【病例】變化多端的縱膈胸腺類癌

06-12

皮膚色素沉著、雙下肢水腫醫學論壇網 2011-08-19 發表評論分享患者，男性，44歲，因「膚色變黑、體重增加2年余，全身乏力伴雙下肢水腫1個月」於2002年7月入院。患者於2000年起逐漸出現膚色變黑、體重增加，未予重視。2001年8月因膚色變黑、體重增加逐漸明顯，曾至當地醫院就診，經肝腎功能等常規檢查未發現異常，未予診治。2002年6月初無明顯誘因下出現全身乏力伴雙下肢凹陷性水腫，病情逐漸加重，但無納差，無咳嗽、咯痰、咯血，無胸痛、胸悶、氣急等癥狀。6月中旬在當地醫院檢查發現血鉀降低，在1.51～2.84 mmol/L之間；血糖升高；胸部CT及MRI發現「縱膈佔位，上腔靜脈、右心房及升主動脈受壓」。為進一步診治於2002年7月入本院。體格檢查 BP 160/100 mmHg，HR 82 次/分；滿月臉，水牛背，全身皮膚色素沉著，以面頸部及四肢關節伸側部位較為明顯，面部散在痤瘡,腹部及臀部可見片狀散在的色素沉著，未見紫紋，雙下肢明顯凹陷性水腫。實驗室檢查血糖：空腹11.07 mmol/L，餐後2h 21.71 mmol/L。血電解質：血K+ 1.97 mmol/L，Na+ 140.4 mmol/L，Cl- 103.2 mmol/L，HCO3- 25.3 mmol/L。　血促腎上腺皮質激素(ACTH) 118.1 pmol/L，血遊離皮質醇(F)8 Am 1153.3 nmol/L， 4 Pm 714.6 nmol/L，12Pm 1208.4 nmol/L，尿遊離皮質醇(F) 106469.8 nmol/L。2 mg及8 mg地塞米松抑制試驗不能抑制。影像學檢查： X線胸部平片(見圖1)示：右中下縱膈佔位病變，邊緣光整，腫塊內未見鈣化、空洞。胸部CT(見圖2)示：右前中下縱膈交界區見巨大實質性佔位，其內密度欠均勻，可見散在鈣化灶，主動脈及上腔靜脈向後推移，病灶與主動脈及上腔靜脈有粘連，增強後病灶中度強化。腹部CT：雙腎上腺增生。垂體CT示：蝶鞍擴大，垂體內部均勻一致，垂體柄居中。

病例討論患者為中年男性，主要癥狀為「膚色變黑、體重增加、全身乏力伴雙下肢水腫」；體格檢查發現血壓升高、明顯的滿月臉、水牛背、痤瘡與皮膚色素沉著；實驗室檢查發現血糖、血尿皮質醇均升高，晝夜節律消失，臨床一般會考慮到庫興綜合征的診斷。庫興綜合征是由於腎上腺皮質分泌過量糖皮質激素(主要是皮質醇)，導致人體代謝明顯紊亂，從而出現一系列相應的臨床表現，包括滿月臉、水牛背、皮膚菲薄多血質、痤瘡或色素沉著、肌肉消瘦無力、腹部紫紋、高血壓、糖耐量減退等。庫興綜合征的病因包括：(1)下丘腦―垂體性皮質醇增多症因下丘腦―垂體釋放促腎上腺皮質激素過多而引起腎上腺皮質增生所致，稱為庫興病，約佔庫興綜合征的70%～80%。多數患者伴有垂體ACTH微腺瘤。(2)腎上腺腺瘤包括腎上腺皮質腺瘤和癌；(3)異源促腎上腺皮質激素綜合征(異位ACTH綜合征) 因垂體、腎上腺以外的腫瘤(如肺癌、胸腺類癌等)產生具有促腎上腺皮質激素活性的物質，刺激腎上腺皮質增生所致。異位ACTH綜合征作為庫興綜合征的一種特殊類型，約佔庫興綜合征的10%左右，近年來發病率有逐漸增加的趨勢。有文獻報道，異位ACTH綜合征可由肺部或支氣管、胸腺、胰腺、甲狀腺、腎上腺、胃腸道及生殖系統等腫瘤引起，部分腫瘤惡性程度低，腫瘤體積小，生長速度慢，有足夠的時間表現出血皮質醇水平增高引起的各種庫興綜合征典型表現，臨床與庫興病的鑒別診斷相對較為困難。本例患者主要癥狀為「膚色變黑、體重增加、全身乏力伴雙下肢水腫」，體征有滿月臉、水牛背、皮膚痤瘡及色素沉著，實驗室檢查發現血糖、血尿皮質醇均升高，晝夜節律消失，庫興綜合征的診斷明確。需要解決的問題是庫興綜合征的病因診斷是什麼? X線胸部平片及CT檢查發現的「右中下縱膈佔位病變」與庫興綜合征有無直接關係？

