世衛組織警告：抗生素告急！盤點全球抗生素研發現狀

背景情況

世衛組織近日發布了題為《臨床開發中的抗生素：關於抗生素（包括抗結核葯）的臨床開發分析》的報告，指出目前新抗生素的開發嚴重不足，難以打擊日益增長的抗微生物藥物耐藥性威脅。

該報告確認了臨床開發中的51種新抗生素和生物製劑，以治療對抗生素耐葯的重點病原體，以及結核病和有時致命的艱難梭狀芽胞桿菌腹瀉感染。然而，在所有這些候選藥物中，世衛組織只將8個列為創新治療藥物，這將擴增當前的抗生素治療儲備。

對於可能導致嚴重且常常致命性的感染，並對醫院和養老院構成特別威脅的耐多葯和廣泛耐葯結核分枝桿菌以及革蘭氏陰性病原體，包括不動桿菌和腸桿菌科（如克雷伯桿菌和大腸桿菌），嚴重缺乏治療方案。開發中的口服抗生素也極少，而這些是在醫院外或資源有限環境中治療感染的基本製劑。

世界衛生組織呼籲應對全球耐葯菌感染問題，抗生素耐藥性不斷增加可能是當今全球醫療界面臨最嚴重的問題。如果不採取任何措施，估計到2050年，可能因此導致每年上千萬人死亡。

抗生素的重要意義及其耐藥性

回顧人類近代歷史，抗生素在治療各類感染性疾病中功不可沒。英國科學家弗萊明1928 年發現青黴素成為醫學史上的一次偉大革命。此後，科學家相繼發現了許多能控制細菌和病毒等微生物感染的藥物，將其統稱為抗生素。抗生素的不斷發現及廣泛應用，為人類戰勝傳染病開闢了道路。但是由於頻繁且非必要使用抗生素導致新型耐葯的細菌出現，從耐藥性的發生髮展，我們看到抗生素也是一把雙刃劍。

根據2016年JAMA發表的一項研究，2010至2011年間，約2.62億患者在門診時接受了抗生素治療。該報告指出，其中約30％是不合適的。據美國疾病預防控制中心數據，僅美國，抗生素耐藥性每年影響約200萬人，造成23000人死亡。

而國內情況更嚴峻，目前我國已成為世界上抗生素濫用最嚴重的國家，每年生產21萬噸抗生素，出口3萬噸，其餘全部自銷，人均消費138g，是美國的10倍。令人深思，未來我們還有什麼新型藥物能抵擋細菌和病毒感染。

面對21世紀抗生素髮展的挑戰，我們必須重視抗菌藥物的耐藥性研究，重視新一代抗菌藥物的新靶標研究，重視新抗生素髮現和開發的策略。

抗生素的研發情況

下表為目前處於臨床1期至3期的抗菌化合物數量，這些是人類未來的彈藥。

說明：以上數字不包括bedaquiline和delamanid這兩個治療MDR-TB的新葯，因為目前處於3期臨床的這兩個新葯已經有條件批准上市了。

下圖則從全球新型抗生素專利數量的角度展現了近幾年全球抗生素研發的下降趨勢。

圖片來源：全球新型抗生素專利技術及市場研究，情報工程，第2卷 第6期

從獲批數量角度看，20世紀80年代以來，獲批新抗生素數量一直在下降：1983-1987年5年間，有16種新葯獲得FDA批准。1988-1992年下降至14個，1993-1997年下降至10個，2003-2007年只有5個，1996-2000年5年間，僅有6種抗生素問世。

據IDSA報道，在20世紀90年代，全球卻有近20家公司涉足抗生素研發。目前在世界製藥巨頭中只有葛蘭素史克和阿斯利康公司還有抗生素研發項目。製藥公司貌似都不太願意開發新的抗生素。2015年發表的一篇論文指出，巨頭們對抗生素開發的興趣已經下降，因為這些公司認識到患者服用抗生素沒有用於治療慢性疾病的藥物賺錢多。

