毒性瀰漫性甲狀腺腫

摺疊 編輯本段 癥狀體征

本病起病緩慢。在表現典型時，高代謝症候群，甲狀腺腫和眼征三方面的表現均較明顯，但如病情較輕可與神經症相混淆。有的患者可以某種(些)特殊癥狀如突眼、惡病質或肌病等為主要表現。老年和兒童患者的表現常不典型。近年，由於診斷水平逐步提高，輕症和不典型患者的發現已日見增多。典型病例常有下列表現。

1.神經系統 患者易激動、精神過敏，舌和二手平舉向前伸出時有細震顫，多言多動、失眠緊張、思想不集中、焦慮煩躁、多猜疑等，有時出現幻覺，甚而亞躁狂症，但也有寡言、抑鬱者，患者腱反射活躍，反射時間縮短。

2.高代謝綜合征 患者怕熱多汗、皮膚、手掌、面、頸、腋下皮膚紅潤多汗。常有低熱，發生危象時可出現高熱，患者常有心動過速、心悸、胃納明顯亢進，但體重下降，疲乏無力。

3.甲狀腺腫 多數患者以甲狀腺腫大為主訴。呈瀰漫性對稱性腫大，質軟，吞咽時上下移動。少數患者的甲狀腺腫大不對稱、或腫大明顯(圖10)。由於甲狀腺的血流量增多，故在上下葉外側可聞及血管雜音和捫及震顫，尤以腺體上部較明顯。甲狀腺瀰漫對稱性腫大伴雜音和震顫為本病一種特殊體征，在診斷上有重要意義，但應注意與靜脈音和頸動脈雜音相區別。

4.眼征 本病中有以下二種特殊的眼征。

(1)非浸潤性突眼：又稱良性突眼，佔大多數。一般屬對稱性，有時一側突眼先於另一側。主要因交感神經興奮眼外肌群和上瞼肌(Miiller肌)張力增高所致，主要改變為眼瞼及眼外部的表現，球後組織改變不大。眼征有以下幾種：①眼裂增寬(Darymple征)。少瞬和凝視(Stellwag征)。②眼球內側聚合不能或欠佳(Mǒbius征)。③眼向下看時，上眼瞼因後縮而不能跟隨眼球下落(Von Graefe征)。④眼向上看時，前額皮不能皺起(Joffroy征)。

(2)浸潤性突眼：又稱內分泌性突眼、眼肌麻痹性突眼症或惡性突眼(圖11)，較少見，病情較嚴重，可見於甲亢不明顯或無高代謝症的患者中，主要由於眼外肌和球後組織體積增加、淋巴細胞浸潤和水腫所致。

美國甲狀腺協會將Graves病的突眼分為7級：

0級：無癥狀體征；

Ⅰ級：為非浸潤性突眼，無癥狀僅有體征，突眼不明顯，眼征可隨甲亢的控制而逐漸恢復；

Ⅱ～Ⅳ級：為浸潤性突眼，癥狀明顯，呈進行性發展，性質嚴重，通過治療可有所緩解，但一般不能恢復正常。

5.心血管系統 訴心悸、氣促、稍活動即明顯加劇。重症者常有心律不齊，心臟擴大，心力衰竭等嚴重表現。

(1)心動過速：常系竇性，一般心率100～120次/min，靜息或睡眠時心率仍快，為本病特徵之一，在診斷和療程中是一個重要參數。

(2)心律失常：以期前收縮最為常見，陣發性或持久性心房顫動和撲動以及房室傳導阻滯等心律失常也可發生。

(3)心音和雜音：心搏動強大，心尖區第一音亢進，常聞及收縮期雜音，與二尖瓣關閉不全時的雜音相似，心尖區偶可聞及舒張期雜音。

(4)心臟肥大、擴大和充血性心力衰竭，多見於年長病的男性重病者。合併感染或應用β-受體阻滯葯容易誘發心力衰竭。

(5)收縮期動脈血壓增高，舒張壓稍低或正常，脈壓增大。此由於本病時甲狀腺血流豐富，動脈吻合支增多，心搏出量和每分鐘輸出量增加所致。

6.消化系統 食慾亢進，體重卻明顯下降，兩者伴隨常提示本病或糖尿病的可能。過多甲狀腺素可興奮腸蠕動以致大便次數增多，有時因脂肪吸收不良而呈脂肪痢。甲狀腺激素對肝臟也可有直接毒性作用，致肝腫大和BSP瀦留、GPT增高等。

