格技術，對12株耐多葯細菌和13株銅綠假單胞菌菌株進行體外分析，以評估頭孢他啶和妥布黴素，哌拉西林/他唑巴坦和妥布黴素，亞胺培南和妥布黴素，亞胺培南和isepamycin ，亞胺培南和環丙沙星，環丙沙星和妥布黴素組合的協同功效。

結果發現頭孢他啶和妥布黴素，哌拉西林/他唑巴坦和妥布黴素組合表現出最高的協同作用比例（分別為67%和50％）。64例法國醫院ICU的患者感染了除黏菌素外都耐葯的銅綠假單胞菌。頭孢吡肟和阿米卡星的組合在體外呈現出高度協同作用。

1、基於多粘菌素的聯合治療，利福平和多粘菌素B對所有菌株都有協同作用。一項體外研究測試了35 MDR銅綠假單胞菌菌株，發現多粘菌素E和利福平的組合出現完全協同作用；粘菌素與美羅培南或阿奇黴素的組合對銅綠假單胞菌株無明顯作用影響。此外，多粘菌素E和頭孢他啶的組合對多葯耐葯銅綠假單胞菌是協同作用的。

最後，利福平丁胺卡那黴素，多粘菌素B的三聯組合在24小時獲得了最高殺菌活性（70％），殺菌活性第二位的是美羅培南-丁胺卡那黴素，多粘菌素B（60％）。

2、基於利福平的聯合治療方案， Korvick等進行了一項多中心前瞻性研究。共有121例β-內醯胺和氨基糖苷類藥物的病人，聯合利福平或沒有聯合。結果發現兩組無統計學顯著差異。利福平在聯合治療假單胞菌感染中的臨床療效需要進一步的臨床研究。

大環內酯類藥物在體外的協同作用。研究人員測試了阿奇黴素和克拉黴素與其他抗生素組合對300株 MDR病原菌的作用。其中克拉黴素和妥布黴素是對綠膿桿菌和最活躍的組合，抑制了58%細菌株。

3、基於磷黴素的聯合治療方案。在一項大型磷黴素治療的多葯耐葯的革蘭氏陰性感染的臨床和微生物學效力的報告中，Falagas等總結了對23篇微生物學研究文獻，其中包括1859株 MDR 革蘭氏陰性菌株。

其中耐多葯銅綠假單胞菌對磷黴素的敏感率，有7項研究超過90％ ，有4項研究在50%和90％之間（累計敏感性30.2％）。磷黴素與β-內醯胺類，氨基糖苷類和喹諾酮類的組合對53.5％的多葯耐葯銅綠假單胞菌呈現出協同作用。

三、碳青黴烯類耐葯腸桿菌科細菌(CRE)

CRE在過去幾年已成為一大威脅。產碳青黴烯酶克雷伯菌（KPC），起源於美國，目前在各大洲都有報道，特別是在亞洲國家患病率顯著增加。這些細菌感染會引起高死亡率和醫療成本。使用聯合療法治療CRE，包括KPC的證據概述如下。

1、體外實驗

Pournaras等評價了替加環素，單獨或聯合多粘菌素及美羅培南的活性。共8株產碳青黴烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）腸桿菌科細菌參加了評估：4株肺炎克雷伯菌，2株大腸埃希菌，2株大腸桿菌， 1株陰溝腸桿菌和1株粘質沙雷氏菌。

研究人員發現，替加環素和美羅培南聯合治療並非對所有8株細菌都產生協同作用。然而，替加環素和多粘菌素E的組合在大多數的時間間隔和濃度下可殺滅所有菌株。

至於以碳青黴烯為基礎的組合，最近的一項研究報道了在體外亞胺培南和粘菌素聯合使用對42株產β-內醯胺酶肺炎克雷伯菌的活性。這項研究的結論是，該組合表現出對粘菌素耐葯菌的強大殺菌活性。

雙碳青黴烯類治療CRE菌株的方案最近引起了關注。Bulik等研究人員運用厄他培南與多尼培南組合觀察其對KPC菌株的活性。研究人員用了兩個模型，分別為體外恆定的模型和小鼠大腿感染模型。

研究結果表明，聯合治療方案的療效強於單一治療方案。有一種理論是厄他培南是自殺性底物，這表明聯合方案的活性主要是由於厄他培南和碳青黴烯酶之間的相互作用。碳青黴烯酶對厄他培南的優先親和力導致了酶的消耗，留下高濃度的多利培南在生物體附近，以發揮其作用。

磷黴素也已與其他藥物組合治療CRE。研究人員檢測了磷黴素和美羅培南，多粘菌素或慶大黴素組合的抗菌效果。共有17株產KPC肺炎克雷伯菌菌株參加了檢測。結果如下：協同與美羅培南的組合對65％的檢測菌有效，與多粘菌素的組合對12％的檢測菌有效，與慶大黴素的組合也是12％。總體而言，所有的組合與單純磷黴素相比都提高了殺菌活性。

