《2016 NCCN卵巢癌臨床實踐指南 （第1版）》 解讀

近日， 美國腫瘤綜合協作網（NCCN）公布了《2016 NCCN卵巢癌臨床實踐指南 （第1版）》。新版指南更新內容較多， 現進行簡要介紹和討論。

（1） Ⅱ～Ⅳ期患者術後接受紫杉醇/卡鉑方案化療， 療程數由原來的6～8療程改為6療程。（2）新增或補充了少見病理類型包括癌肉瘤 （MMMT）、黏液性癌、交界性腫瘤、 生殖細胞腫瘤和惡性性索間質腫瘤的化療和（或） 激素治療方案。（3） 手術原則增加了上皮性卵巢癌新輔助化療後間歇性（也有譯中間性） 減瘤術指導。（4） 複發腫瘤手術指征之一 「停化療後12個月複發」 改為「停化療後6～12個月」。（5） 對於要求保留生育功能的交界性卵巢癌，不強調全面分期手術。（6） 有浸潤性種植的交界性卵巢腫瘤，參照G₁（低級別）漿液性上皮性癌處理。（7） 對於生殖細胞腫瘤術後化療後影像學提示病灶殘留而腫瘤標誌物正常， 二次手術確診為惡性腫瘤殘留， 術後給予鉑為基礎的方案化療2個療程。（8） 帕唑帕尼單葯可作為潛在有效的靶向治療藥物（2B類）。（9）如果無禁忌證， CT、 磁共振（MRI） 或正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT） 均須增強掃描。（10） 根據世界衛生組織（WHO）卵巢癌病理分類做了相應的更新。

2 卵巢癌、輸卵管癌、 原發性腹膜癌手術原則

2.1 總原則 （1）下腹正中直切口的開腹手術可用於全面分期手術、 初始減瘤術和間歇性減瘤術或二次減瘤術。（2） 術中冰凍病理檢查有助於選擇手術方案。（3） 在經選擇的患者，有經驗的手術醫生可以選擇腹腔鏡完成手術分期和減瘤術。（4） 如腹腔鏡減瘤術不理想， 必須轉開腹。（5） 腹腔鏡有助於評估初治和複發患者能否達到最大程度減瘤術；如果經評估不能達到滿意的減瘤術， 可以考慮新輔助化療。（6） 推薦由婦科腫瘤醫生完成手術。

2.2 手術記錄手術記錄必須包括以下內容：（1） 描述減瘤術前盆腔、 中腹部和上腹部原發疾病的範圍。（2） 描述減瘤術後殘留病灶的數量。（3） 描述完整或不完整切除，如果完整切除， 記錄病灶的大小和數目。如果不完整切除，記錄是粟粒狀病灶還是小病灶。

2.3 初治浸潤性上皮性卵巢癌局限於卵巢或盆腔的手術步驟 （1）進入腹腔後， 抽吸腹水或腹腔沖洗液行細胞學檢查。（2） 對腹膜表面進行全面診視，可能潛在轉移的腹膜組織或粘連組織均應切除或行病理活檢； 如無可疑病灶，則需行腹膜隨機活檢並至少包括雙側盆腔、 雙側結腸旁溝和膈下（也可使用細胞刮片行膈下細胞學取樣和病理學檢查）。（3） 切除子宮和雙附件，手術過程必須盡量完整切除腫瘤並避免腫瘤破裂。（4） 需要保留生育功能的患者， 在符合適應證的前提下可考慮行單側附件切除術。（5） 切除大網膜。（6） 行主動脈旁淋巴結切除術時，需將位於下腔靜脈和腹主動脈表面及兩側的淋巴脂肪組織全部切除， 上界至少達腸系膜下動脈水平， 最好達腎血管水平。（7） 盆腔淋巴結切除術包括髂內外血管表面和內側的淋巴脂肪組織、閉孔神經前方的閉孔窩淋巴脂肪組織，最好一起切除髂總血管周圍的淋巴脂肪組織。

2.4 初治浸潤性上皮性卵巢癌累及盆腔和上腹部的手術步驟 （1）腫瘤細胞減滅術力求使殘餘腫瘤病灶直徑＜1 cm， 最好切除所有肉眼可見病灶。（2） 取腹水或腹腔沖洗液進行細胞學檢查，切除腫瘤累及的所有大網膜。（3） 切除能夠切除的腫大或者可疑淋巴結。（4） 盆腔外腫瘤病灶≤2 cm者（即ⅢB期）必須行雙側盆腔和主動脈旁淋巴結切除術。（5） 為達滿意的減瘤術， 可根據需要切除腸管、 闌尾、 脾臟、 膽囊、 部分肝臟、 部分胃、 部分膀胱、 胰尾、 輸尿管及剝除膈肌和其他腹膜。（6） 部分上皮性卵巢癌或腹膜癌的患者經過減瘤術後殘餘小病灶，可以考慮在初次手術時放置腹腔化療導管以便術後進行腹腔化療。

2.5 上皮性癌新輔助化療後間歇性減瘤術 （1）與初次腫瘤細胞減滅術一樣，間歇性減瘤術也必須盡最大努力進行減瘤術， 儘力切除腹部、盆腔和腹膜肉眼可見病灶。（2） 因無法手術而接受≤4個療程新輔助化療後反應良好或者疾病穩定的患者是間歇性減瘤術的適應證。最佳手術時機並無前瞻性證據，可以根據患者個體化因素而定。（3） 必須探查所有腹膜表面， 任何可疑潛在轉移的腹膜表面或粘連都必須選擇性切除或活檢。（4） 必須切除大網膜。（5） 如果可能， 切除可疑和 （或） 增大的淋巴結。切除初次診斷時有潛在轉移可能的淋巴結， 即使手術探查時無可疑或增大。（6） 為達到滿意的減瘤術，可根據需要切除腸管、 闌尾、 其他腹膜、 脾臟、 膽囊、 部分肝臟、 部分胃、 部分膀胱、 胰尾、 輸尿管和（或） 遠端胰腺， 剝除膈肌。

