綜述：抗血栓藥物相關性腦出血診療進展

醫脈通導讀

抗血栓藥物相關性腦出血是神經科醫生需要經常面對的棘手問題。本文綜述了這類腦出血的研究近況及診療進展。

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抗血栓藥物相關性腦出血（AA-ICH）在所有腦出血（ICH）患者中的佔比約為12-20%，且較其它類型ICH有更差預後和更高的死亡率。近十年來，抗血栓藥物的使用已明顯增加，而且這種趨勢在今後幾十年里可能仍將繼續。因此，AA-ICH的發病率預期也會持續上升。儘管AA-ICH的結果通常是災難性的，但凝血障礙的快速逆轉，有可能限制其血腫擴大並改善患者的預後。

據報告，自發性腦出血的死亡率介於30-55%之間；而ICH患者的死亡率則接近70%，所以，迅速而準確地處理這類ICH具有重要臨床意義。本文主要綜述了各類口服和注射用AA-ICH的研究進展和治療建議；並在表1中總結了相關患者的實驗室監測指標。

表1. 抗血栓藥物相關性腦出血的實驗室監測指標

口服抗凝葯

維生素K拮抗劑

維生素K拮抗劑（VKA）是心房纖顫患者腦卒中二級預防最常見的治療方法。在過去的十年里，其使用量已經增加到原來的四倍，且預計將繼續增加。VKA可使患者的ICH風險增加1-6倍，且絕大多數（90%）的VKA相關死亡系ICH所致。大多數VKA相關ICH發生時，患者的國際標準化比率（INR）都在推薦的治療範圍之內，但隨著INR的逐步升高，其ICH風險也會進一步增加。

緊急逆轉VKA的抗凝效果，可能改善此類ICH的預後、降低患者病死率、並限制其出血擴展。因為出血量是此類患者預後不良的公認決定因素，所以對於發病72小時後血腫仍持續擴大的該病患者，開始逆轉治療似乎是合理且有指證的。多種有效的治療方案，可用於逆轉VKA的效果，其中包括維生素K、新鮮冰凍血漿（FFP）、濃縮凝血因子，以及活性凝血因子等。但這些療法的起效時間、逆轉的持久性，以及副作用等，均有很大的不同。

維生素K可以通過提供脂溶性凝血因子合成所必需的底物而糾正INR。由於其需要數小時才能生效，所以不應單用於ICH的緊急治療。維生素K與其他治療聯用至關重要，因為該葯的半衰期比其他藥物長，並能持久保持較低的INR。與較低的劑量相比較，高劑量（5-10mg）維生素K可以更快且更好地逆轉INR。考慮到VKA相關ICH快速擴張的風險，將高劑量藥物一次性應用，可能好於分次使用；但這種觀點並沒有經過仔細考證。在相同劑量下，靜脈注射（IV）的逆轉效果要優於皮下注射。此外，雖然口服和IV同樣有效，但後者的逆轉速度更快。

在靜脈用藥時，有0.03%的患者存在過敏風險，所以，應緩慢給葯；然而，為了更快速逆轉ICH 患者的INR，冒些過敏風險也是應當的。

FFP可以直接替代凝血因子，常和維生素K一起聯用於逆轉ICH患者的華法林作用，但相關的療效數據並不一致。有些研究報告其有效且能及時逆轉；另一些研究則顯示效果不佳。

由於配型、實驗室認可、解凍過程，以及產品交付方面的問題，FFP的應用可能被延遲；且這種延遲可能會惡化ICH患者的預後，所以，限制了其在這類患者中的應用。Goldstein觀察發現，首劑FFP的使用時間每延遲30分鐘，其在24小時內逆轉INR的可能性就會降低20%。

來自緊急華法林逆轉隨機對照試驗的數據表明，FFP治療只能使9.6%患者的INR降低。而且，FFP治療所需的15-30 mL/kg的治療劑量，可能會導致患者急性肺損傷和循環超負荷。此外，這種人血漿製品造成感染傳播的風險雖然較低，但仍然存在。

儘管與其他INR逆轉策略相比較，FFP治療的血栓形成事件似乎更少，但考慮到其上述局限性，人們更喜歡選用其他的凝血因子替代方法。需要指出的是，一項有關VKA-ICH逆轉策略的大型（n=1547例）跨國觀察性研究顯示，FFP和凝血酶原複合物治療（PCC）組之間的患者病死率沒有顯著性差異。但該研究不同中心間的巨大療效差異，可能會限制其結果的普適性。

