促性腺激素釋放激素拮抗劑方案在輔助生殖領域中使用的專家共識

選自：中華婦產科雜誌2015年11月第50卷第11期第805-809頁

作者：中華醫學會生殖醫學分會

促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone, GnRH）

是下丘腦分泌產生的神經激素，是由10個氨基酸組成的肽類激素，主要生理作用是使LH釋放，也能使FSH釋放，對脊椎動物生殖的調控起重要作用。

GnRH類似物包括促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist, GnRH-a）和促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropin releasing hormone antagonist, GnRH-ant）。G

GnRH-a是GnRH的十肽類似物，可與垂體GnRH受體結合，促進FSH及LH釋放，持續應用可抑制垂體促性腺激素（Gn）和卵巢性腺激素的合成和釋放；而GnRH-ant 主要由於在GnRH 十肽的第6號和第8號氨基酸位點上進行了修改，使半衰期延長，與垂體的GnRH受體結合但不發揮生物學活性，可完全阻斷內源性GnRH的作用，使血清中的FSH、LH 水平迅速下降、LH 峰不能出現。

GnRH-at 與GnRH-a 相比，優點是無「 點火（flare-up）」效應，能快速抑制內源性LH釋放，不需要垂體脫敏，故Gn用量較GnRH-a周期少；另外，GnRH-ant 促排卵周期中可採用GnRH-a 代替hCG誘發排卵，可減少卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）的發生。近年來，GnRH-ant在輔助生殖治療中臨床應用的需求逐漸加大，但多數臨床醫師使用初期經驗不足，學習曲線長，亟待技術指導和規範。因此，由中華醫學會生殖醫學分會組織國內經驗豐富的專家共同討論，擬定了本共識，推薦給臨床工作者參考。

一、GnRH-ant的使用方案

促排卵中使用的GnRH-ant方案，根據其開始使用的時間分為固定（fixed）方案和靈活（flexible）方案。凡是有體外受精（in vitro fertilization, IVF）或卵母細胞胞質內單精子注射法（ICSI）指征、需要進行促排卵的患者，都可以使用GnRH-ant抑制早發LH峰出現。在兩種方案的使用上，固定方案多適用於正常卵巢反應患者，靈活方案更多地用在異常卵巢反應(卵巢反應慢或低反應)的患者中，以減少早使用GnRH-ant產生的不良反應[1]。

1. 固定方案：

根據既往隨機對照研究（RCT）和薈萃分析的結果[2]，固定方案傾向於在Gn使用第5或6 天開始加用GnRH-ant 250 μg，每天1 次至hCG「觸發（trigger或administration）」日（包括hCG觸發日；hCG觸發日又即hCG注射日）。該方案在使用中的優點是，既可以有效控制早發LH峰，又可以減少患者的就診次數，簡化方案，同時獲得與GnRH-a長方案類似的獲卵數、優質胚胎率和臨床妊娠率。

2. 靈活方案：

文獻報道，靈活方案中開始添加GnRH-ant 的時間，可以於優勢卵泡直徑在14 或15 mm時[3]，也可以在優勢卵泡直徑>12 mm和血清雌二醇>300 pg/ml（1 pg/ml=3.66 pmol/L）時[4]，目前尚無統一標準。靈活方案在給予hCG進行觸發時的主要依據傾向於以卵泡直徑為主，血清雌激素水平僅作為第二參考。

該方案的優點是對估計可能出現異常卵巢反應的患者，可以減少GnRH-ant的使用量，減少卵巢刺激時間，同時降低OHSS的發生風險。與固定方案相比，在使用中出現LH峰的可能性增大，有可能使子宮內膜長時間暴露在高雌激素和高LH的作用下，使子宮內膜容受性下降，因此可能會降低臨床妊娠率。

二、GnRH-ant方案的療效

在輔助生殖領域，IVF控制性促排卵過程中Gn的使用促使多個優勢卵泡生長發育，20%的患者在主導卵泡未達到用hCG觸發的徑線時即出現早發LH峰[2-3]，出現提前排卵及黃素化，影響卵母細胞質量。GnRH-a與Gn聯合使用可使早發LH峰發生率下降至0~1.5%[4-6]，故在促排卵過程中常兩者聯合抑制早發LH峰的出現，防止提前排卵，以提高獲卵數及胚胎數，提高妊娠率；但使用Gn 的時間長，OHSS發生風險高。