2.6 遺傳性乳腺癌/卵巢癌(HBOC)綜合征患者降低患卵巢癌風險的附件切除術方案 （1） 行腹腔鏡探查術。（2） 探查上腹部、腸管表面、 大網膜、 闌尾和盆腔器官。（3） 對任何有異常的腹膜進行活檢。（4） 抽取盆腔沖洗液進行細胞學檢查（50 mL生理鹽水灌注後立即送檢）。（5） 行雙附件切除術，切除卵巢懸韌帶2 cm， 完整切除輸卵管達宮角部， 切除卵巢和輸卵管周圍所有的腹膜， 特別是在輸卵管和 （或） 卵巢與盆壁之間粘連的腹膜。（6） 使用無損傷器械處理輸卵管和卵巢，以防止細胞脫落。（7） 使用取物袋將輸卵管和卵巢從盆腔取出。（8）卵巢和輸卵管必須進行分段取材病理檢查。（9） 如發現有隱匿惡性疾病或確診漿液性輸卵管上皮內癌（STIC）， 轉診至婦科腫瘤專科。（10） 單純切除輸卵管的預防作用尚未被證實。如果決定手術， 須完整切除整條輸卵管包括輸卵管傘端至進入子宮的部分。單純預防性輸卵管切除術後仍有發生卵巢癌的風險。在絕經前女性，附件切除術可以降低患乳腺癌風險50%。

2.7 特殊情況的處理 （1）保留生育功能手術： 希望保留生育功能的極早期患者或者低風險惡性腫瘤（早期上皮性卵巢癌、 低度惡性潛能腫瘤、 生殖細胞腫瘤或惡性性索間質細胞瘤） 可行保留生育功能手術，即行單側附件切除術， 保留子宮和健側卵巢。但需進行全面的手術分期以排除更晚期疾病，明確的兒童或青春期早期生殖細胞腫瘤可以不切除淋巴結。（2） 黏液性腫瘤： 原發惡性黏液性卵巢癌並不常見。發現黏液性卵巢癌時必須對患者上下消化道進行全面評估以排除消化道轉移癌。卵巢黏液性腫瘤患者必須切除闌尾。（3） 低度惡性潛能腫瘤（LMP）：淋巴結切除術可能提高分期， 但並不影響總體生存率。大網膜切除和腹膜多點活檢可使近30%患者提高分期並可能影響預後。（4） 二次減滅術適應證：初次化療結束後複發間隔時間6～12個月；病灶孤立可以完整切除； 無腹水。鼓勵患者參加臨床試驗評估二次減瘤術是否能真正益。（5） 輔助性姑息手術：對接受姑息治療的晚期卵巢癌患者， 如有可能需要行以下輔助性手術： ①腹腔穿刺術或留置腹膜化療導管。②胸腔穿刺術/胸膜融合術/胸腔鏡下留置胸腔導管。③放置輸尿管支架/腎造瘺術。④胃造瘺術/放置腸道支架/手術緩解腸梗阻。

3.1 化療總原則 （1）鼓勵卵巢癌、 輸卵管癌或腹膜癌患者在診斷和治療中參與臨床試驗。（2） 在任何初始治療前，有生育要求需要行保留生育功能者必須轉診至合適的生殖專家， 討論系統治療的目標。（3） 開始化療前，確保患者的一般狀態和器官功能可耐受化療。（4） 應密切觀察和隨訪化療患者，及時處理化療過程中出現的各種併發症。化療期間監測患者的血常規及生化指標。需要根據化療過程中出現的毒性反應和治療目標對化療方案及劑量進行調整。（5） 化療結束後，需要對治療效果、 後續治療及遠期併發症的可能性進行評估。（6） 部分NCCN協作單位已開展化療藥物敏感試驗， 為患者提供多種效果相仿的化療方案。NCCN專家組認為， 由於缺乏有效的證據， 仍不能根據這些檢測結果來改變現行的標準化療方案 （3類證據）。不主張採用體外葯敏試驗方法來選擇化療藥物。美國臨床腫瘤協會同樣不建議在臨床試驗以外的情況下使用體外葯敏試驗。

3.2 初治卵巢癌、輸卵管癌及原發性腹膜癌的化療原則 （1） 如果患者需要化療，需告知患者目前有多種化療方式可供選擇， 包括靜脈化療、靜脈聯合腹腔化療以及其他處於臨床試驗階段的化療方案 （包括不同劑量和給藥方案）。（2） 選擇聯合靜脈和腹腔化療者，有必要告知患者與單獨進行靜脈化療相比， 聯合化療的毒性反應如骨髓抑制、腎臟毒性、 腹痛、 神經毒性、 消化道毒性、 代謝系統毒性和肝臟毒性的發生率和 （或）嚴重程度會更增加。（3） 選擇順鉑腹腔化療和紫杉醇腹腔化療/靜脈化療的患者腎功能必須正常， 對腹腔/靜脈化療方案的後續毒性有良好的耐受性，同時不能有在化療過程中會明顯惡化的內科疾病 （如既往存在神經病變）。（4） 患者每次使用順鉑前後都必須進行水化，通過足夠的靜脈補液來減少腎毒性。每一療程化療結束後， 必須對患者進行仔細檢查以明確是否存在骨髓抑制、脫水、 電解質紊亂、 重要器官毒性反應 （如肝臟和腎臟） 和其他毒性反應。患者化療結束後常需在門診接受靜脈補液以防止或治療脫水。（5） 在指南最後的討論章節中， 附有原始參考文獻， 可參照這些文獻來詳細了解化療的毒性反應、化療藥物的劑量、 給藥方式、 療程數和劑量調整方法。

