重症患者MDR 革蘭氏陰性菌嚴重感染的困境與出路

嚴重感染和感染性休克是全身性感染導致的以器官功能損害為特徵的臨床綜合征, 病死率高達30 % ～70 % , 是ICU 中導致重症患者死亡的主要原因。近年來廣譜抗生素的廣泛應用, 使多葯耐葯( MDR) 陰性菌所致的嚴重感染明顯增加, 成為威脅重症患者的主要殺手。為此, 探索規範而有效的治療手段, 實屬當務之急。

1 MDR 革蘭氏陰性菌嚴重感染形勢嚴峻

MDR 革蘭氏陰性菌成為ICU 重症感染越來越嚴峻的問題, 同時也是醫院獲得性肺炎、腹腔感染和尿路感染的常見致病菌。流行病學調查顯示,ICU 重症感染中革蘭陰性菌所致感染高達70 %。一般認為腸桿菌科細菌是ICU 醫院感染最常見的致病菌, 但調查顯示MDR 革蘭氏陰性菌的檢出率顯著升高, 主要包括銅綠假單胞菌、不動桿菌屬( 鮑曼不動桿菌) 、產超廣譜β- 內醯胺酶( ESBL) 和耐碳青黴烯類的腸桿菌科細菌等。

MDR 銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌和腸桿菌在醫院獲得性肺炎中佔有極其重要的地位。根據美國國家醫院感染監測系統( NNIS) 的資料, 在1986年到2003 年ICU 醫院感染中, 不動桿菌的比例顯著增加, 而且耐藥性也明顯增加。最近, 針對呼吸機相關肺炎的調查則顯示, 銅綠假單胞菌對碳青黴烯類耐葯率26 .4 % , 而鮑曼不動桿菌對碳青黴烯類的耐葯率更高達36 .8 %。希臘的調查顯示ICU中鮑曼不動桿菌對碳青黴烯類的耐葯率甚至高達85 % 。更為嚴重的是, 近年來出現對多粘菌素耐葯的不動桿菌。MDR 革蘭氏陰性菌導致重症患者治療困難, 住院時間延長、醫療費用增加, 病死率明顯增加。有研究對MDR 革蘭氏陰性菌的可歸因病死率( attributable mortality) 進行分析, 顯示MDR 鮑曼不動桿菌導致ICU 重症患者的病死率增加10% ～43 % 。因此,MRD 革蘭陰性菌嚴重感染的形勢異常嚴峻, 應引起廣泛的關注和重視。

2 MDR 革蘭氏陰性菌嚴重感染的治療困境

鑒於MDR 革蘭氏陰性菌所致嚴重感染的高患病率和病死率, 早期有效的抗菌藥物治療就具有特別重要的意義; 然而, 早期有效的治療需要依賴對MDR 革蘭氏陰性菌的準確判斷。實際上, 早在2005年, 美國胸科協會( ATS) 和美國感染病協會( IDSA)HAP 的指南就提出, 對於存在MDR 相關高危因素的患者, 需要經驗性給予廣譜抗生素治療, 以確保抗感染治療的療效, 並根據流行病學調查提出了判斷MDR 病原菌的依據。主要依據包括:( 1) 先前90 d 內接受過抗菌藥物治療;( 2) 住院超過5 d ;( 3)社區或醫院特殊病房中存在高發細菌耐葯;( 4) 存在衛生保健相關性肺炎( HCAP) 的危險因素;( 5) 存在免疫抑制性疾病和( 或) 在使用免疫抑製劑治療。根據這些依據有可能實現MDR 細菌感染的早期診斷和治療。遵照ATS 指南來判讀重症患者是否具有MDR 細菌的危險因素, 指導早期選擇廣譜抗菌藥物, 能夠使重症感染患者機械通氣時間和ICU 住院時間縮短, 並能改善預後。

一般情況下,ICU 重症患者都具備MDR 細菌感染的危險因素, 但並非所有ICU 重症患者的感染都是MDR 細菌引起, 廣譜抗生素的過度使用, 必然導致細菌的耐葯率進一步升高。

近期的一項針對ATS 指南對MDR 細菌預測準確性的前瞻觀察研究顯示, 應用ATS 標準預測MDR感染的陰性預測值高達96 % , 而陽性預測值僅18 %。提示無MDR 危險因素的患者大多不存在MDR 細菌感染, 無需應用廣譜抗菌藥物治療; 而存在MDR 危險因素的患者僅有少部分為MDR 細菌感染, 需要接受廣譜抗菌藥物治療。也就是說, 多數無需應用廣譜抗菌藥物治療的患者, 卻接受了廣譜抗菌藥物治療, 必將導致細菌耐葯增加, 使MDR 細菌感染無葯可治的危機日益臨近。

3 MDR 革蘭氏陰性菌嚴重感染的對策

正確評估和防治MDR 細菌嚴重感染具有重要意義。在ATS/ IDSA 指南的基礎上, 首先在評估重症患者是否存在MDR 危險因素的同時, 應積極進行MDR 細菌的監測和篩查, 了解MDR 預測的陽性預期值; 其次, 需努力鑒別細菌感染與定植; 最後,實施早期經驗性治療的同時, 需要療效評估和微生物學檢測, 儘早轉為目標性治療, 實現降階梯治療,從而避免盲目地執行指南而過度使用廣譜抗菌藥物。