7.血液和造血系統 本病周圍血液中白細胞總數偏低，淋巴細胞百分比和絕對值及單核細胞增多，血小板壽命也較短，有時可出現紫癜症。由於消耗增加，營養不良和鐵的利用障礙偶可引起貧血。

8.運動系統 主要的表現為肌肉軟弱無力，少數可表現為甲亢性肌病。

9.生殖系統 女性患者常有月經減少，周期延長，甚至閉經，但部分患者仍能妊娠、生育。男性多陽痿，偶見乳房發育。

10.皮膚及肢端表現 小部分患者有典型對稱性黏液性水腫，但並非甲狀腺功能減退症，多見於小腿脛前下段，有時也可見於足背和膝部，面部、上肢，甚而頭部。初起時呈暗紫紅色皮損，皮膚粗厚、韌實，以後呈片狀或結節狀疊起，毛囊變粗，皮膚呈橘皮樣改變。最後呈樹皮狀，可伴繼發感染和色素沉著，甚至出現皮膚的片狀白癜風表現。在少數患者中尚可見到指端軟組織腫脹，呈杵狀形，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲變薄，形成凹形、匙形甲(Plummer甲)，指甲未端鄰近遊離邊緣部分和甲床分離現象，稱為指端粗厚。

11.內分泌系統 甲狀腺激素過多除可影響性腺功能外，腎上腺皮質功能於本病早期常較活躍，而在重症(如危象)患者中，其功能呈相對減退，甚或不全；垂體分泌ACTH增多，血漿皮質醇的濃度正常，但其清除率加速，說明其運轉和利用增快。

摺疊 編輯本段 用藥治療

控制甲亢症群的基本方法為：抗甲狀腺藥物治療、放射性核素碘治療、手術治療和介入栓塞治療。四者中以抗甲狀腺藥物療法最方便和安全，應用最廣。中醫中藥對輕症患者也有一定效果；碘劑僅用於危象和手術治療前準備；β-受體阻滯葯主要用作輔助治療或手術前準備，也有單獨用於治療本病。現將主要甲亢治療方法分述於後：

1.抗甲狀腺藥物治療 本組藥物有多種，以硫脲類為主，其中最常用者有丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)、甲巰咪唑(thiamazole，甲巰咪唑)和卡比馬唑(carbimazole，卡比馬唑)。其他如硫氰酸鹽或過氯酸鉀，因效果不及硫脲類，且可引起腎病和再生障礙性貧血，故不用於治療。鋰(1ithiun)化合物雖可阻滯TSH和TRAbs對甲狀腺的作用，但可導致腎性尿崩症，精神抑制等嚴重反應而不常使用。本章主要敘述硫脲類藥物的應用，其藥理作用在於阻抑甲狀腺內過氧化酶系，抑制碘離子轉化為新生態碘或活性碘，從而妨礙甲狀腺激素的合成。丙硫氧嘧啶尚有阻滯T4轉變為T3以及改善免疫監護功能，但對已合成的激素並無作用，故用藥後需經數日方始見效。

(1)適應證：抗甲狀腺藥物適用於下列情況：①癥狀較輕，甲狀腺輕至中度腫大患者；②20歲以下青少年及兒童，老年患者；③妊娠婦女；④甲狀腺次全切除後複發，又不適於放射性131I治療者；⑤手術治療前準備；⑥輔助放射性131I治療。

抗甲狀腺藥物不宜於周圍血白細胞持續低於3×109/L(3000/mm3)，或對該藥物有過敏反應的患者。

(2)劑量及療程：本病的療程有明顯的個體差異，近年來有人報道採用單劑短程治療(平均僅3～5個月)而取得和長程治療相似的效果。但長程療法(2年或以上)的效果優於短程。長程療法應用抗甲狀腺藥物可恢復抑制性T淋巴細胞功能，減少TSAb產生，而短程療法複發率較高。用藥期間大致可分三個階段。