3.3 複發性卵巢癌、輸卵管癌與腹膜癌的化療原則 （1） 必須告知患者以下內容：①臨床試驗的可行性， 包括各種治療方法的風險和益處，這些利弊與患者先前接受化療方案的數目有關。②接受化療前有必要了解自身的一般狀況、 重要器官的功能狀態和既往化療已導致的毒性反應。如有必要， 應與患者討論姑息治療問題。因為對於部分患者來說，姑息治療也是一種治療手段。（2） 如果患者既往使用過鉑類藥物，無論再次使用何種鉑類藥物， 其骨髓毒性的發生率和嚴重程度都會增加。（3） 如果患者已多次使用卡鉑和（或） 順鉑， 再次使用時發生致命性過敏反應的風險會增加。因此， 有必要告知患者發生過敏反應的風險、癥狀和體征； 如果發生過敏反應， 應由有處理過敏反應經驗的醫生進行治療， 治療也應在有條件提供必要醫療設備的醫院進行。（4） 醫生需要熟練掌握化療藥物的代謝方式（是否通過肝臟或腎臟代謝）並能確定患者適合使用某種藥物 （如肝腎功能正常者可使用哪些藥物）。（5） 醫生必須熟悉藥物不良反應的處理以及適當的減量。（6） 醫生需要就所選擇的化療放療方案與患者及其家庭醫生進行討論，討論內容包括使用藥物和化療相關毒性反應。對患者進行宣教時，需要使患者了解如何預防和治療過敏反應及併發症， 如何減輕化療不良反應。

3.4 老年人（>65歲） 和 （或） 有合併症者的化療老年人及有合併症患者對指南推薦的聯合化療方案可能不能耐受。鉑類單藥方案可能比較適合這類患者。已有計算公式預測其化療毒性。新版指南新增推薦低劑量周療聯合化療方案見下文。

3.5 化療方案

3.5.1 腹腔化療或靜脈化療方案 第1天：紫杉醇135 mg/m2持續靜脈滴注＞3 h或＞24 h；第2天：順鉑 75～100 mg/m²腹腔化療 （紫杉醇後）； 第8天： 紫杉醇60 mg/m²腹腔化療， 每1周為1療程， 共用6療程 （1類證據）。

3.5.2 靜脈化療方案 （1） 紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注＞3 h， 卡鉑[總鉑濃度-時間曲線下面積（AUC）］5～6， 靜脈滴注＞1 h， 每3周為1療程， 共用6療程 （1類證據）。（2） 劑量密集： 紫杉醇80 mg/m²靜脈滴注＞1 h， 第1天、 8天、 15天各1次， 卡鉑AUC6靜脈滴注＞1 h， 每3周為1療程， 共用6療程（1類）。（3）紫杉醇60 mg/m2靜脈滴注1 h， 卡鉑AUC 2 靜脈滴注>30 min， 每周1次共18周 （1類）。此方案主要適用於年老的患者及一般狀態不良者。（4） 多西他賽60～75 mg/m2靜脈滴注＞1 h， 卡鉑AUC 5～6靜脈滴注＞1 h， 每3周為1療程， 共用6療程 （1類）。（5） ICON-7和GOG-218推薦的包括貝伐單抗方案， 紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注＞3 h，卡鉑AUC 5～6靜脈滴注＞1 h， 貝伐單抗7.5 mg/kg靜脈滴注30～90 min， 每3周為1療程， 共用5～6療程， 貝伐單抗繼續使用12個療程 （2B類）。或紫杉醇175mg/m2靜脈滴注＞3 h， 卡鉑AUC 5～6靜脈滴注＞1 h， 每3周為1療程， 共用6療程。第2療程第1天開始使用貝伐單抗15 mg/kg靜脈滴注30～90 min， 每3周為1療程總共用22療程（2B類）。

3.5.3 少見病理類型可選擇的化療方案 癌肉瘤（MMMT）： 卡鉑/異環磷醯胺， 順鉑/異環磷醯胺， 紫杉醇/異環磷醯胺 （2B類）。黏液性癌： 氟脲嘧啶（5-FU） /甲醯四氫葉酸/奧沙利鉑， 卡培他濱/奧沙利鉑。交界性上皮腫瘤和G1（低級別） 漿液性/內膜樣癌： 內分泌治療[芳香化酶抑制 （如阿那曲唑，來曲唑， 醋酸亮丙瑞林， 他莫昔芬）］（2B類）。惡性生殖細胞腫瘤： BEP （博來黴素， 依託泊苷， 順鉑）， 博來黴素30 U/周， 依託泊苷100 mgm²， 連用5 d，順鉑20 mg/m2， 連用5 d， 每21 d為1療程， 低危患者用3療程 （2B類）， 高危患者用3療程。依託泊苷/卡鉑對部分ⅠB~Ⅲ期已手術的無性細胞瘤患者， 耐受差需要減少藥物毒性的可以用3療程依託泊苷/卡鉑， 卡鉑： 400 mg/m²， 第1天；依託泊苷： 120 mg/m²，第1～3天； 每4周為1療程， 共用3療程。惡性性索間質腫瘤：BEP （2B類）， 紫杉醇/卡鉑 （2B類）。