庫興綜合征的病因診斷分析： 1.庫興病庫興病患者臨床可有向心性肥胖、滿月臉、多血質、寬大紫紋等典型癥狀，血尿皮質醇升高，晝夜節律消失，雙側腎上腺增生。但是皮膚色素沉著與低血鉀一般不明顯，大劑量地塞米松多數能抑制，血漿ACTH在正常範圍。由於本例患者以明顯的皮膚色素沉著與低血鉀為主要表現，大劑量地塞米松不能抑制，血漿ACTH明顯高於正常範圍，垂體CT示「蝶鞍擴大，垂體內部均勻一致，垂體柄居中」，故與下丘腦-垂體功能紊亂引起的庫興病診斷不符。 2.腎上腺皮質腫瘤可以為腎上腺皮質腺瘤或者腎上腺皮質癌。臨床可有向心性肥胖、滿月臉、多血質、寬大紫紋、色素沉著及低血鉀等癥狀，大劑量地塞米松不能抑制，血漿ACTH 正常或低於正常範圍。本例患者血漿ACTH明顯高於正常範圍，但腹部CT顯示為「雙側腎上腺增生」，沒有發現明顯的腎上腺腫瘤，故不符合該診斷。 3.異位ACTH綜合征臨床可有或無典型的庫興綜合征表現，但多有比較嚴重的水腫、肌無力和明顯的色素沉著，血尿皮質醇升高，晝夜節律消失，大劑量地塞米松抑制試驗不能抑制，血漿ACTH明顯高於正常範圍。根據本例患者的臨床特徵及輔助檢查可以考慮為異位ACTH綜合征。最終診斷：異位ACTH綜合征，術後病理檢查示右上縱膈胸腺類癌。治療異位ACTH綜合征的關鍵是切除引起ACTH高分泌的腫瘤，因此腫瘤的定位診斷至關重要。顯性腫瘤的定位比較容易，但隱性腫瘤則很困難。國內外均有報告，臨床上診斷異位ACTH綜合征，但就是找不到腫瘤，尤其是原發腫瘤。由於異位ACTH分泌瘤的高發區是胸部，拍攝胸片已成為常規檢查項目。大多數胸腺瘤可以通過胸片檢出。支氣管類癌、甲狀腺髓樣癌，縱隔的某些腫瘤很小，X線胸片常常陰性，應作胸部CT或MRI，甚至進行胸腔鏡和縱隔鏡檢查。胸部CT目前已經作為常規檢查，MRI也已經廣泛應用，在CT未能定位情況下，是否常規加做MRI尚有爭議，但在部分病例確實也能較CT更早地發現腫瘤部位。腹部超聲、CT對於腹腔、盆腔腫瘤的發現也是必要的，胰腺、腎上腺、肝、腹膜後應重點搜索，性腺也應列入視線。異位ACTH分泌瘤無所不在，曾有1例腫瘤被發現在卵巢，另1例在大腿內側軟組織，因此不能放過任何一個部位。本例患者在異位ACTH綜合征定位診斷的常規影像學檢查時，胸部X線平片示「右中下縱膈佔位病變」，胸部CT示「右前中下縱膈交界區見巨大實質性佔位」，其他部位未發現腫瘤。因此考慮該縱隔部位腫瘤可能為引起異位ACTH綜合征的病因。在明確定性診斷與定位診斷以後，該患者於2002年9月2日接受「右前縱膈腫瘤切除術」，術後病理為「右上縱膈胸腺類癌，腫瘤侵犯右心膈角脂肪組織、胸腺蒂、胸腺左葉，血管內見癌栓」。鏡下檢查(見圖3，4)示「鏡下細胞大小不一，圓形，梭形，多邊形，胞質淡染而透亮，細胞排列成巢團狀，假菊形團，被纖維組織所包繞，血管豐富，伴鈣化，並侵犯血管及周圍脂肪組織」。免疫組化染色(見圖5)示「ACTH(+)，NSE(+)，SYN(+)、降鈣素(+)」。