①初治階段：丙硫氧嘧啶或甲巰咪唑每日用量相應為300～400mg或30～40mg，病情較重者用量更大，3次分服，1次/8h，口服，用藥2～3周後，臨床表現如無改善應增大劑量，但一般不超過60mg/d。初治階段約需1～3個月，平均每日可降低BMR約1%。服藥3個月如癥狀仍明顯，應檢查有無干擾因素，如不規則服藥，服用碘劑，精神或感染等應激。

②減葯階段：當癥狀顯著減輕，體重增加，心率下降至80～90次/min，T4或T3接近正常時，可根據病情每2～3周遞減藥量一次，每次減少5mg，在減葯過程中，應定期隨訪臨床表現，基礎心率、體重、白細胞以及T4和必要時測TSH。遞減劑量不宜過快，盡量保持甲狀腺功能正常和穩定性。逐步過渡至維持階段，一般約需2～3個月。

③維持階段：每日用量為5～10mg，在停葯前可再減至2.5～5.0mg，為期約1～1.5年，在不穩定而又不願採用其他方案者，維持階段可延至2～3年或更長。個別患者可長期服用。

在整個療程中，務求避免間斷服藥。在任何階段中，如有感染或精神因素等應激，宜隨時酌增藥量，待穩定後再進行遞減。經過上述治療，本病患者約有50%可獲痊癒。一般而言，用藥療程愈長，停葯後複發率愈低。如果患者經治後，甲狀腺明顯縮小，T3抑制試驗或(和)TRH興奮試驗轉正常反應，血內TSH受體抗體(TRAbs)消失，則停葯後複發機會較少。

2.放射性131I治療

(1)原理：甲狀腺具有高度選擇性聚131I能力，131碘衰變時放出β和γ射線(其中99%為β線，僅1%為γ線)。β射線在組織內的射程僅約2mm，故電離輻射僅限於甲狀腺局部而不影響鄰近組織(如甲狀旁腺)。131I在甲狀腺內停留的有效半衰期平均為3～4天，因而電離輻射可使大部分甲狀腺濾泡上皮細胞遭到破壞，從而減少甲狀腺激素的產生，達到治療目的，其效果如同外科手術切除。

(2)適應證和禁忌證：關於131I治療本症的適應證和禁忌證各家意見不一。我們傾向於放射性131I治療應該合理選擇，要認真考慮其適應證和禁忌證，特別是遠期效應問題。

放射性131I治療適用於下列情況：①年齡在25歲以上；②對抗甲狀腺藥物過敏而不可續用者，或長期治療無效，或停葯後複發者；③甲狀腺次全切除術後複發者；④合併有心臟病、糖尿病、嚴重肝或腎病有手術切除禁忌證者；⑤甲亢伴有突眼者；⑥甲狀腺內131I轉換的有效半衰期不小於3天者。

不適用放射性131碘治療的情況：①妊娠或哺乳婦女；②年齡小於25歲者(宜首選抗甲狀腺藥物治療)；③有嚴重或活動性肝、腎疾病患者；④周圍血液白細胞總數少於3×109/L者(但如分類中中性粒細胞在2×109/L以上或經治療改善後仍可考慮)；⑤重度甲亢患者；⑥結節性腫伴功能亢進，結節掃描顯示「冷區」者。

(3)治療方法和劑量：治療劑量對療效和遠期併發症有決定性影響。服131I劑量取決於甲狀腺大小、甲狀腺最高吸131I率、131I在甲狀腺有效半衰期和甲狀腺對電離輻射的敏感性。但後者難以估計，通常以甲狀腺重量和對131I的最高吸收率作為決定劑量的參考。甲狀腺重量的估計有三種方法：①觸診法。②X射線檢查。③甲狀腺顯像。以觸診法加甲狀腺顯像估計重量而互相糾正較為可靠，但尚有一定誤差。多數作者主張每克甲狀腺組織一次投131I2.6～3.7MBq(70～100μCi)，整個甲狀腺吸收的輻射劑量平均為50～70Gy(5000～7000rad)。其計算一般根據下列公式，並根據131I在甲狀腺有效半衰期適當調整劑量。