化療藥物副反應常見， 有時甚至致命， 醫生必須詳細了解化療藥物副反應的臨床表現，熟悉化療藥物副反應的處理方法。指南詳細介紹了化療藥物反應的處理， 包括概述、 輸液反應和過敏反應3個部分， 限於篇幅，此處省略， 有興趣讀者可參閱原文。

新版指南採用FIGO2013卵巢癌、 輸卵管癌和原發性腹膜癌的分期標準，我們撰寫的相關解讀已發表在本刊2014年第30卷第1期。

6.1 上皮性卵巢癌

6.1.1 未經診斷的盆腔包塊 發現盆腔可疑包塊和 （或） 腹水、 腹脹和 （或） 無其他明顯惡性相關癥狀的患者，行腹部/盆腔體格檢查後行超聲和（或）腹部/盆腔CT， 必要的實驗室檢查和腫瘤標誌物測定，包括CA 125、 人附睾蛋白4 （HE4）、 甲胎蛋白（AFP）、 β-人絨毛膜促性腺激素 （β-HCG）和計算卵巢癌ROMA指數。有必要進行胸部影像學檢查。對擬診早期卵巢癌患者， 應避免進行細針穿刺進行診斷，以防止腫瘤破裂導致腫瘤細胞在腹腔內播散。對於晚期的巨塊型患者， 細針穿刺術是獲得明確病理診斷的必要手段。必須排除來源於腸道、 子宮、 胰腺的癌症以及淋巴瘤。同時排除卵巢良性病變和非卵巢病變。

6.1.2 初始治療 包括規範的手術分期和細胞減滅術，大部分患者術後需要化療。希望保留生育功能的年輕患者， Ⅰ期和（或） 低危腫瘤 （早期， 低級別浸潤癌、 低度惡性潛能腫瘤） 可以行患側附件切除 （保留子宮）， 為了排除可能存在隱匿的更晚期卵巢癌，必須進行全面的手術分期。因為， 約30%患者在全面分期術後腫瘤分期提高。早期患者可考慮由有經驗的婦科腫瘤醫生行微創手術。微創技術也可以考慮用於預防性輸卵管卵巢切除。

6.1.3 腫瘤細胞減滅術 對於Ⅱ~Ⅳ期患者， 進行最大限度的腫瘤細胞減滅術，達到無肉眼殘留病灶或使殘餘腫瘤的最大徑＜1 cm。盡量切除上腹部轉移灶。這類患者可以使用微創手術評估減瘤手術的可行性以及能否達到滿意的減滅。年輕患者切除卵巢後，可採取多種支持治療方法減少潮熱及其他圍絕經期癥狀。

6.1.4 新輔助化療 新輔助化療後行間歇性細胞減滅術目前仍有爭議。對於腫瘤較大、無法手術的Ⅲ~Ⅳ期患者可考慮進行新輔助化療 （1類）， 但須由婦科腫瘤專科醫生評估確定。化療前必須有明確的病理診斷結果（可通過細針抽吸、 活檢或腹水穿刺獲得）。歐洲的Ⅲ期隨機試驗在ⅢC期/Ⅳ期患者中比較了新輔助化療聯合間歇性腫瘤細胞減滅術與直接行腫瘤細胞減滅術的效果。兩組患者的總生存期相當 （29個月對30個月）， 但新輔助化療組術中併發症的發生率較低。但美國的一項隨機臨床研究顯示，直接腫瘤細胞減滅術加術後靜脈化療後其總體生存期可達50個月。因此，NCCN專家組認為，把新輔助化療作為有潛在切除可能的患者的推薦治療方法之前，還需要更多的研究數據。在美國， 先做腫瘤細胞減滅術然後再化療仍是最先考慮的治療方法。

6.1.5 手術分期不全面的患者 若患者已接受不完整的分期手術 （指子宮、附件、 大網膜未切除， 分期記錄不完整， 可能存在能被切除的殘留病灶），應根據腫瘤的期別和分化程度確定後續處理方案。疑為ⅠA或ⅠB期的G₁患者，可完成全面分期手術； 疑為ⅠA或ⅠB期的G₂患者，可選擇：（1）無可疑病灶者， 若選擇觀察不化療者須完成手術分期；選擇化療6療程者可不進行手術分期。（2） 有可疑病灶者須完成分期手術。ⅠA或ⅠB期G₃患者，或ⅠC期 （G1～G₃ ） 患者， 疑有殘留病灶者須完成手術分期， 無殘留病灶者可化療6療程或完成手術分期； 所有Ⅱ～Ⅳ期患者， 如果殘留病灶可以切除，推薦行減瘤術。懷疑有無法切除的殘留病灶，可選擇直接化療6療程， 也可先行3療程化療， 然後再行全面分期手術，術後再化療。另外， 透明細胞癌均按G₃處理。