凝血酶原複合物含有三種（II、IX、X）或四種（II、VII、IX、X）維生素K依賴性凝血因子。與FFP相比較，其具有輸注速度更快、輸注量更少和逆轉INR更快的優勢。一項比較四因子PCC與FFP對於VKA相關嚴重出血患者療效的多中心隨機試驗發現，PCC糾正INR的效果優於FFP。此外，也有一些研究表明，PCC治療可以改善相關患者的預後，比如增加生存率和減少血腫擴大等。一項涉及55例華法林相關ICH的回顧性研究發現，PCC治療與患者血腫擴大的顯著減少相關；然而，與那些使用FFP且於2小時內使INR得到糾正的亞組患者相比較，其血腫擴大狀況並無顯著性差異。

目前尚不清楚PCC配方對治療效果是否有顯著影響。大部分比較PCC與FFP效果的小型觀察性研究都使用了三因子PCC；而隨機對照試驗研究全部使用了四因子PCC。而且，需要注意的是，隨機對照試驗都排除了嚴重出血患者。一項涉及104例華法林相關ICH患者的回顧性隊列研究發現，與FFP單用相比較，三因子PCC聯合維生素k治療與患者生存率和功能獨立性的顯著改善相關。

與其他治療方法相比較，PCC的主要優勢是可以快速糾正INR。其可以在數分鐘內使INR正常，且感染併發症較FFP治療更少。一項薈萃分析報告，PCC的血栓栓塞併發症發生率為1.4%，但也有研究報告其發生率高達10%。

重組FVIIa（rFVIIa）已被證明可以較FFP治療更快地糾正INR。但INR復常與患者出血停止之間的相關性尚不清楚。而且，血栓栓塞併發症風險的增加，也限制了其應用。兩個大型隨機臨床試驗評估了rFVIIa在自發性ICH患者中的應用效果。雖然其IIb期試驗顯示該葯治療可使血腫擴大較安慰劑組顯著減少，但III期臨床試驗未能證實其在患者功能預後和死亡率方面的益處。此外，rFVIIa治療組的的血栓事件也較安慰劑組顯著增多（9% vs. 4%）。

比較PCC和rFVIIa療效的已存數據有限。一項針對華法林相關ICH小鼠模型的研究發現，與PCC和FFP相比較，rFVIIa治療未能防止模型鼠血腫擴大。現行指南建議反對單用rFVIIa逆轉VKA的作用。

直接凝血酶抑製劑

與VKA相比較，包括直接凝血酶抑製劑（DTI）和Xa因子抑製劑（(FXa-I）在內的靶向型口服抗凝葯（TSOAC）導致ICH的風險較小。Re-LY（長期抗凝治療的隨機評估）試驗顯示，直接凝血酶抑製劑達比加群所致的ICH風險為0.31%，少於華法林的0.76%。一項納入了11個隨機試驗的薈萃分析共包含了10萬例接受TSOAC治療的患者，其結果顯示：與VKA相比較，TSOAC治療可使患者發生致命性出血的幾率減少47%。

雖然一項使用aPCC治療TSOAC相關ICH的小型病例系列研究，沒有發現患者有血栓併發症，但在臨床實踐中，對於aPCC可能引起血栓併發症的擔心，或能導致一些醫生更願意選擇rFVIIa來逆轉達比加群效果，而不是aPCC。如果患者在服用達比加群後2小時內入院，可以考慮口服活性炭來減少其吸收。此外，間歇性血液透析可使達比加群66%的抗凝作用得到有效消除，但透析所致的液體轉移和抗凝效果反彈，可能會限制該方法在ICH患者中的應用。

有研究顯示，人源性單克隆抗體片段-idarucizumab，可以快速糾正達比加群的抗凝效果。例如，一項前瞻性隊列研究納入了90例需要緊急逆轉達比加群效果的患者，結果顯示，靜脈使用5g的idarucizumab，可以使88-98%患者的稀釋TT和ECT在數分鐘內恢復正常。目前已有一例應用該葯後72小時內發生血栓性事件的病例報告。但idarucizumab逆轉達比加群作用的效果究竟怎樣，還需有進一步的前瞻性對照研究來加以確定。

直接Xa因子抑製劑

與達比加群類似，FXa抑製劑的ICH風險低於華法林。ROCKET-AF（利伐沙班和華法林預防非瓣膜性心房顫動患者腦卒中和非中樞神經系統系統性栓塞的療效與安全性研究）試驗顯示，利伐沙班和華法林所致的ICH風險分別為0.5%和 0.7%。ARISTOTLE（阿哌沙班預防房顫患者卒中）試驗也顯示，阿哌沙班和華法林所致的ICH風險分別為0.33%和0.8%。這些試驗的平均隨訪期分別為1.8-2年。?