131I劑量Mgq(μCi)=[2.6～3.7MBq(70～100μCi)×甲狀腺重量(g)]/甲狀腺最高吸131I百分率(註：最高吸131I率指百分率，如50%，則以0.5代入公式)

劑量確定後於空腹一次口服，這是目前國內大多數單位所採用的。也有人主張小量分次給葯，認為可減輕治療反應，觀察個體敏感性，以便調整劑量。但此法療程長，使病人的甲亢狀態較長期不易控制，只有在病情嚴重或在一次總劑量過大(超過740MBq[20mCi]時)考慮用此法。先給總劑量2/3，觀察1.5～2個月，再決定是否給予第二次治療(餘下1/3的量)。

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摺疊 編輯本段 飲食保健

患者忌吃以下食物：

(1)忌煙、酒

(2)忌辛辣刺激性食物，如蔥、花椒、辣椒、桂皮等

(3)忌肥膩、油煎食物

患者宜吃以下食物：

(1)宜多吃具有消結散腫作用的食物，包括菱、油菜、芥菜、獼猴桃等。

(2)宜多吃具有增強免疫力的食物，如香菇、蘑菇、木耳、核桃、薏米、紅棗、山藥和新鮮水果等。

摺疊 編輯本段 預防護理

預防甲亢術後複發的關鍵是在手術中不要保留過多的甲狀腺組織。

摺疊 編輯本段 病理病因

對於Graves病，雖然經過近幾十年的不斷探討，包括臨床及實驗研究，但對其發生仍未能得到肯定的解釋，但已有一些較清晰的解釋。

1.遺傳因素 遺傳因素是多數人承認的病因，說明Graves病與遺傳基因有密切的關係的例子，是在一個家族中常可見到先後發病的病例，且多為女性。大約有15%的病人有明顯的遺傳因素。Graves病人的親屬約有一半血中存在甲狀腺自身抗體。甲亢的發生與人白細胞抗原(HLAⅡ類抗原)顯著相關，其檢出率因人種的不同而不同。我國人與HLA-H46明顯相關，除了HLA基因外，還有非HLA基因。

2.精神創傷 各種原因導致的精神過度興奮，或過度憂鬱，均可導致甲狀腺激素的過度分泌。機制可能是高度應激時，腎上腺皮質激素的分泌急劇升高，從而改變抑制性T淋巴細胞(Ts)或輔助性T淋巴細胞(Th)的功能，增強了免疫反應。

3.免疫系統異常 T淋巴細胞對甲狀腺內的抗原發生致敏反應，刺激B淋巴細胞，合成針對這些抗原的抗體。T細胞在甲亢中起重要作用，正常人周圍血淋巴細胞中T細胞平均佔63.6%，而未治療過的Graves病人的T細胞為93.1%，Graves病者的T細胞較正常人顯著增高。用抗甲狀腺藥物治療使甲亢緩解後，T細胞的比例可恢復正常，未緩解者則仍與未治療者相似。血中促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)是人類特有的抗體，僅在自身免疫性甲狀腺疾病的病人中查出，被認為是引起Graves病的主要的和直接的原因。

摺疊 編輯本段 疾病診斷

1.風濕性心臟病和冠心病 在甲亢病人出現心房纖維震顫、心力衰竭時應注意鑒別。

2.惡性腫瘤 淋巴瘤時可有頸部腫塊、發熱、體重減輕、疲乏無力，惡性腫瘤的病人有體重減輕、腹瀉、胃納減退時應注意鑒別。

3.阿狄森病 有皮膚色素沉著的甲亢可能與阿狄森病混淆，因都有疲乏無力、體重減輕、腹瀉，但甲亢時口腔黏膜無色素沉著、甲狀腺腫大、甲狀腺功能的改變。

4.單側眼球突出應與眶內腫瘤鑒別，兒童的雙側突眼，應與狹顱症鑒別。

摺疊 編輯本段 檢查方法

實驗室檢查：

實驗室檢查對明確診斷十分重要，尤其是臨床表現不典型的病例。

1.基礎代謝率(BMR) 是過去常用的診斷手段之一，但由於影響因素過多，包括技術、環境、病人的精神狀態以及一些慢性疾病的影響等等，目前不再作為診斷標準，但用於病人自測仍有一定參考價值，病人可自測血壓、脈搏，再用公式計算後求出。