術後患者臨床癥狀逐漸消失，血壓恢復正常範圍，空腹血糖4.7 mmol/L，術後ACTH呈進行性下降：術後即刻為166.3 pmol/L，1h為64.1 pmol/L，2h為45.6 pmol/L，3h為15.4 pmol/L，第二日為7.1 pmol/L。術後第三日血F8Am為82.8 nmol/L ，4Pm為74.5 nmol/L，12 Pm為82.8 nmol/L；血K+3.73 mmol/L。術後1個月血尿F均在正常範圍，晝夜節律恢復，血漿ACTH正常。目前仍在隨訪中，手術至今未見癥狀複發。對於腫瘤的治療，關鍵是將腫瘤徹底切除。文獻報告，不典型類癌的早期淋巴結轉移率為27%～66%，而典型類癌的早期淋巴結轉移率為2.3%～11%，遠低於不典型類癌。如果腫瘤已有轉移，也應將原發腫瘤及轉移灶儘可能切除乾淨，手術以後再加局部放療，必要時加用藥物治療，可以改善療效，延長病人的生存時間和改善病人的生活質量。一般來說，支氣管類癌的治療效果最好。胸腺類癌療效相對較差，主要因為腫瘤大，淋巴結轉移較多，以及與心臟大血管關係密切，手術較難徹底切除，但手術後局部放療加藥物治療使病人的生存時間明顯延長。術後複查有助於對疾病治療效果的判定及對疾病複發的及時判斷，臨床通常會通過檢測術後血ACTH的水平來了解引起異位ACTH綜合征的病因是否已經去除，如術後病人臨床癥狀改善及血ACTH恢復正常，則說明腫瘤完整切除；長期隨訪臨床癥狀未複發，血ACTH維持在正常範圍，則可以證實引起異位ACTH分泌的腫瘤未複發。附：胸腺類癌胸腺類癌是胸腺神經內分泌細胞腫瘤的一種，胸腺神經內分泌細胞腫瘤分為兩大類，另一類是胸腺小細胞癌。胸腺神經內分泌細胞腫瘤的形態學和超微結構特徵以及腫瘤細胞能分泌人體其他部位APUD細胞所分泌的生化物質，是支持胸腺神經內分泌腫瘤細胞瘤起源於神經脊嗜銀細胞(Kultschitzky細胞)的觀點。也有學者認為，胸腺神經內分泌腫瘤細胞瘤來自小腸內分泌系統中的內胚層D細胞。2/3～3/4的胸腺類癌見於成年男性患者，男女比例約為3∶1，平均年齡介於42～50.6歲。1/3～1/2的患者在手術確診前無癥狀，在胸部X線檢查中無意發現。而少數病人僅有前胸疼痛、咳嗽、咯血、氣促等非特異性癥狀，若腫瘤侵犯上腔靜脈則可出現上腔靜脈綜合征，個別者也可表現為疲勞、發熱、盜汗等。30%～40%胸腺類癌病人在確診前常出現典型的庫欣綜合征(Cushing綜合征)，這是由於胸腺類癌中的神經內分泌細胞產生異位性ACTH所致。其他內分泌紊亂綜合征如抗利尿激素增多症、甲狀旁腺功能亢進症、胰島細胞瘤、多發性內分泌腺瘤Ⅰ型綜合征、馬方綜合征和肥大性骨關節病等亦不少見。胸腺類癌患者容易發生遠處轉移，20%～30%的患者就診時就有骨或皮膚的遠處轉移。胸腺類癌為一類獨立的胸腺腫瘤，在組織學、電鏡和臨床特徵方面與上皮型胸腺瘤有許多不同。