6.1.6 化療 大多數上皮癌患者均需接受術後化療。新版指南將少見病理類型的治療單獨分出，這一段推薦只針對漿液性癌和子宮內膜樣癌，其他類型的處理見下文。全面分期手術後的ⅠA或ⅠB期G1或低級別癌患者， 術後可僅觀察隨訪， 因為這些患者單純手術治療後的生存率可達90%以上。ⅠA或ⅠB期G2患者術後可選擇觀察隨訪或化療。ⅠA或ⅠB期G3或高級別癌和所有ⅠC期患者術後須化療。Ⅰ期患者推薦靜脈化療， 一般採用紫杉醇加卡鉑3～6療程。對於接受滿意細胞減滅術、殘留腫瘤最大徑≤1 cm的Ⅱ期和Ⅲ期患者，推薦給予腹腔化療（1類）或紫杉醇聯合卡鉑靜脈化療6療程 （1類）。上述推薦的化療方案均可用於上皮性卵巢癌、 原發性腹膜癌和輸卵管癌的治療。多西他賽聯合卡鉑靜脈化療 （1類） 或紫杉醇聯合順鉑（1類）可作為備選方案。對於化療後易發生神經系統副反應的患者 （如糖尿病患者），可考慮選擇多西他賽聯合卡鉑方案進行化療。一般狀態不好， 有合併症，Ⅳ期或年齡＞65歲患者多不能耐受腹腔化療， 可以選擇紫杉醇 （60 mg/m2） /卡鉑（AUC 2）方案， 這個方案的毒副反應較小， 較少患者發生3～4度白細胞減少症。

6.1.7 抗血管生成類藥物 GOG-218和ICON-7隨機對照試驗顯示， 化療加貝伐單抗可提高中位無進展生存期（PFS）。但是兩組總生存率和生存質量差異無統計學意義。儘管2016年指南將貝伐單抗的使用推薦由原來的3類改為2B類， 但是多數專家組成員認為不應該推薦貝伐單抗加入卡鉑/紫杉醇的一線化療方案中， 或者將它作為維持治療。NCCN專家組鼓勵患者參與臨床試驗， 以對抗血管生成類藥物的效果進行更進一步評價。

6.1.8 化療療程數及藥物 專家組再次討論強調無證據支持初次化療已達臨床緩解的患者需要接受6個療程以上的聯合化療， 故新版指南將原來推薦Ⅱ期以上患者化療6～8療程改為化療6療程。患者也可先接受3個療程的化療， 之後完成手術，術後再繼續化療。現有證據提示，在完成化療達到臨床緩解後再繼續使用紫杉醇持續治療僅能改善患者的PFS， 不能提高總體生存率。專家組推薦帕唑帕尼作為Ⅱ~Ⅳ期卵巢癌一線治療達完全臨床緩解後的治療藥物 （2B類），但現有的研究提示，帕唑帕尼也僅能改善PFS而不能改善總生存時間，且美國食品藥品管理局並未批准此適應證。

6.1.9 藥物反應 所有的化療藥物都有引起藥物反應的可能，反應可能發生在藥物輸注過程中或輸注完成後。常引起不良反應的化療藥物包括卡鉑、 順鉑、 多西他賽、 脂質體多柔比星、 奧沙利鉑以及紫杉醇。大多數藥物反應是輕度輸液反應（皮膚反應、 心血管反應、 呼吸或喉頭緊迫感）， 但也可能發生更嚴重的過敏反應（如危及生命的過敏性休克）。患者發生的輸液反應常見於使用紫杉醇時， 但使用脂質體多柔比星時也可出現輕度反應。過敏反應常見於使用鉑類藥物時 （卡鉑、 順鉑或奧沙利鉑）。指南提供處理輕度、重度和致命性過敏反應的診療建議。

6.1.10 放射治療 對於腫瘤體積較小的Ⅲ期卵巢癌患者，全腹腔放療 （WART） 已經不再作為初始治療或鞏固治療的選擇。

6.1.11 初治結束後的處理 患者在初始治療 （6療程化療） 後應再次接受臨床評估。如果無疾病進展（臨床完全緩解）， 可觀察隨訪。初治治療期間部分緩解或出現進展者應接受二線治療。

6.1.12 隨訪推薦 腫瘤複發可以通過臨床癥狀（如盆腔痛、體重減輕）、 生化指標 （CA 125水平） 和影像學檢查發現。保留生育功能的患者需用超聲監測病情變化，在完成生育後考慮行根治性手術（2B類）。如果初治治療前CA 125升高， 每次隨訪都應監測CA 125以及其他腫瘤標誌物。

6.1.13 單純CA 125升高的處理 對於臨床完全緩解而隨訪中發現CA 125上升但無腫瘤複發的癥狀和體征， 盆腔檢查和胸、腹、 盆腔CT檢查均未發現異常者， 是否立即處理仍有爭議。原來從未接受過化療的患者， 應作為新診斷病例處理，進行必要的影像學檢查和細胞減滅術， 然後根據前文推薦的方案進行處理。對於原來已接受過化療的生化複發患者，立即開始治療並不能使患者獲益， 建議患者參與臨床試驗或暫時推遲治療時間（觀察）直到出現臨床癥狀。他莫昔芬、 其他激素類藥物或其他的複發治療方式都可作為可接受的治療方式（2B類）。

6.1.14 腫瘤複發 經過連續兩種化療方案，無持續性臨床獲益的患者 （難治性）， 或腫瘤在6個月內複發的患者（鉑類耐葯） 預後很差。建議患者參加臨床試驗以確定哪些藥物對其有效。再次治療時不推薦使用含鉑類或紫杉醇的化療方案。對於鉑類耐葯的患者或達部分緩解的Ⅱ~Ⅳ期患者， 複發時可選的治療方式包括複發治療、臨床試驗或觀察 （觀察為2B類）。初始化療後6個月或更長時間複發的患者屬於 「鉑類敏感型複發」。首次複發的鉑類敏感型患者， 首選含鉑類藥物的聯合方案進行化療 （1類）。