2.血清甲狀腺激素

(1)總甲狀腺素(TT4)：是血中結合T4及遊離T4的總和，血清甲狀腺激素結合蛋白(TBG)正常時，TT4大於正常參考值。

(2)總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)：是血中結合T3及遊離T3的總和，血清TBG正常時，TT3結果若大於正常參考值高值，可診為甲亢。

(3)T3攝取試驗(T3U)：反映TBG的飽和程度，正常參考值為24%～35%，或0.8～1.2。血清TBG正常時，測量值大於35%，或1.3時支持甲亢的診斷。

(4)遊離T4(FT4)：是血液中甲狀腺激素不與TBG結合的部分，甲亢時升高，正常參考值：10.3～25.8mol/L或0.8～2.0ng/dl。

(5)遊離T3(FT3)：為不與甲狀腺激素結合的部分，甲亢時升高(成人正常參考值為2.2～6.8pmal/L或1.4～4.4pg/ml)。

3.血清TSH測定及TRH興奮試驗

(1)血清促甲狀腺激素(TSH)：Graves病時，血清TSH下降。正常參考值：3.8～7.5mU/L(RIA法)或0.4～5.0mU/L(ICLA法)。

(2)TRH興奮試驗：正常情況下，下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素(TRH) 促進垂體TSH的分泌，TSH促進甲狀腺激素分泌。Graves病時，病人注射TRH以後TSH無反應，少數病人反應減低。

4.131I攝取率及抑制試驗

(1) 131I攝取率：甲亢時升高，或有高峰前移。但有些因素，如含碘豐富的食物及藥物等可影響131I攝取率的測定。

(2)抑制試驗：比較服用甲狀腺前後的131I攝取率，Graevs病時131I攝取率不受抑制，或＜50%。

5.血清生物化學檢查

(1)血脂可減低。

(2)血糖及糖耐量：由於糖吸收增加，可出現糖尿病，表現為血糖升高，或糖耐量減低。

(3)血清磷、鹼性磷酸酶及骨鈣素：升高，血清甲狀旁腺激素及1,25-雙羥維生素D3下降，尿鈣及羥脯氨酸排量增加。

6.核素掃描 甲狀腺呈現瀰漫性放射性碘吸收亢進(圖12)。

其他輔助檢查：

1.超聲檢查 B型超聲檢查對Graves病的診斷幫助不大，彩色多普勒超聲檢查診斷有一定價值，甲狀腺腺體呈瀰漫性腫大、局灶性回聲減低，可見典型的「火海征」，甲狀腺動脈、特別是上動脈的血流速度明顯加快，血管阻力減低(圖13)。

2.X線檢查 X線平片檢查可以幫助確定氣管有無受壓、甲狀腺的腺體有無墜入胸腔內。CT掃描有助了解甲狀腺位置、甲狀腺與血管和食管的關係。

3.MRI檢查 甲狀腺瀰漫性增大，T1WI、T2WI均表現為高信號，信號均勻，為其MRI信號改變的特徵(圖14)。這種T1WI高信號與血清高甲狀腺素水平、24h攝碘功能增高相關，在高分辨MRI圖上，增大的腺體實質內可見眾多粗糙的條索狀纖維間質和擴張的血管影。

摺疊 編輯本段 併發症

1.內分泌浸潤性突眼症 又稱為惡性突眼性Graves病、浸潤性眼病。無高代謝征表現者又稱為甲狀腺功能正常性Graves病。發病率占原發甲亢的6%～10%，男多於女，年齡多在40歲以上。