GnRH-ant通過與內源性GnRH競爭，作用於垂體前葉Gn分泌細胞的GnRH受體，1~2 h即可迅速抑制LH的產生，繼而抑制早髮型LH峰，以達到垂體降調節的作用。另外，在控制性促排卵過程中使用的GnRH-ant不影響FSH水平，在連續用藥時可維持對LH的抑制作用且呈劑量依賴性，而停葯後抑制作用可在48 h內解除[3,5-6]。

GnRH-ant適用於各類人群，包括卵巢正常反應、低反應及高反應患者的IVF控制性促排卵的垂體降調節。

對於卵巢正常反應患者，與GnRH-a長方案相比，優質胚胎數相似，種植率、臨床妊娠率、總體人群的活產率、持續妊娠率、流產率相當，但卵泡刺激天數縮短，Gn用量減少，OHSS發生率降低[6-7]。

對於多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）患者首選GnRH-ant方案，可以應用GnRH-a替代hCG觸發內源性的LH峰來完成卵泡和卵母細胞成熟及排卵，降低重度OHSS的發生率和住院治療率[7-11]。

GnRH-ant方案使用時無須在早卵泡期進行垂體降調節，不影響垂體Gn分泌，更接近正常生理狀態下卵泡的發育過程，這對於卵巢低反應患者尤其適用。相較於GnRH-a 方案，卵巢低反應患者GnRH-ant方案促排卵時間短，Gn用量降低，且臨床妊娠率相似，也推薦作為卵巢低反應患者常用的促排卵方案[12-14]。

對於激素依賴性腫瘤及有潛在血栓性疾病風險的患者適用的低劑量Gn溫和或微刺激方案，可以適時添加GnRH-ant，用於抑制早發LH峰產生。低劑量Gn的使用尤其適用於激素依賴性腫瘤及有潛在血栓性疾病風險的患者。

與常規劑量Gn卵巢刺激相比，微刺激方案（包括低劑量Gn，也包括口服促排卵藥物聯合低劑量Gn）對於卵巢正常反應患者，獲卵數、胚胎數減少，但OHSS發生率降低，臨床妊娠率及持續妊娠率相當[15]；對於卵巢高反應患者，微刺激聯合GnRH-ant方案在獲卵數、成熟卵數、受精率、卵裂率、OHSS發生率方面與常規劑量Gn刺激方案無差異，但種植率、妊娠率及活產率相似或較高[16-17]；而對於卵巢低反應患者，微刺激聯合GnRH-ant方案較GnRH-a長方案獲卵數、成熟卵數及胚胎數減少，但在種植率、臨床妊娠率及持續妊娠率方面卻有相似的結果[18]。

與GnRH-a相比，GnRH-ant作為另1種抑制LH峰的藥物應用於輔助生殖領域，起效快，用藥時間短，Gn 用量少，垂體抑制能迅速恢復，可使用GnRH-a觸發，降低OHSS發生風險，且在臨床妊娠率等方面沒有明顯差異，既可用於常規IVF方案，也可用於微刺激方案，適用於卵巢高反應、正常反應及低反應等各類人群的控制性促排卵治療。

三、GnRH-ant方案中觸發的時機及方法

GnRH-ant 方案中，hCG 觸發的時機和劑量與GnRH-a長方案基本相同，即當3個主導卵泡直徑≥17 mm時再推遲2 d肌內注射hCG觸發，可增加獲卵數，但同時可能降低臨床妊娠率和胚胎植入率[19]，其原因可能是推遲hCG觸發時孕酮水平已開始升高，從而影響了子宮內膜的容受性[20-21]；當提前hCG觸發時機為3個主導卵泡直徑≥16 mm時，雖然孕酮水平未升高，但獲卵數顯著降低。因此，建議在3個主導卵泡直徑≥17 mm或2個主導卵泡徑線≥18 mm時肌內注射hCG觸發，同時應綜合考慮孕酮和雌二醇的水平。