下圖展現了歐美製葯公司研發相關藥物的數量爆降趨勢。

抗生素的研發重點

因為上文所述原因，WHO公布了新型抗生素研發的優先病原體清單，希望製藥公司能重點關注，也是未來有可能的潛力市場。

專家們根據物種和抗性類型對病原體進行分組，然後將結果分為三個優先順序：極重要級，高級和中級。具體如下表：

世衛組織新型抗生素研發的優先病原體清單

國內想研究新型抗生素的企業可以參考上面的表格，更有針對性的開發新葯。

中國的抗生素類新葯

回顧國內近幾年獲批的以新葯1類申報的抗菌藥物，筆者印象里好像只有江蘇豪森的嗎啉硝唑和浙江醫藥的蘋果酸奈諾沙星。

由江蘇豪森葯業研發的嗎啉硝唑於2014年2月24日獲CFDA批准上市，商品名邁靈達?。該葯是硝基咪唑類抗生素，用於治療厭氧菌引起的外科感染和婦科感染。該葯是中國人研發的第一款擁有自主知識產權的硝基咪唑類抗感染藥物。

蘋果酸奈諾沙星最初由寶潔醫藥開發，2005年授權給太景醫藥。2012年，太景將中國大陸地區的製造和銷售權授權給浙江醫藥。該葯於2014年在台灣批准上市，後又於2016年5月27日由CFDA批准上市，商品名為太捷信?。該葯是新一代無氟喹諾酮類抗菌藥物，被批准用於治療社區獲得性細菌性肺炎（CABP）。

必須要說一下，奈諾沙星是我國藥品上市許可持有人制度試點實施以來，獲益的首個創新葯。是2016年CFDA唯一批准的1.1類新葯，同時也是2015年7月發布史上最嚴新葯臨床數據核查令後，首個獲批的新葯。

後記

最近颶風和地震頻發，人類的命運除了受自然災害影響，細菌和病毒也一直與我們鬥爭著，是進化的力量更強，還是人類的科研實力更勝一籌？WHO呼籲製藥企業加入戰鬥！

參考文獻：

1.WHO官網

2.Antibacterial agents in clinical development - an analysis of the antibacterial clinical development pipeline, including tuberculosis

3.Prioritization of pathogens to guide discovery, research and development of new antibiotics for drug-resistant bacterial infections, including tuberculosis

4.全球新型抗生素專利技術及市場研究，情報工程

背景情況

世衛組織近日發布了題為《臨床開發中的抗生素：關於抗生素（包括抗結核葯）的臨床開發分析》的報告，指出目前新抗生素的開發嚴重不足，難以打擊日益增長的抗微生物藥物耐藥性威脅。

該報告確認了臨床開發中的51種新抗生素和生物製劑，以治療對抗生素耐葯的重點病原體，以及結核病和有時致命的艱難梭狀芽胞桿菌腹瀉感染。然而，在所有這些候選藥物中，世衛組織只將8個列為創新治療藥物，這將擴增當前的抗生素治療儲備。

對於可能導致嚴重且常常致命性的感染，並對醫院和養老院構成特別威脅的耐多葯和廣泛耐葯結核分枝桿菌以及革蘭氏陰性病原體，包括不動桿菌和腸桿菌科（如克雷伯桿菌和大腸桿菌），嚴重缺乏治療方案。開發中的口服抗生素也極少，而這些是在醫院外或資源有限環境中治療感染的基本製劑。

世界衛生組織呼籲應對全球耐葯菌感染問題，抗生素耐藥性不斷增加可能是當今全球醫療界面臨最嚴重的問題。如果不採取任何措施，估計到2050年，可能因此導致每年上千萬人死亡。

抗生素的重要意義及其耐藥性

回顧人類近代歷史，抗生素在治療各類感染性疾病中功不可沒。英國科學家弗萊明1928 年發現青黴素成為醫學史上的一次偉大革命。此後，科學家相繼發現了許多能控制細菌和病毒等微生物感染的藥物，將其統稱為抗生素。抗生素的不斷發現及廣泛應用，為人類戰勝傳染病開闢了道路。但是由於頻繁且非必要使用抗生素導致新型耐葯的細菌出現，從耐藥性的發生髮展，我們看到抗生素也是一把雙刃劍。

根據2016年JAMA發表的一項研究，2010至2011年間，約2.62億患者在門診時接受了抗生素治療。該報告指出，其中約30％是不合適的。據美國疾病預防控制中心數據，僅美國，抗生素耐藥性每年影響約200萬人，造成23000人死亡。