(1)病因與發病機制：至今仍未完全闡明。儘管它常伴發於Graves病，但也可發生於甲減或橋本甲狀腺炎患者，甚至還可發生於無甲狀腺疾病的患者。目前多認為與自身免疫因素有關，在與Graves病的關係方面有2種看法，一種認為浸潤性突眼是一獨立的自身免疫性疾病，它與Graves病無關，另一種認為眼病與Graves病是互相聯繫的，甲狀腺刺激抗體(TsAb)與突眼的發生有關。近年的研究證明細胞免疫和體液免疫均與突眼的發生有關。利用白細胞移動抑制因素MIF試驗，發現惡性突眼病人有針對眶後肌抗原的致敏T淋巴細胞；除TSAb外，致突眼抗體(EPAb)及垂體致突眼物質(EPS)等均參與突眼的發生過程。其中EPS可能是TSH的水解產物，動物實驗發現它能與豚鼠眼球後組織細胞膜上的受體相結合。甲狀腺球蛋白抗原抗體複合物可作用於眼外肌肌細胞膜，使其發生水腫及淋巴細胞浸潤，引起突眼和眼外肌麻痹。此外，淋巴細胞、漿細胞等浸潤球後脂肪組織以及黏多糖、玻璃酸的沉積也使球後組織增生、水腫、體積增加。

(2)臨床表現：起病可急可緩，雙側眼球突出可對稱也可不對稱，少數可為單側突眼，眼球突出度多在19～20 mm以上。患者有眼瞼水腫、眼球脹痛、畏光流淚、視力減退等癥狀。眼肌麻痹時可出現斜視和復視。由於瞼肌收縮，眼球高度突出，眼瞼不能閉合，可引起角膜乾燥，甚至繼發潰瘍、穿孔。少數病人由於眶內壓增高影響了視神經的血液供應，可引起一側或雙側視盤水腫、視神經炎甚至視神經萎縮，視力喪失。大部分病人有甲狀腺腫大及甲亢表現，突眼的程度與甲亢病情輕重無關。部分患者可伴有局限性黏液性水腫皮損，以脛前發病較多。本病病程一般為1～2年，也有延長至5年者，病情緩解後，眼部充血、腫脹現象逐漸減輕或消失，自覺癥狀減輕，但多數病人不能完全恢復正常，仍會遺留不同程度的眼瞼收縮、眼球突出、眼外肌纖維化等。合併甲亢者若治療不當，如抗甲狀腺藥物治療劑量過大，控制癥狀過快，或者控制過度出現甲減情況等均有可能使突眼加重，因此在內科治療時應注意。核素131I治療或外科手術治療後也有突眼加重者，這可能是因甲狀腺受損，抗原釋放增多所致。所以對合併惡性突眼的Graves病患者手術和131I治療均宜慎重。

2.局限性黏液性水腫 是Graves病的一種特殊皮膚損害，可單獨出現，也可與浸潤性突眼同時或先後發生。患者可伴有或不伴有甲狀腺功能亢進。

(1)病因與發病機制：一般認為與浸潤性突眼相似，患者血中TSI的檢出率和濃度均較高。皮膚中酸性黏多糖的含量顯著增加。

(2)臨床表現：皮損多呈對稱性，稍高出皮膚，呈暗紅色或紅棕色，表面稍發亮。皮膚薄而緊張，有時有脫屑，與正常皮膚分界清楚。一般無自覺癥狀，偶有瘙癢或微痛。好發於脛前，也可見於手足背，範圍大小不等，有時很廣泛，後期常相互融合，使兩小腿增粗。皮膚被抓破或碰傷後容易合併感染。少數黏液水腫患者可合併杵狀指及骨關節病變。

3.Graves病伴肌病

(1)急性甲亢性肌病：亦稱甲亢伴急性延髓麻痹(acute thyrotoxic myopathy)，臨床罕見。起病急驟，常在數周內發展到嚴重狀態，出現吞咽困難，發音不準，並可致呼吸肌麻痹，危及患者生命。

(2)慢性甲亢性肌病(chronic thyrotoxic myopathy)：比較多見，病因不明。可能因過多的甲狀腺激素作用於肌細胞的線粒體，使其發生腫脹變性，能量代謝障礙所致。研究發現人體的近端肌群主要由含線粒體豐富的紅肌組成，因此在此病初期，近端肌群常最早受累，病變也最重，表現為進行性肌無力，肌肉萎縮。患者常訴上樓、蹲位起立及梳頭困難，實驗室檢查尿中肌酸的排泄量常增加。應用新斯的明一般無效。

