聰明降糖葯：腸促胰素類降糖葯

06-12

本文作者：李玉鳳，北京市平谷區醫院內分泌代謝中心主任

糖尿病的控制不容樂觀。據統計，全球僅三分之一的糖尿病患者能夠把血糖控制在良好水平，隨著病程進展，糖尿病傳統藥物治療帶來的體重增加、低血糖、心血管風險等問題會伴隨出現。

人們希望能夠有那麼一種藥物，在很好的降血糖的同時，又能夠避免低血糖、長期治療的體重增加及保護心血管等。

腸促胰素類藥物正可謂順勢而來，它彌補了傳統降糖藥物的不足，正越來越為廣大醫生和患者所認可。

腸促胰素髮現歷史

早在1932年，人們就發現在達到相同血糖水平時，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌。上世紀60年代,麥金太爾(McIntyre)和埃爾里克(Elrick)等人將這種額外的效應稱為「腸促胰素效應」。而珀利(Perley)等人進一步研究證實,這種「腸促胰素效應」所產生的胰島素占進食後胰島素總量的50%以上。1986年,瑙克(Nauck)等人發現,2型糖尿病患者腸促胰素作用減退,這提示,腸促胰素系統異常可能是2型糖尿病的發病機制之一。腸促胰素是一類腸源性激素，包括胰高血糖素樣肽1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）等。

根據葡萄糖濃度發揮作用的「聰明葯」

正常人在進餐後,腸促胰素開始分泌,進而促進胰島素分泌,以減少餐後血糖的升高和波動，稱之為「腸促胰素效應」。但對於2型糖尿病患者,其「腸促胰素效應」減弱,主要表現為進餐後腸促胰素濃度升高幅度較正常人有所減小,但其促進胰島素分泌以及降血糖的作用並無明顯受損,因此腸促胰素作為2型糖尿病治療的一個新靶點。研究已證實,腸促胰素促進胰島β細胞分泌胰島素是以葡萄糖濃度依賴性方式發揮作用的,即當血糖濃度過低時，腸促胰素降血糖作用停止，使得血糖不至於降低過低，從而避免出現低血糖。

胰島還有一種細胞叫α細胞，它分泌胰高血糖素(glucagon),起到升高血糖的作用，α細胞的不恰當作用也是糖尿病升高的機制之一。腸促胰素不僅通過促進β細胞分泌胰島素降低血糖，它還可以抑制α細胞的作用使得血糖下降。腸促胰素對α細胞的作用也是依賴葡萄糖濃度發揮作用的，即血糖高時它才抑制α細胞分泌胰高糖素達到降血糖目的，因此有人將腸促胰素類降糖葯稱為「聰明的降糖葯」。

該類藥物在我國已上市銷售

人體自身分泌的腸促胰素作用時間很短,通常在數分鐘內就會被體內二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。因此,延長其作用時間對加強腸促胰素效應至關重要。一是開發腸促胰素類似物,讓其既保有腸促胰素的功效,又能抵抗降解；二是開發DPP-Ⅳ酶抑製劑。即一類通過補充外源性腸促胰素的類似物，來增強糖尿病患者的腸促胰素刺激β-細胞分泌胰島素的效應，因此該類藥物也被稱為外源性腸促胰素。目前我國上市的有利拉魯肽（商品名諾和力）、安塞那肽（商品名百泌達），這兩種藥物均需要注射應用。另一類稱為DPP-4（二肽基肽酶）抑製劑，即通過抑制人體自身腸促胰素的降解，提高內源性腸促胰素的水平，從而延長其作用時間，達到降糖目的，如西格列汀（商品名捷諾維）、沙格列汀（商品名安立澤）、維格列汀（商品名佳維樂）等，這一類藥物為口服製劑。

長期保護人體β細胞

現有的2型糖尿病傳統治療方法雖然多能有效控制血糖，但不能持久有效地保護人體的胰島β細胞，致使β細胞分泌胰島素的功能隨著時間的推移而逐漸衰退，病情持續進展，因而無法持久控制患者的血糖。糖尿病傳統藥物治療還存在體重增加、低血糖、心血管風險等問題。

基於腸促胰素降糖作用機理的治療方案可長期保護人體β細胞。同時，由於它是一類「聰明的降糖葯」，它可以有效地減少低血糖的發生，同時不影響體重甚至能夠降低體重。國外一些研究還顯示，這類藥物可以保護心血管，具體的機制還在研究中。總之，腸促胰素類降糖葯可以延長現有血糖控制方案的有效性，延緩疾病進展。

此外，就作用優勢而言,腸促胰素類似物還可以延緩胃排空,並抑制食慾,對血壓、心臟功能、學習記憶功能產生好的影響，這些機制均在探討當中。

可單用，亦可聯合用藥

作為全新的治療手段，它既可以單獨應用，也可以與傳統藥物聯合應用，目前我國批准的聯合應用藥物為二甲雙胍，這類藥物與其他種藥物如磺脲類、胰島素、噻唑烷二酮類的聯合僅限於研究中。當然這類藥物由於上市時間不長，還有很多問題有待認識和解決，比如腸促胰素對於胰腺外作用研究，像心血管、中樞神經系統以及胃腸道系統中的多重作用，這些都需要我們在臨床工作中去探索這些新領域並積累臨床資料。