6.1.15 可以接受的複發治療方案 NCCN專家組認為， 目前無任何一種單藥方案可以被推薦用於鉑敏感複發性卵巢癌的化療，仍推薦使用以鉑類為基礎的聯合化療 （1類）。化療方案包括： 卡鉑/紫杉醇（1類）、卡鉑/脂質體多柔比星（1類）、卡鉑/紫杉醇周療、卡鉑/多西他賽、卡鉑/吉西他濱（已證明可延長PFS） 或順鉑/吉西他濱。對於鉑類耐葯的病例， 首選非鉑類單葯（多西他賽、 口服依託泊苷、吉西他濱、 脂質體多柔比星、 紫杉醇周療、 拓撲替康）。其他可能有效的藥物包括六甲密胺、 卡培他濱、環磷醯胺、 異環磷醯胺、 伊立替康、 美法侖、 奧沙利鉑、 紫杉醇、 納米紫杉醇 （即白蛋白結合型紫杉醇）、 培美曲塞和長春瑞濱。納米紫杉醇的總緩解率為64%。六甲密胺和異環磷醯胺的緩解率分別為14%和12%， 儘管貝伐單抗可能引起動脈栓塞和腸穿孔，但其對於鉑類敏感和鉑類耐葯患者均有效 （有效率21%）。奧拉帕尼可以用於複發性卵巢癌， 總體反應率是 34%， 對於有 BRCA1 和BRCA2基因突變的患者效果更好。卡培他濱對於紫杉類和鉑類耐葯患者有一定療效。此外，對於無法耐受細胞毒性藥物或使用這些藥物後效果不佳的患者， 使用他莫昔芬或其他藥物（包括阿那唑、 來曲唑、 醋酸亮丙瑞林或醋酸甲地孕酮） 進行內分泌治療也是一種選擇。

每2～4療程化療後 （包括所用的藥物）均應行臨床評估， 以判斷患者是否從化療中獲益。曾接受連續兩種以上不同化療方案而無臨床獲益的患者，再次治療時獲益的可能性很小。應該根據患者的個體情況選擇支持治療、 繼續治療還是參與臨床試驗。

6.2 少見病理組織學類型卵巢惡性腫瘤（LCOH）的處理

6.2.1 概述 2016年指南對少見病理組織學類型卵巢惡性腫瘤的章節進行了補充， 將透明細胞癌、黏液性癌和G1（低級別） 漿液性/子宮內膜樣上皮癌加入此章節。其他少見的病理類型包括MMMT、交界性上皮性腫瘤、 惡性性索間質腫瘤和惡性生殖細胞腫瘤。它們的生物學行為和治療方式與上皮性卵巢癌不同， 癥狀出現較早， 且多局限於一側卵巢， 常術後方能確診。部分患者適合接受保留生育功能的手術。

6.2.2 推薦的輔助檢查 如有臨床指征，可檢測腫瘤標誌物包括CA 125、 抑制素、 AFP和β-HCG。年齡＜35歲的盆腔包塊患者必須檢測AFP水平，評估有無生殖細胞腫瘤。如果是黏液性腫瘤， 推薦行胃腸鏡檢查以排除隱匿原發的胃腸道腫瘤轉移至卵巢。

6.2.3 手術治療 如果患者要求保留生育功能，術中需先切除腫物行冰凍切片評估，經冰凍切片病理證實後， 各期惡性生殖細胞腫瘤和交界性卵巢腫瘤、臨床Ⅰ期上皮性卵巢癌或間質腫瘤， 如果子宮和對側附件無腫瘤侵犯，可行保留生育功能的手術。對於無生育要求的患者， 臨床Ⅱ～Ⅳ期上皮性卵巢癌，間質腫瘤或癌肉瘤 （不能保留生育功能） 患者， 應按照上皮性卵巢癌診療指南進行全面手術分期。

6.2.4 透明細胞癌 透明細胞癌被認為是高級別腫瘤，比其他LCOH更為常見。多數透明細胞癌WT1和雌激素受體陰性。初始治療包括全面的手術分期加術後治療。淋巴結切除可以改善生存率。遺傳性非息肉病性結腸癌 （Lynch）綜合征與子宮內膜樣腺癌、 透明細胞癌和漿液性乳頭狀癌有關。ⅠA~ⅠC期患者術後推薦靜脈紫杉醇/卡鉑或多西他賽/卡鉑3～6療程。單側交界性透明細胞癌可以選擇保留生育功能手術。Ⅱ~Ⅳ期透明細胞癌術後治療與高級別漿液性卵巢癌相同。晚期患者預後很差。

6.2.5 黏液性癌 原發於卵巢的黏液性癌較少，術前必須對胃腸道進行評估，並檢測癌胚抗原（CEA）、 CA 199以排除隱匿的胃腸道原發腫瘤轉移至卵巢。胃腸道腫瘤轉移至卵巢比卵巢腫瘤轉移至胃腸道更常見， 但病理上比較難鑒別是卵巢原發黏液性癌或轉移性黏液性腺癌， PAX8免疫染色可能有助於診斷。原發於卵巢的黏液性癌好發於20～40歲，腫瘤通常體積很大， 可以佔滿整個盆腔。患者通常能早期診斷且預後良好， 5年生存率80%～90%。初始治療包括全面的手術分期加術後治療或觀察。懷疑或者確診為黏液性腫瘤者需切除闌尾。單側黏液性癌患者可以選擇保留生育功能的手術。ⅠA和ⅠB期黏液性癌術後可以觀察隨訪。ⅠC期術後可以選擇觀察隨訪或化療3～6療程，可選擇的化療方案包括： 卡鉑/紫杉醇、 5-FU/甲醯四氫葉酸/奧沙利鉑、 卡培他濱/奧沙利鉑。Ⅱ~Ⅳ期術後化療， 可參照上皮性卵巢癌化療方案，或5-FU/甲醯四氫葉酸/奧沙利鉑， 或卡培他濱/奧沙利鉑。