2、臨床資料

累積的經驗支持對感染CRE的患者使用聯合治療。一些回顧性和前瞻性觀察性研究發現，聯合治療可以明顯改善患者的死亡率和總體臨床預後。這些研究大多數是針對碳青黴烯類耐葯肺炎克雷伯菌。

第一個回顧性分析包括41例產KPC肺炎克雷伯菌菌血症。研究發現聯合治療與生存率相關。最常用的聯合治療方案為：多粘菌素E，多粘菌素B或替加環素結合碳青黴烯類抗生素。

在另一項綜述中， Tzouvelekis等得出的結論是：在由肺炎克雷伯菌和其他耐碳青黴烯類細菌感染的嚴重患者中，聯合治療的療效優於單葯治療。治療的失敗率也較低。碳青黴烯類與粘菌素或與氨基糖苷類的組合要顯著優於單要治療。

迄今為止最大的回顧性隊列研究，分析了125例產KPC肺炎克雷伯菌菌血症患者的治療結果。30天總體的死亡率為42％，單葯治療患者的死亡率顯著高於聯合治療組。美羅培南組合與較低的患者死亡率相關。

第一個前瞻性觀察研究分析了產β-內醯胺酶的肺炎克雷伯菌菌血症患者的臨床結果。研究發現接受兩個活性藥物聯合治療的患者死亡率最低。這些藥物中一個是碳青黴烯類，其它是粘菌素或氨基糖苷類。

其餘三個亞組研究中，死亡率是相似的。包括接受一種活性藥物治療的患者（27%）；恰當或不恰當的經驗治療。另一項前瞻性研究包括了53例產KPC肺炎克雷伯菌菌血症患者，該研究也發現20例接受聯合方案的患者臨床預後要好。

四、多重耐葯鮑曼不動桿菌

只有少量研究評估了聯合治療不動桿菌時耐藥性產生情況。而且沒有證據表明聯合治療降低了耐藥性產生的風險。聯合藥物對多葯耐葯鮑曼不動桿菌的活性主要來自體外或動物的體內研究，這並不一定可以轉化為臨床上的有效性。因此，目前沒有足夠的臨床數據支持使用任何特定組合的聯合治療鮑曼不動桿菌感染。

1、基於碳青黴烯的方案

舒巴坦與碳代青黴烯在體外試驗中可以對抗多葯耐葯鮑曼不動桿菌。這種組合的有效性在四個多重耐葯不動桿菌菌血症的危重患者中得到證實。

還有一項回顧性研究納入了55例耐葯鮑曼不動桿菌菌血症患者。研究結果表明，碳青黴烯類抗生素氨苄西林舒巴坦組的死亡率（31％）低於加氨基糖苷類（50％）或單獨的碳青黴烯類抗生素（58％）。

碳青黴烯類也與氨基糖苷類組合使用。在小鼠肺炎模型中，亞胺培南加妥布黴素的聯合療法比單獨療法更有效。然而，在另一項動物研究中，亞胺培南和丁胺卡那黴素的聯合應用比單葯治效果要差。這可能是因為藥物-藥物相互作用導致了葯代動力學和藥效學的下降。

另一個基於碳青黴烯的，在體外協同作用的組合是亞胺培南利福平。在一項小樣本研究中，該方案並沒有體現出臨床益處。最後，許多基於碳青黴烯的組合沒有對產β-內醯胺酶鮑曼不動桿菌的活性，包括美羅培南和氨曲南，亞胺培南和替加環素。

2、基於替加環素的方案

替加環素單獨或組合療法目前正廣泛地用於多葯耐葯鮑曼不動桿菌的治療。在體外，替加環素與抗微生物藥物的聯合治療無明顯療效。然而，替加環素與阿米卡星在針對鮑曼不動桿菌感染時體現出協同作用。

一項回顧性分析納入了33例碳青黴烯耐葯的鮑曼不動桿菌感染者。這些患者接受替加環素單獨或與其他抗生素聯合治療至少3天。研究人員發現，聯合治療比單葯治療有更好的療效。然而，這些結果沒有被其他研究證實。

3、基於多粘菌素E的方案

基於多粘菌素E治療多葯耐葯鮑曼不動桿菌的研究只有有限的體外研究和小規模病例報道。研究中最常見的組合是與利福平，碳青黴烯類和替加環素的聯合。粘菌素和替加環素的組合療效最好。