而國內情況更嚴峻，目前我國已成為世界上抗生素濫用最嚴重的國家，每年生產21萬噸抗生素，出口3萬噸，其餘全部自銷，人均消費138g，是美國的10倍。令人深思，未來我們還有什麼新型藥物能抵擋細菌和病毒感染。

面對21世紀抗生素髮展的挑戰，我們必須重視抗菌藥物的耐藥性研究，重視新一代抗菌藥物的新靶標研究，重視新抗生素髮現和開發的策略。

抗生素的研發情況

下表為目前處於臨床1期至3期的抗菌化合物數量，這些是人類未來的彈藥。

說明：以上數字不包括bedaquiline和delamanid這兩個治療MDR-TB的新葯，因為目前處於3期臨床的這兩個新葯已經有條件批准上市了。

下圖則從全球新型抗生素專利數量的角度展現了近幾年全球抗生素研發的下降趨勢。

圖片來源：全球新型抗生素專利技術及市場研究，情報工程，第2卷 第6期

從獲批數量角度看，20世紀80年代以來，獲批新抗生素數量一直在下降：1983-1987年5年間，有16種新葯獲得FDA批准。1988-1992年下降至14個，1993-1997年下降至10個，2003-2007年只有5個，1996-2000年5年間，僅有6種抗生素問世。

據IDSA報道，在20世紀90年代，全球卻有近20家公司涉足抗生素研發。目前在世界製藥巨頭中只有葛蘭素史克和阿斯利康公司還有抗生素研發項目。製藥公司貌似都不太願意開發新的抗生素。2015年發表的一篇論文指出，巨頭們對抗生素開發的興趣已經下降，因為這些公司認識到患者服用抗生素沒有用於治療慢性疾病的藥物賺錢多。

下圖展現了歐美製葯公司研發相關藥物的數量爆降趨勢。

抗生素的研發重點

因為上文所述原因，WHO公布了新型抗生素研發的優先病原體清單，希望製藥公司能重點關注，也是未來有可能的潛力市場。

專家們根據物種和抗性類型對病原體進行分組，然後將結果分為三個優先順序：極重要級，高級和中級。具體如下表：

世衛組織新型抗生素研發的優先病原體清單

國內想研究新型抗生素的企業可以參考上面的表格，更有針對性的開發新葯。

中國的抗生素類新葯

回顧國內近幾年獲批的以新葯1類申報的抗菌藥物，筆者印象里好像只有江蘇豪森的嗎啉硝唑和浙江醫藥的蘋果酸奈諾沙星。

由江蘇豪森葯業研發的嗎啉硝唑於2014年2月24日獲CFDA批准上市，商品名邁靈達?。該葯是硝基咪唑類抗生素，用於治療厭氧菌引起的外科感染和婦科感染。該葯是中國人研發的第一款擁有自主知識產權的硝基咪唑類抗感染藥物。

蘋果酸奈諾沙星最初由寶潔醫藥開發，2005年授權給太景醫藥。2012年，太景將中國大陸地區的製造和銷售權授權給浙江醫藥。該葯於2014年在台灣批准上市，後又於2016年5月27日由CFDA批准上市，商品名為太捷信?。該葯是新一代無氟喹諾酮類抗菌藥物，被批准用於治療社區獲得性細菌性肺炎（CABP）。

必須要說一下，奈諾沙星是我國藥品上市許可持有人制度試點實施以來，獲益的首個創新葯。是2016年CFDA唯一批准的1.1類新葯，同時也是2015年7月發布史上最嚴新葯臨床數據核查令後，首個獲批的新葯。

後記

最近颶風和地震頻發，人類的命運除了受自然災害影響，細菌和病毒也一直與我們鬥爭著，是進化的力量更強，還是人類的科研實力更勝一籌？WHO呼籲製藥企業加入戰鬥！

參考文獻：

1.WHO官網

2.Antibacterial agents in clinical development - an analysis of the antibacterial clinical development pipeline, including tuberculosis

3.Prioritization of pathogens to guide discovery, research and development of new antibiotics for drug-resistant bacterial infections, including tuberculosis

4.全球新型抗生素專利技術及市場研究，情報工程

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