(3)甲亢伴周期性癱瘓(thyrotoxicosis associated

摺疊 編輯本段 預後

甲亢的手術治癒率在90%左右，複發率通常在5%以下，複發多數在術後3～5年發生，少數可在術後1～2年內發生，甲亢手術複發後儘可能採用131I治療，除非131I治療有禁忌。複發病例還可選用藥物治療。

摺疊 編輯本段 發病機制

1.發病機制 Volpe提出Graves病的發病機製為：Graves病者具有HLA相關的遺傳因素所引起的Ts功能特異缺陷，環境因素、感染、藥物、創傷或其他應激反應等，也可誘發Ts的功能減低、數目減少、加重器官特異性T細胞的缺乏，從而減少了針對甲狀腺的Th的抑制。特異的Th在有單核細胞及特異抗原存在的情況下，產生IFN-γ，刺激特異性B淋巴細胞活化而產生甲狀腺刺激性抗體(TSAb)。TSAb與TSH相似，刺激TSH受體，使甲狀腺激素的產生增加，增強甲狀腺抗原的表達。干擾素-γ(IFN-γ)在甲狀腺細胞表面引起HLA-DR抗原的表達，此種效應可被TSAb及TSH增強。甲狀腺細胞變為表面抗原細胞是由於這種特異Th的刺激及不斷作用。目前較為公認的發病機制如(圖1)。

近年的研究證明，Graves病的發生髮展是TRAb等刺激性抗體對甲狀腺刺激的結果，TRAb可直接作用於甲狀腺細胞上的TSH受體，激化cAMP途徑，使甲狀腺細胞增生，激活甲狀腺細胞代謝，合成甲狀腺激素增加。這種自身抗體在Graves病者血清中的陽性率達83%～100%。在未治療的Graves病者中，TRAb的陽性率可高達88.2%，這些抗體只在自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)病人血中檢出，非AITD病人，如單純甲狀腺腫、甲狀腺瘤等，血中不能檢測到TRAb，或僅能檢測到很低濃度的TRAb。

2.病理學

(1)大體形態：肉眼見甲狀腺通常是左右對稱的瀰漫性腫大(圖2)。重量從50～200g不等。甲狀腺的表面輕度凹凸不平，血管明顯易見，甲狀腺呈略帶光澤的紅色。切面分葉狀表現明顯，缺乏膠質的光澤，呈暗紅色肉樣。另外由於淋巴濾泡的形成切面有時呈斑點狀。

(2)組織形態：濾泡上皮的過度增生是Graves病的基本圖像。有大小不等的濾泡組成的小葉結構，但形狀仍然保持(圖3)。未經治療的病例中含小型濾泡，內腔縮小且膠質減少(圖4)。有膠質的濾泡中可在濾泡上皮的近旁見到被稱為scalloping的空泡(圖5)。這種scalloping實際上是人工現象。另外，過度增生上皮常常排列成乳頭狀或鋸齒狀結構(圖6)，細胞為高柱狀、胞漿淡染。有時可見散在的多倍體化大型細胞核。間質多呈輕度纖維化並伴有淋巴細胞浸潤和樹突狀細胞增加。也可見到淋巴濾泡的形成(圖7)。淋巴濾泡主要是B細胞，其周圍是T淋巴細胞。淋巴細胞浸潤較強的病例也可出現類似於橋本甲狀腺炎的濾泡破壞和濾泡上皮嗜酸性變等改變(圖8)。明顯類似於橋本甲狀腺炎病理變化的病例也可稱為橋本氏中毒症，將來很有可能發展成甲狀腺機能低下。此外，還可見到伴有砂粒體的病例。Graves病的組織學變化並非單一性，不同的病例甚至同一病例不同的部位形態變化呈多樣性。

