乳腺癌的分子分型

06-13

乳腺癌是一種高度異質性的惡性腫瘤，在組織形態、免疫表型、生物學行為、治療反應上都存在著極大的差異。因此，隨著個體化治療的要求不斷提高，傳統的腫瘤病理學分型遇到了巨大的挑戰。近年來，隨著分子生物學技術的發展，以乳腺癌基因表達特徵為基礎的分子分型逐漸成熟。為探討乳腺癌的異質性、治療靶點、預後評估及個體化治療等提供了新的啟示^（¹^）。

乳腺癌分子分型？

1999 年美國國立癌症研究所提出腫瘤分子分型的概念，即通過綜合的分子分析技術，使腫瘤的分類基礎由形態學轉向以分子特徵為基礎的新的腫瘤分類系統^（²^）。Perou等^（³^）在2000年提出了乳腺癌的分子分型這一學說，通過對3種免疫表型ER、PR、Her-2，將乳腺癌分為5型：管腔A型、管腔B型、（Her-2）過表達型、基底細胞樣型及正常乳腺樣型。2011年在St．Gallen會議上專家組達成了共識：可根據IHC對ER、PR、Her-2和低表達增殖細胞核抗原-67（Ki-67）指標的檢測結果，將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、Her-2陽性和三陰性乳腺（TNBC）4個類型，作為一種簡單的近似替代方法，特稱為「臨床病理分型」^（⁴^）。2013年St．Gallen會議提出了臨床病理替代分子分型分為Luminal A型、Luminal B型、Her-2過表達型、基底細胞型（三陰型乳腺癌屬於此型）4個類型，各分子亞型間在基因特徵、發病年齡、臨床特徵、惡性程度、治療敏感性及預後等方面均存在差異^（⁵^）。

Perou等在2000年提出的分子分型概念可作為乳腺癌個體化綜合治療發展史上的一個里程碑，量化地定義了乳腺癌不是單一的疾病，而是在發病危險因素、自然病程、全身治療和局部治療反應性等方面迥異的一組異質性疾病。這個理念的巨大變化開啟了基於分子分型的臨床研究及臨床治療的新時代^（⁶^）。

乳腺癌4種亞型具體分類

1Luminal A型：

病理IHC表達情況為：ER/PR陽性，且PR高表達（≥20%）； HER2陰性；Ki-67低表達，高表達CK18、CK8 及AR。Luminal A型也稱激素依賴型乳腺癌，50歲以上多見，其特點為對內分泌治療敏感，預後好，對化療的敏感性較其他亞型差，是乳腺癌最常見類型。

2Luminal B型

主要分為兩類：一類是Luminal B型（Her-2陰性），病理IHC表達情況為：ER陽性或PR陽性，而Her-2陰性，Ki-67高表達；另一類是Luminal B型（Her-2陽性），病理IHC表達情況為：ER陽性或PR陽性，而Her-2陽性，多見於高齡乳腺癌患者。Luminal B型乳腺癌因其激素受體陽性，因此在接受內分泌治療後無病生存率較高。

3Her-2過表達型

病理IHC表達情況為：ER、PR陰性，Her-2陽性，Ki-67多為高表達。Her-2陽性的標準是免疫組織化學檢測（+++）或熒光原位雜交法（FISH）檢測陽性。此類乳腺癌亞型除高表達Her-2蛋白外，其p53 的突變率達40%～86%。腫瘤分化較差，組織學分級通常是Ⅲ級。Strauss 等研究中發現HER2 基因過表達的乳腺癌，惡性程度較高，複發轉移較早，預後較差，並且明顯影響患者的無病生存率。

4基底細胞型（Basal-like型）

病理IHC表達情況為: ER、PR、HER2 均陰性。預後較差。這類腫瘤75％有TP53突變及人類乳腺癌易感基因l（BRCAI：是一種抑癌基因)）突變，此外還高表達Ki-67^（7^）。Mottolese 等研究表明15%～20% 的Basal-like型仍有ER、HER2 表達，他們認為ER、PR、HER2 均陰性而EGFR 和CK5 /6 均陽性，能更好地預測該類型乳腺癌的生存特徵。Nielsen 等通過分析663 例乳腺腫瘤基因分型的特徵，發現所有的Basal-like型均不表達ER、PR 及HER2，而表達CK5/6 和（或）EGFR。同時，P2鈣黏附素、層黏連蛋白、p63、c-kit 等在Basal-like型中表達亦升高，而BCl-2 則低表達或失表達，可能為乳腺癌分子分型提供新的標記物。

　總結：　

在此4種分子分型中，Luminal A型乳腺癌最常見的分子亞型， Ihemelandu等⁽⁷⁾的研究結果顯示，乳腺癌患者中Luminal A型佔50％，Luminal B型、Her-2(+)型及基底細胞型分別佔14.1％、12.7％和23.2％。

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參考文獻：

1．連婧，馬海霞，白瑋等．乳腺癌的分子分型及其臨床病理特徵[J]．中華乳腺病雜誌(電子版)，2016，10(3)：183-184．

2． Weili H & W Ningxia . J Clin Exp Pathol 2012 May; 28(5).

3． Pemu CM, Sorlie T, Eisen MB, et a1. Comprehensive molecular portraits of human breast tumorsl l[J].Nature, 2000, 406(6797): 747~752.

4． Goldhirseh A, Wood WC, Coates AS, et a1. Strategies for subtypes dealing with the diversity of breast cancer：highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J]. Ann Oncol, 2011，22(8)：1736—1747．

5．曹華，閆茂生，鄭濤等．乳腺癌分子分型的臨床意義[J]．中華乳腺病雜誌(電子版)，2011，5(6)：670-680．

6．曹璐，陳佳藝，許赬．分子分型指導下的乳腺癌個體化放療[J]．中華放射腫瘤學雜誌（電子版），2016,25(11)：1272-1276.

7． Rouzier R，Perou CM，Symmans WF，et a1．Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy[J]，Clin Cancer Res，2005，11(16)：5678-5685