3 .1 積極細菌篩查, 明確MDR 細菌的流行情況

對於ICU 嚴重感染患者, 無論是否存在MDR 高危因素, 均需儘早進行細菌篩查, 以指導後期防治。ICU 患者常存在MDR 細菌感染的危險因素, 為MDR感染的高危人群。Nseir等報道, 檢測新入ICU 患者的鼻前庭、直腸拭子和氣道分泌物, 有64 % 患者存在MDR 危險因素, 但僅13 % 患者入ICU 時篩查出MDR。東南大學附屬中大醫院ICU 也進行了患者鼻前庭的細菌篩查, 通過中期總結髮現,MDR 篩出率較國外研究明顯增加, 高達60 % 。因此, 儘早進行細菌篩查可掌握當前當地的細菌流行病學, 從而指導後期防治。

3 .2 努力鑒別感染和定植

對於早期篩查出MDR 細菌的患者, 鑒別感染和定植非常困難。多數ICU 患者存在MDR 感染的危險因素, 如近期住院、應用抗生素治療或長期居住於護理機構等, 此時應用微生物學結果聯合感染相關生物標記物, 有可能幫助鑒別感染和定植。

留取下呼吸道分泌物並進行定量培養, 有助於明確診斷重症肺炎, 並排除定植。細菌定量培養超過閾值者可考慮為感染, 低於閾值則為定植或污染。保護性肺毛刷( PSB) 分泌物定量培養細菌菌落數> 10³ cfu/ mL 為肺部感染的診斷標準, 支氣管肺泡灌洗( BAL)分泌物定量培養需高於10⁴ cfu/ mL, 而直接氣管抽吸(trachealaspirates ,TA) 分泌物培養以>10⁶ cfu/ mL 為診斷標準。當然, 定量培養技術複雜, 耗時較長, 限制了其臨床應用。下呼吸道分泌物塗片也有助於鑒別定植和感染, 而且操作簡單。一般認為, 對於合格的下呼吸道標本, 若發現吞噬細菌的白細胞達到2 % ～5% , 則提示存在細菌感染。

在微生物學診斷的基礎上, 聯合監測感染相關生物標記物有助於判斷感染或定植。降鈣素原( PCT) 是全身感染時炎症因子產生過程中的中間產物, 當血漿質量濃度達0 .25 ～0 .5 mg/ L 時可作為開始抗菌藥物治療的標準, 而治療過程中, 若PCT 降低, 低於該水平, 則可考慮停用抗生素。另外, 可應用支氣管肺泡灌洗( BAL) 液中髓樣細胞表達的可溶性觸發受體Ⅰ( sTREM- Ⅰ) 診斷細菌性呼吸機相關性肺炎( VAP) , 有報道認為這比臨床肺部感染評分和PCT 更準確。當BAL 液中sTREM-I 質量濃度大於200 pg/ mL 時, 其診斷VAP 的靈敏度為74 % ,特異度88 % 。

3 .3 早期經驗性治療

對於確診為重症感染的患者,早期廣譜的抗菌藥物治療能夠明顯降低病死率。經驗性治療是根據患者來源、感染部位、以往抗菌藥物治療情況及當地細菌的流行病學而選擇抗菌藥物進行治療。確診為嚴重感染或感染性休克的ICU 患者, 應立即留取標本, 並在1 h 內給予抗菌藥物治療, 且抗菌藥物應盡量覆蓋可能的致病菌。若早期經驗性抗菌藥物選擇不恰當, 不能覆蓋致病菌, 則重症感染的病死率會明顯升高。

3 .4 儘快目標性抗菌治療

應用抗菌藥物2 ～3 d 後, 需根據微生物培養結果和臨床反應評估療效, 儘快轉為目標性抗菌治療。培養和耐藥性試驗是抗菌藥物目標性應用的基礎, 而標本的正確及時反覆送檢是獲得正確細菌培養和葯敏結果的前提。ICU 患者病情危重, 嚴重感染早期微生物學培養結果常為陰性或為多葯耐葯細菌, 根據葯敏結果選擇敏感有效的抗菌藥物十分困難。

3 .5 MDR 革蘭氏陰性菌治療藥物的選擇

近年來,MDR 不動桿菌所致肺炎逐年增加,且有碳青黴烯、甚至多粘菌素耐葯株產生, 治療極其困難。常用治療不動桿菌的抗生素包括碳青黴烯類、氨基糖苷類和多粘菌素。不動桿菌對碳青黴烯類抗生素的敏感性不一, 波動於32 % ～90 % , 且亞胺培南和美羅培南對不動桿菌的敏感性不等同,應根據抗生素的敏感性結果, 決定抗生素的選擇。吸入性妥布黴素作為FDA 唯一批准的治療肺纖維化感染的氨基糖苷類藥物, 對於治療不動桿菌也有一定效果。多粘菌素治療MDR 不動桿菌的敏感性在55 % 以上。另有研究顯示, 應用氨苄西林/ 舒巴坦或聯合碳青黴烯類治療MDR 不動桿菌, 可改善患者預後, 降低病死率, 但舒巴坦應用的最佳劑量目前仍不清楚。

總之,MDR 革蘭氏陰性菌已經成為ICU重症感染的主要致病菌, 也是導致重症感染患者死亡的主要致病菌。面對目前MDR 革蘭氏陰性菌感染診斷和治療的困境, 積極MDR 危險因素評估和MDR 細菌的篩查, 努力鑒別細菌感染與定植, 實施早期經驗性治療。根據療效和微生物學檢測, 儘早轉為目標性治療, 實現降階梯治療, 才有可能改善重症感染患者預後並避免MDR 細菌耐葯率不斷攀升。