Graves病的組織學圖像可以分為幾種類型：①不含膠質的濾泡瀰漫性存在型；②不含膠質的濾泡局限性存在型；③多數濾泡含有膠質，濾泡上皮呈明顯的乳頭狀突起；④類似於正常甲狀腺組織型。作為合併病變，2%～9%的Graves病可見到腺瘤，乳頭狀癌或濾泡癌等腫瘤性病變。乳頭狀癌中以微小癌居多。

Graves病的病理組織學改變會因治療方法和治療階段的不同而出現多種多樣的變化。使用丙基氧嘧啶或甲巰咪唑等抗甲狀腺藥物後，可以促進TSH分泌，可見到過度增生的濾泡和富含膠質的擴張狀的濾泡(圖9)。使用無機碘後，濾泡上皮體積變小，過度增生的變化減少，並且由於甲狀腺球蛋白的分泌被抑制而引起膠質濃縮。使用大量放射性碘後可引起甲狀腺破壞，作為破壞後的反應，濾泡上皮出現嗜酸性變，細胞核出現多倍體化，並出現間質纖維化。另外，β受體阻斷葯因與甲狀腺素的生成和分泌無直接關係，所以對甲狀腺的形態影響不大。甲狀腺部分切除後再發的病例中結節性變化比增殖性變化多見。

細胞學檢查，可發現鋪路石樣的細胞團，有時可見小濾泡結構。細胞核漿均大型化，核為卵圓形偏在性，細胞漿內可見邊緣空泡。以小型濾泡為主體的病例往往含膠質較少。有的病例背景中可出現大量的淋巴細胞。沒有治療效果的病例其細胞邊緣空泡多見，有治療效果的病例細胞邊緣空泡不明顯。

(3)免疫組織化學：免疫組織化學染色發現，由於甲狀腺功能亢進，甲狀腺球蛋白、T3、T4等甲狀腺特異性蛋白質在濾泡內和上皮中多為強陽性染色。此外，濾泡上皮中HLA-DR和CD45陽性。間質中CD4陽性的T淋巴細胞增加。

電子顯微鏡檢查可見細胞質內線粒體、內質網和高爾基體等細胞器增加，細胞濾泡麵微絨毛髮達，這些所見均顯示濾泡上皮機能亢進。另外，還可見到基底膜內有電子密度高的免疫複合體樣沉著物。

(4)甲狀腺外的臟器變化：Graves病眼症是由於肌肉和結締組織內的水腫、炎細胞浸潤或脂肪組織增加而使眼球後部組織的體積增加而引起的，眼眶內肌肉和結締組織中玻璃酸和硫酸軟骨素沉積增加。水腫是由於纖維母細胞產生的氨基葡聚糖的親水性造成的。組織學上眼眶內的肌肉腫脹、橫紋消失、淋巴細胞浸潤。局部黏液水腫的皮膚可見到向真皮浸潤的淋巴細胞、黏多糖沉積。

3.病理生理 甲狀腺激素分泌過多的病理生理作用是多方面的，但其作用原理尚未完全闡明。以往認為過量的甲狀腺激素作用於線粒體，對氧化磷酸化過程具有拆耦聯的作用。以致氧化過程所產生的自由能，不能以ATP的形式貯存而消耗殆盡，故氧化率增加而能源供應不足，從而引起臨床癥狀。近年發現，在甲亢患者中並無拆耦聯的證據，相反，甲狀腺激素可促進磷酸化，主要通過刺激細胞膜的Na＋-K＋-ATP酶(即Na＋-＋K泵)，後者在維持細胞內外Na＋-K＋梯度的過程中，需要大量能量以促進Na＋的主動轉移，以致ATP水解增多，從而促進線粒體氧化磷酸化反應，結果氧耗和產熱均增加。甲狀腺激素的作用雖是多方面的，但主要在於促進蛋白質的合成，促進產熱作用，以及與兒茶酚胺具有相互促進作用，從而影響各種代謝和臟器的功能。如甲狀腺激素增加基礎代謝率，加速多種營養物質的消耗，肌肉也易消耗。甲狀腺激素和兒茶酚胺的協同作用加強後者在神經、心血管和胃腸道等臟器的興奮和刺激。此外，甲狀腺激素對肝臟、心肌和腸道也有直接刺激作用。非

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