在GnRH-ant 方案中還可選擇GnRH-a 觸發。其原理是利用GnRH-a 激發垂體釋放內源性FSH和LH（LH峰），從而誘導卵母細胞恢復減數分裂。與自然周期的LH峰相比，GnRH-a誘發的LH峰的上升支從14 h縮短為4 h，而且無14 h的平台期，但兩者的下降支均為20 h。GnRH-a觸發的劑型和劑量尚未統一，文獻報道，有曲普瑞林0.2 mg，布舍瑞林0.5 mg，醋酸亮丙瑞林1～1.5 mg。GnRH-a觸發後的取卵時機與hCG相同，均為注射34～36 h後[22]。GnRH-a觸發的優點是顯著降低OHSS的發生風險，但目前臨床研究的數據認為，當GnRH-a觸發時卵巢儲備功能正常的婦女其妊娠率和活產率受到不利影響，例如當用hCG觸發可獲得30%的活產率或持續妊娠率時，用GnRH-a 觸發僅可獲得12%～22%的妊娠率，但OHSS的發生風險從3%降至0～2.6%[23]。因此，GnRH-a觸發僅適用於OHSS高風險的人群。針對GnRH-a觸發LH峰持續時間短、黃體功能受影響的問題，可在使用GnRH-a觸發的同時使用1500 U hCG。

四、GnRH-ant方案中的黃體支持方法

1. 應用GnRH-ant方案的黃體支持是非常必要的。較GnRH-a方案不同，其黃體功能不全的原因包括：

（1）GnRH-ant能夠迅速抑制LH的脈衝分泌，使LH 水平降低，可能導致黃體功能不足。

（2）GnRH-a 觸發時，黃體功能不全可能會加重，GnRH-a觸發後體內血LH水平4 h內達高峰，24 h後迅速降至基線水平，LH峰持續時間短，LH不足導致黃體功能不全。

2. 黃體支持開始及終止時間與GnRH-a方案相似，通常於取卵日開始（不晚於取卵後第3天），持續至孕8～10周[24-25]。3. 黃體支持藥物的選擇同GnRH-a方案，常用藥物包括孕激素、hCG、雌激素、GnRH-a。

關於在GnRH-ant方案黃體支持時添加雌激素的問題，Jee 等[26]納入RCT 進行薈萃分析，結果顯示，GnRH-ant方案使用hCG觸發時，添加雌激素並不能改善IVF 臨床妊娠率和持續妊娠率，因此在GnRH-ant方案使用hCG觸發時，並不需要添加外源性雌激素。

孕激素是黃體支持的必需藥物，其中天然孕酮應用最廣泛，常用的孕激素藥物包括黃體酮、地屈孕酮、黃體酮凝膠、微粒化黃體酮等。

常用的給葯途徑有3種：

（1）口服給葯，主要有地屈孕酮，患者使用方便，依從性好，但其生物利用度低、血葯濃度不穩定；

（2）肌內注射，主要為黃體酮針劑，其血葯濃度高，價格便宜，但可能會出現過敏、皮膚硬結等不良反應，並且患者依從性較差；

（3）陰道給葯，主要包括黃體酮凝膠和微粒化黃體酮，其主要特點為靶向子宮首過效應，子宮局部濃度高，全身副作用小。

不同的黃體支持給葯途徑並不會影響IVF的臨床妊娠結局。2014年公布的全球多中心黃體支持方案臨床調查與2009年的調查結果相比，多於90%的生殖中心黃體支持採用單獨陰道給葯，顯示出黃體支持方案中陰道給葯的廣泛性和實用性[24]。

肌內注射黃體酮、陰道用微粒化黃體酮和黃體酮凝膠3種黃體支持方案的臨床妊娠率、持續妊娠率相似，均能達到良好的黃體支持作用[27]，但陰道給葯簡單、便捷、患者依從性好，推薦臨床應用。hCG作為黃體支持的經典藥物，可以延長黃體壽命，促進黃體產生雌孕激素，但其IVF結局和使用方法並不優於孕激素，並且會增加OHSS發生風險，因此近年以hCG作為黃體支持的應用不多[25]。GnRH-a作為新的黃體支持藥物，可能有助於改善臨床妊娠率和種植率，但臨床療效尚有爭議。4. 不同觸發方法黃體支持的推薦方法：hCG觸發時，採用常規黃體支持方案就能獲得良好的IVF結局。