來自健康志願者和動物研究的有限臨床前體外數據表明，PCC、aPCC和rFVIIa對逆轉因子Xa抑製劑的作用可能有效。在一項研究中，12名健康男性志願者在使用了利伐沙班20mg，每日兩次後，又分別接受了PCC或生理鹽水治療。結果表明，在應用PCC後，受試者的實驗室指標（包括PT與內源性凝血酶生成潛力）立即恢復了正常。與達比加群類似，對於服用利伐沙班不久的患者，可以考慮使用活性炭抑制其吸收；但應注意活性炭所誘發的嘔吐，可能會增加患者的誤吸和顱內壓增高風險。

Andexanet alfa是一種經過修飾的FXa蛋白，可以結合併滅活FXa抑製劑，且已經和利伐沙班、阿哌沙班、低分子肝素（LMWH）等一起進行了研究。針對老年健康志願者的隨機對照試驗顯示，輸注Andexanet alfa可以迅速逆轉利伐沙班或阿哌沙班服用者的多種實驗室指標。但停止輸注後不久，受試者的抗FXa活性即可恢復，提示其可能需要持續輸注。該葯沒有已知的止血作用，但確實可以減少組織因子途徑的凝血抑制物水平，這意味著其可能有促進血栓形成的效果。

人工合成的化合物ciraparantag可能被證明是一個有效的通用抗凝逆轉劑。其已被證實可逆轉普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）和TSOAC的作用。有研究顯示，靜脈給予單劑量的該葯，可以減少動物模型的出血，並能逆轉服用依度沙班和達比加群的正常健康志願者的凝血功能檢測指標。此外，沒有發現其有促進血栓形成的效果。美國食品藥品監督管理局對該葯所做的進一步研究和審查結果仍有待公布。

腸外抗凝劑

普通肝素、低分子肝素和類肝素

與UFH和LMWH相關的ICH發病率取決於其所治療的疾病、用藥途徑、抗凝劑的用量，以及患者的合併癥狀況。UFH或LMWH相關的的總體ICH率基本相似。與阿司匹林或安慰劑相比較，治療劑量的UFH或LMWH可使發病2周內的缺血性卒中患者的ICH風險增加1倍。在國際卒中試驗中，每天2次接受UFH 5000 U或12500 U治療的患者，在14天治療期內的ICH率分別為0.7%和1.8%，而對照組的這一比例則為0.3%。UFH或LMWH治療可使急性心肌梗死（AMI）患者的ICH風險出現無顯著性意義的增加。

針對急性心肌梗死患者所開展的最大LMWH試驗之一顯示，治療組和安慰劑組受試者的ICH風險分別為0.3%和0.1%。此外，有證據表明，相關患者的ICH風險會隨著藥物劑量、年齡和腎功能受損程度的增加而增加。而一項涉及20個研究的薈萃分析發現：當LMWH用於腎小球濾過率＜60 mL/min的患者時，儘管已對劑量進行了調整，其發生重要出血的相對危險度仍高達1.67。

硫酸魚精蛋白可用於逆轉UFH的抗凝作用。由於UFH的半衰期不到一個小時，所以緊急逆轉其作用所需的魚精蛋白劑量，取決於UFH停止輸注後所過去的時間。在距最後一次用藥2-3小時的時間內，每快速反轉100U UFH的抗凝效果，需要使用1mg魚精蛋白，但其最大劑量不應超過50mg。注射魚精蛋白的主要風險是全身性低血壓和心動過緩，但減慢輸注速度可減少這種風險。如有必要，可通過aPTT隨訪來監測患者的逆轉狀況並指導進一步的治療。