6.2.6 G1 （低級別） 漿液性/子宮內膜樣上皮癌 子宮內膜樣上皮癌可能與子宮內膜異位症有關， 免疫染色CK7、 PAX8、 CA 125和雌激素受體陽性， 其外觀與性索間質細胞瘤十分相似。G1 （低級別） 漿液性癌好發於年輕患者，通常表現為晚期疾病， 但侵襲性不強， 免疫染色WT1和雌激素受體陽性。初始治療包括完整的全面分期手術和術後治療或觀察。有部分臨床醫生認為這種類型的腫瘤不適合行新輔助化療， 因為它們對化療不敏感。ⅠA和ⅠB期術後可以選擇觀察和隨訪。ⅠC~Ⅱ期術後可以選擇：（1） 觀察 （2B類）。（2） 靜脈卡鉑和紫杉醇或多西他賽3～6療程。（3）內分泌治療 （2B類）： 包括阿那唑、來曲唑、 亮丙瑞林和他莫昔芬。Ⅲ~Ⅳ期術後可以按上述上皮性卵巢癌一線化療方案化療或按上述內分泌治療（2B類）。

6.2.7 惡性生殖細胞腫瘤 惡性生殖細胞腫瘤包括無性細胞瘤、 未成熟畸胎瘤、胚胎瘤和卵黃囊瘤（內胚竇瘤）， 好發於年輕女性，診斷時多為Ⅰ期。如果考慮使用博來黴素， 惡性生殖細胞腫瘤患者接受的輔助檢查中應包括肺功能檢測。年齡＜35歲的盆腔包塊患者需要測定AFP。惡性生殖細胞腫瘤患者預後較好， 接受規範化治療後， 5年生存率>85%。

6.2.7.1 初始治療 如果患者無生育要求，初治手術時應參照卵巢上皮癌方案行全面分期手術。有生育要求者任何期別的惡性生殖細胞腫瘤都可以保留生育功能。術後可使用超聲進行隨訪監測。患者完成生育後可考慮接受根治性手術（2B類）。

根據歐洲學者及兒科相關研究結果， Ⅰ期無性細胞瘤、Ⅰ期G1 未成熟畸胎瘤患者術後可隨訪。任何期別的胚胎性腫瘤、內胚竇瘤和Ⅱ～Ⅳ期無性細胞瘤、 Ⅰ期G₂～G₃或Ⅱ~Ⅳ期未成熟畸胎瘤等患者建議術後需接受3～4療程BEP方案（博來黴素+依託泊苷+鉑類藥物）化療 3 療程（2B類）。部分ⅠB~Ⅲ期無性細胞瘤患者， 減少化療反應的毒性作用極為必要， 可用3療程依託泊苷+卡鉑方案進行化療[卡鉑400 mg/m²（AUC 5～6）， 第1天； 依託泊苷120 mg/m²， 第1～3天； 4周療， 共3療程］。即使中性粒細胞減少， 也不建議減少劑量或延遲化療。

化療後取得臨床完全緩解的患者， 治療結束兩年內應每2～4個月隨訪1次，並監測AFP和β-HCG （如果治療前有升高）。對於腫瘤標誌物異常升高且有明確腫瘤複發的患者，治療選擇 （2B類）包括：（1） 大劑量化療。（2） 考慮追加化療。強烈建議這些患者轉診至其他三級醫療機構接受有治癒可能的治療。

6.2.7.2 有殘餘病灶或腫瘤複發 對影像學檢查發現有殘留腫瘤， 但AFP和β-HCG水平正常的患者，可考慮行手術切除腫瘤，也可以選擇觀察。後續治療主要取決於術中的發現： 殘留腫瘤、良性畸胎瘤或壞死組織。對一線化療後AFP和 （或） β-HCG水平持續升高的患者，推薦採用TIP （紫杉醇、異環磷醯胺、 順鉑） 方案或幹細胞移植支持下的大劑量化療。強烈建議這些患者轉診至其他三級醫療機構接受有治癒可能的治療。

切除殘留腫物後， 如果病理檢查證實病灶性質為惡性，也可選擇觀察 （2B類）， 但對於這一方法，不少學者持不同意見， 相關研究也正在進行中。其他推薦的治療方式包括繼續化療（2B類）。

對已接受多種化療方案後仍有腫瘤殘留或複發、 已無治癒性手段可用的患者，可採用複發治療方案， 包括TIP、 VAC （長春新鹼、 更生黴素、 環磷醯胺）、 VeIP （長春鹼、 異環磷醯胺、 順鉑）、 VIP （依託泊苷、 異環磷醯胺、 順鉑）、 順鉑+依託泊苷、 多西他賽+卡鉑、 紫杉醇+卡鉑、 紫杉醇+吉西他濱、 紫杉醇+異環磷醯胺、 多西他賽、紫杉醇， 大劑量化療、放療或支持治療。這類患者不推薦採用聯合化療。這些複發化療方案並不通用於所有少見的腫瘤類型。因此，應當建議患者轉診到三級醫療中心接受治療。