GnRH-a觸發時，採用常規黃體支持，臨床妊娠率較hCG觸發低，流產率相對增加[24]，需採用強化黃體支持方案[23]，包括以下幾種：（1）單次添加hCG：GnRH-a觸發後35 h補充hCG 1 500 U。（2）多次添加hCG：取卵後1、4、7 d補充hCG 1 000 U。（3）強化雌孕激素：隔日皮貼雌激素100 μg×3次，或者口服雌激素4 mg/d，維持血雌二醇水平200 pg/ml（1 pg/ml=3.66 pmol/L）。（4）補充重組LH（rLH）：取卵日起，rLH 300 U隔日使用×6次。

鑒於目前GnRH-a觸發後的黃體支持仍然存在諸多問題，建議全部胚胎凍存可以作為彌補方法使用。

五、GnRH-ant方案與OHSS的預防

OHSS是繼發於促排卵或超促排卵周期的1種嚴重的醫源性疾病，臨床表現為卵巢囊性增大，血管通透性增加，體液從血管內轉移到第三腔隙，並導致血液濃縮、電解質紊亂、肝腎功能受損及血栓栓塞後遺症，嚴重者可出現成人呼吸窘迫綜合征甚至死亡。發病的危險因素包括：PCOS，竇卵泡數多（每側卵巢直徑4～10 mm的卵泡數≥10個）和(或)LH/FSH比值>2和(或)高雄激素血症的非PCOS患者（即未達到PCOS診斷標準而存在OHSS高風險的人群），既往OHSS病史，hCG日血清雌激素水平在3 000～4 000 pg/ml（1 pg/ml=3.66 pmol/L）或以上，雙側卵巢卵泡數在20～25個或以上，血管內皮生長因子(VEGF)>200 ng/L等。OHSS為自限性疾病，多發生於促排卵周期中的黃體期及妊娠早期，分早髮型與晚髮型兩種。早髮型多發生於hCG應用後的3～7 d內，其病情嚴重程度與卵泡數目、雌二醇水平有關，如無妊娠，10 d左右緩解，如妊娠則病情加重；晚髮型多發生於hCG應用後12～17 d，與妊娠有關。因此，不使用hCG觸發和全部胚胎冷凍避免妊娠是預防嚴重OHSS發生的重要方法[28]。研究顯示，在卵巢高反應人群，GnRH-ant方案較GnRH-a方案，中、重度OHSS發生率顯著降低[29-30]。歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)關於OHSS發生預防方法的指南[28]指出，對於年齡<35歲和ohss高風險的患者，避免gnrh-a促排卵方案，推薦使用gnrh-ant方案，減少尿促性素（hmg）、fsh用量，縮短用藥時間，減少最後觸發的hcg>

六、GnRH-ant對子宮內膜的影響

GnRH-ant對子宮內膜的影響目前仍不清楚。由於基礎研究涉及諸多著床相關分子，每項研究針對的分子不盡相同，結論很難進行比較。

子宮內膜存在GnRH受體，這提示，子宮內膜可能接受GnRH的刺激，但對GnRH受體的定位在上皮、間質、腺上皮結果仍不一致。有研究認為，GnRH受體位於子宮內膜間質細胞的細胞膜，並隨著子宮蛻膜化增加[31]。對於GnRH-ant方案是否致使子宮內膜發育提前，或著床窗基因表達異常而影響子宮內膜容受性尚無定論。因此，GnRH-ant對子宮內膜容受性是否有影響仍有待於大量臨床研究的探討和進一步實驗研究的證實。

本共識撰寫專家：

馬黔紅（四川大學華西第二醫院）

朱桂金（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）

孫贇（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）

李蓉（北京大學第三醫院）

徐艷文（中山大學附屬第一醫院）

梁曉燕（中山大學附屬第六醫院）

參與本共識討論修改的專家：

庄廣倫（中山大學附屬第一醫院）

葉虹（重慶市婦幼保健院）

全松（南方醫科大學南方醫院）

喬傑（北京大學第三醫院）

劉平（北京大學第三醫院）

吳煜（上海市第一人民醫院）

張雲山（天津市中心婦產科醫院）

周燦權（中山大學附屬第一醫院）

章漢旺（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）

參考文獻：略

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