4、基於米諾環素的方案

米諾環素和多粘菌素E的組合， 米諾環素和美羅培南的組合在一項體外研究中對多葯耐葯鮑曼不動桿菌菌株起協同作用。

五、嗜麥芽窄食單胞菌

嗜麥芽窄食單胞菌是一種普遍存在的有機體。目前的一線治療是復方新諾明。其他藥物包括替卡西林-克拉維酸，新一代的氟喹諾酮類和四環素衍生藥物（替加環素和米諾環素）。如果患者合併有嚴重敗血症，粒細胞減少，或多種微生物感染，或當不能耐受磺胺類藥物，聯合治療是第一選擇。

來自多個研究的數據表明，多種抗生素組合針對該細菌株具有體外協同作用。這些組合包括甲氧苄啶-磺胺甲基異惡唑的組合，替卡西林-克拉維酸，環丙沙星，頭孢他定，多粘菌素B和利福平。

在臨床上，Falagas等對關於嗜麥芽窄食單胞菌不同治療方法的研究進行了綜述。一些病例報告和病例系列報道提到了聯合治療，其中最常見的組合為環丙沙星，替卡西林-克拉維酸或頭孢他啶與其他抗菌劑。

近來，一項抗微生物藥物組合的體外活性測試各種組合對206株嗜麥芽窄食單胞菌的活性。甲氧苄啶-磺胺甲基異惡唑和米諾環素被認為是首選藥物。甲氧苄啶-磺胺甲惡唑，替卡西林-克拉維酸，頭孢他啶與丁胺卡那黴素，替卡西林-克拉維酸與丁胺卡那黴素對大多數復方新諾明耐葯株體現出協同作用。

最後，在一個病例報告中，靜脈注射強力黴素和霧化吸入粘菌素治癒了嗜麥芽窄食單胞菌感染的呼吸機相關性肺炎複發性病人。該患者用復方新諾明初治失敗。

因大多數的組合治療方案只在體外或病例報告中得到評估。仍需要進一步的臨床研究以指導嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療。

六、專家評論

聯合治療革蘭氏陰性菌感染雖然只在體外和動物實驗中有效，未能明顯改善患者的預後。此外，這項策略增加了抗微生物治療的成本和毒性，卻沒有增加患者的生存率，減少併發症，預防耐藥性的產生。

然而，在耐多葯GNB包括銅綠假單胞菌，不動桿菌屬和CRE頻繁出現的年代，聯合治療已被證明是有益的。而單葯治療具有非常高的死亡率。兩個或三個藥物的組合如碳青黴烯類，多粘菌素，磷黴素和替加環素（不適用於假單胞菌）可能會在不同的臨床狀況下使用。

隨機對照試驗是回答聯合治療是否優於單葯治療的最好方式。然而這種試驗是非常難以進行，這需要大量的患者具有相似的臨床感染，如呼吸機相關性肺炎或菌血症。另外，這樣的研究無法維持足夠長的時間來檢測是否出現耐葯菌。

從目前來看，我們的做法應該基於已有的數據。用那些已被證明有效的組合來治療感染MDR GNB的患者。GNB感染的抗微生物聯合療法要基於當地的耐葯菌譜和葯敏結果。

七、未來五年的展望

隨著廣譜抗生素使用的增加，其中革蘭氏陰性耐葯病原體會繼續增長。除了上述的耐多葯革蘭氏陰性菌，其他以前敏感的病原體如變形桿菌，摩根，沙門氏菌和志賀氏菌也會變得耐葯，這限制了我們的治療選擇。

聯合治療可能有助於搶救感染患者，但急需新的抗菌藥物。由於抗菌藥物研發的高成本，醫藥公司似乎已經失去了研發抗菌劑的興趣。各國和國際組織迫切需要制訂抗微生物藥物管理和研發戰略，減少耐葯的產生，並提供資金研發新的抗菌藥物。

關鍵點總結

1、多種耐藥性革蘭氏陰性菌出現。

2、在體外試驗中，對各種抗生素的聯合方案進行了研究。

3、支持聯合治療多重耐葯（MDR）病原體的臨床數據是多變的。

4、對多葯耐葯銅綠假單胞菌最有活性的組合是β-內醯胺類與氨基糖苷類或喹諾酮類，及以粘菌素為基礎的方案。

5、聯合方案治療耐碳青黴烯類腸桿菌科細菌的臨床證據最足。其中最成功的治療方案為碳青黴烯類抗生素黏菌素或替加環素。

6、耐多葯不動桿菌感染是特別嚴重的問題。有前途的治療方案包括多粘菌素，米諾環素，替加環素。

7、聯合治療可用於治療因嗜麥芽窄食單胞菌的嚴重感染。甲氧苄啶-磺胺甲基異惡唑的組合常常耐葯或不能耐受而中止。替卡西林 - 克拉維酸，頭孢他啶，環丙沙星已展現出協同作用活性。

8、需設計良好的隨機試驗，來比較聯合治療與單葯治療的療效。

信源地址：http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1586/14787210.2013.846215

編輯： infect201

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