6.2.8 惡性性索間質瘤 卵巢惡性間質腫瘤少見，包括顆粒細胞瘤 （最常見）， 顆粒卵泡膜細胞瘤和支持-間質細胞瘤。診斷時多處於早期， 預後較好。

希望保留生育功能、 腫瘤局限於一側卵巢者，可行保留生育功能的全面分期手術，其他所有患者建議行全面分期手術， 但可不切除淋巴結。保留生育功能患者術後可使用超聲進行隨訪監測。完成生育後考慮接受根治性手術（2B類）。

Ⅰ期低危患者， 術後可僅觀察。Ⅰ期高危患者（腫瘤破裂、 ⅠC期、 分化差、腫瘤直徑超過10 cm）可選擇觀察（2B 類）或鉑類為基礎的化療（2B類）。若治療前抑制素水平升高， 應對抑制素水平進行監測隨訪（2B類）。Ⅱ~Ⅳ期患者可選擇鉑類為基礎的化療 （2B類）或者對局限性病灶進行放射治療。

顆粒細胞瘤患者可發生晚期複發 （如30年後發生複發）， 建議延長這些患者的隨訪時間。Ⅱ~Ⅳ期患者治療結束後發生臨床複發， 可選擇參加臨床試驗或按照複發方案進行治療。貝伐單抗和亮丙瑞林可用來治療複發性顆粒細胞瘤。也可考慮再次行腫瘤細胞減滅術。

6.2.9 卵巢癌肉瘤 MMMT是少見的卵巢腫瘤，預後差。目前， 許多病理醫生認為該病是危險性極高的低分化上皮性卵巢癌的某種變異。全面手術分期後所有患者術後必須接受化療。化療方案及複發時的治療方案與上皮性卵巢癌相同。新版指南增加了3種化療方案： 順鉑/異環磷醯胺 （2A類）、 卡鉑/異環磷醯胺 （2A類） 和紫杉醇/異環磷醯胺 （2B類）。治療後的監測和隨訪同上皮性卵巢癌。

6.2.10 低度惡性潛能卵巢腫瘤 即交界性上皮性卵巢腫瘤。

6.2.10.1 診斷 交界性上皮性卵巢腫瘤（也稱為低度惡性潛能的上皮性卵巢癌或交界性卵巢腫瘤） 是一種原發性上皮性卵巢病變，細胞學特徵提示為惡性， 但無明顯浸潤性病變， 疾病進展緩慢，預後好， 5年生存率超過80%。患者較年輕且診斷時多為Ⅰ期。臨床可表現為肉眼可見的腹膜擴散， 但鏡下檢查無腫瘤直接浸潤的證據。腹膜表面有浸潤性種植提示預後相對較差， 對這些患者可以考慮採用與上皮性卵巢癌相同的治療方式（2B類）。無浸潤性種植者， 術後化療是否有益尚不明確，因此， 這些患者術後隨訪觀察即可。

6.2.10.2 治療 治療取決於組織學、臨床特徵、 病理類型、 患者年齡以及診斷時腫瘤的期別。應由婦科腫瘤醫生對患者進行評估。有生育要求的患者可在全面分期手術時僅行單側附件切除術（保留子宮和健側卵巢）。無生育要求者， 行全面分期手術或標準卵巢癌細胞減滅術。儘管會提高患者的分期，目前尚無證據顯示淋巴結切除術和大網膜切除術會提高患者的生存率， 但專家組仍推薦手術時切除大網膜， 交界性黏液性腫瘤需切除闌尾。手術後無浸潤性種植者可隨訪。有浸潤性種植者可隨訪或按低級別漿液性上皮癌處理。

接受過不完全分期手術者， 後續治療需根據患者有無殘留病灶進行處理。無殘留病灶者可以隨訪。有殘留病灶者需結合患者有無生育要求。對於無生育要求且無浸潤性種植（或無法確定有無浸潤性種植） 的患者，可隨訪 （2B類） 或行全面分期手術或切除殘留病灶；對於前次手術發現浸潤性種植者， 可行全面分期手術並切除殘留病灶，也可觀察 （3B類） 或參照G₁ （低級別） 漿液性上皮性卵巢癌進行治療。如果患者有生育要求，無浸潤性種植 （或無法確定有無浸潤性種植），可觀察 （2B類） 或行保留生育功能的分期手術並切除殘留病灶；前次手術已發現浸潤性種植， 可選擇：（1） 行保留生育功能的全面分期手術並切除殘留病灶。（2）觀察 （3B類）。（3） 按照G₁ （低級別） 漿液性上皮性卵巢癌進行治療。

6.2.10.3 隨訪 治療後5年內每3～6個月隨訪1次， 5年後每年隨訪1次。隨訪內容參照上皮性卵巢癌。生育完成後應考慮完成全面分期手術 （2B類）。

6.2.10.4 複發 出現臨床複發時，合適患者推薦行手術評估和細胞減滅術。無浸潤性種植者術後隨訪， 無證據表明化療 （腹腔或靜脈） 能使交界性卵巢腫瘤獲益。浸潤性種植或低級別癌患者， 參照G₁ （低級別） 漿液性上皮性卵巢癌的方法予以治療；高級別浸潤性種植按上皮性卵巢癌治療。

2016 NCCN卵巢癌診治指南是歷年來更新內容最多的一次，包括手術範圍、 手術後按分類選擇後續處理、推薦更多的化療方案等。值得我們慢慢消化、 吸收。

由於內容較多， 為了節省篇幅、 避免重複， 相關的討論和爭議放在相應的章節裡面，不再單獨列出。

手術原則和少見病理組織學類型的卵巢腫瘤修訂更新較多， Ⅰ期患者的處理與高級別漿液性癌不同，建議重點關注。

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