與UFH相比較，LMWH有更長的半衰期，且使用魚精蛋白逆轉的效果有很大變異性；這可能與魚精蛋白結合小分子LMWH的能力較差有關。在距最後一次用藥8小時的時間內，推薦使用1mg的魚精蛋白來逆轉1mg依諾肝素的作用，儘管這一劑量只能使其作用部分逆轉（約60%）。如果出血不停止，可能需要以每0.5 mg魚精蛋白逆轉1 mg依諾肝素的劑量再次用藥。對於達肝素和亭扎肝素，推薦劑量為每100 IU LMWH 使用1mg魚精蛋白來逆轉。

與達肝素和依諾肝素相比較，魚精蛋白逆轉高度硫酸化的亭扎肝素作用時的效果會更好。一些研究提示，在魚精蛋白無效或存在禁忌時，使用rFVIIa可能有效。人工合成化合物ciraparantag可能是UFH和LMWH更有效的逆轉劑。與UFH不同，aPTT不能可靠反映LMWH的持續作用，所以，應使用特異性抗FXa測定作為其替代評估指標。

達那肝素是一種源自UFH和LMWH相同物質的結合多糖。磺達肝素是一種戊多糖，其可以和抗凝血酶結合，並增強其抑制遊離Xa因子的效果。魚精蛋白不能有效逆轉達那肝素和磺達肝素的作用，而rFVIIa和aPCC可能分別是其最好的逆轉治療。

抗血小板藥物

與抗血小板藥物相關的ICH絕對風險是相當低的。例如，和安慰劑相比較，阿司匹林（ASA）治療的絕對風險每年僅增加0.12%。導致一例ICH所需要ASA治療人數為833。CAPRIE（氯吡格雷和阿司匹林對缺血性事件風險患者的影響）試驗顯示，氯吡格雷和ASA治療在顱內出血發生率方面沒有任何顯著性差異（0.33% vs. 0.47%）。

目前，更新且更強效的抗血小板藥物正被越來越多地和阿司匹林聯用於急性冠脈綜合征患者。雖然較新的噻吩並吡啶類藥物-普拉格雷的整體出血風險較氯吡格雷更高，但其ICH風險基本相同。替卡格雷是一種能與血小板P2Y12受體可逆性結合的非噻吩並吡啶類製劑，其ICH風險與氯吡格雷相比較，僅有無顯著性差異的增加。另一種靜脈應用的非噻吩並吡啶類製劑-坎格雷洛，也沒有顯示出較氯吡格雷更高的ICH風險。此外，雙重抗血小板治療可能和口服抗凝血葯有相似的總體出血率。

血栓溶解劑

急性心肌梗死（AMI）和急性缺血性卒中（AIS）患者使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA），也存在ICH風險。rtPA用於上述兩類患者時的ICH發生率分別為0.68 %和3-9%，以後者更高。由於溶栓劑具有較長的終末半衰期，在溶栓後首個24小時內使用溶栓逆轉劑都是合理的。其主要的逆轉治療是使用冷沉澱和FFP，儘管目前只有很少的數據來支持這一做法。冷沉澱包含有纖維蛋白原、凝血因子VIII、纖連蛋白、凝血因子XIII和von Willebrand因子（vWF）。美國心臟協會也建議輸注血小板，因為溶栓藥物可以通過纖溶酶和糖蛋白Ib/IIIa 途徑，一過性抑制血小板功能。

結論

1.凝血功能障礙在神經科重症監護病房內較為常見，並對臨床醫生構成了巨大挑戰，而ICH是凝血功能障礙患者主要的神經併發症。

2.與VKA相比較，新的靶向型口服抗凝劑導致顱內出血的風險可能較低；但其抗凝效果的逆轉可能也更複雜。

3.雖然目前有關神經科危重患者凝血功能障礙管理的數據很少，但來自普通重症監護人群、ICH、創傷性腦損傷、血液病學和心臟病學的研究數據，也有助於神經科醫生作出相應的治療決定。

4.緊急識別並糾正ICH和創傷性腦損傷患者的凝血功能障礙是減少其血腫擴大和改善功能預後的關鍵一環。

5.常規凝血檢測不能可靠反映體內真實的凝血狀況，而床旁重點照護檢驗或血液粘彈性分析，或許有助於識別或監測相關患者凝血功能障礙的進展。

醫脈通編譯整理自：Joshua VanDerWerf, MD;Monisha A. Kumar, MD.Diagnosis and Management of Coagulopathy-Related Intracerebral Hemorrhage.Semin Neurol 2016;36:274–287.

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