病理學：光鏡下胸腺類癌的組織學特點與身體其他部位的類癌是一樣的。腫瘤細胞的體積小，且規整，細胞核均為圓形或橢圓形，胞質中含嗜酸性細胞小顆粒。腫瘤細胞呈束狀或帶狀類器官結構排列。可見到玫瑰花結樣結構及腫瘤中心壞死。電鏡下可見到大量的神經內分泌顆粒。免疫組化檢查：NSE(＋)、Leu-7(＋)、CCK(＋)、嗜鉻粒蛋白(＋)、Synaptophysin(＋)，但免疫球蛋白(－)、LCA(－)。

胸腺類癌在病理學上還要與其他一些病種相鑒別。

1.上皮性胸腺瘤胸腺瘤的核內染色質不像胸腺類癌那樣均質分布，而且常被內部的纖維條索分隔成小葉狀。胸腺類癌嗜鉻粒蛋白免疫組織化學染色呈陽性，而胸腺瘤為陰性。

2.胸腺內甲狀旁腺腺瘤此瘤患者臨床常有高鈣血症，這與內分泌性病理損害的特點正相反，但有些病例可無激素引起的癥狀，這樣就易與胸腺類瘤相混淆。光鏡下二者有以下幾點明顯不同：大多數甲狀旁腺腺瘤沒有典型胸腺類癌所具有的壞死性呈脈管樣生長及成菊形團等特點，而且PAS染色呈強陽性。電鏡下，甲狀旁腺腺瘤的神經分泌顆粒比胸腺類癌要少得多。免疫組織化學方面，甲狀旁腺腺瘤的甲狀旁腺激素免疫組織化學染色呈陽性，而胸腺類癌為陰性。

3.縱隔副神經節瘤在形態學上也與胸腺類癌相似，但是它並不一定出現在胸腺，而常發生於大血管；因其多起源於主動脈、肺動脈內的或是血管內的副神經節，同胸腺類癌的較大的腺管樣生長方式不同，副神經節瘤的瘤細胞呈緊密群集狀生長。另外，副神經節瘤核分裂象少見，而胸腺類癌核分裂象多見。嗜銀染色在副神經瘤為陽性，而胸腺類癌呈陰性。甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽染色二者均可呈陽性，但在副神經節瘤更多見。

4.胸腺轉移癌其中有些病例很像胸腺類癌，難以確診。相反，呈篩網狀生長的胸腺類癌常為繼發性腫瘤，而非胸腺原發性病變。肺和腸的類癌一般很少轉移至縱隔而原發灶無明顯病變。儘管如此，我們在確診胸腺類癌之前必須進行纖維支氣管鏡及消化鏡等檢查。不論是原發的還是轉移的神經內分泌腫瘤，NSE、嗜鉻粒蛋白、神經肽激素均呈陽性，因而免疫細胞化學染色在此作用不大。

5.有少數病例胸腺類癌還須與惡性淋巴瘤及縱隔生殖細胞腫瘤相鑒別可以利用免疫組織學的方法來輔助診斷。

胸腺類癌治療分為手術治療、放射治療和化療。

1.手術切除多數學者認為胸腺類癌無論瘤體大小，均以儘早手術行腫瘤完整切除。對無法完整切除的較大胸腺類癌腫瘤也應行姑息性切除，術後再輔以放療及化療，也可提高生存率。影響術後存活率的主要因素包括腫瘤包膜浸潤、局部複發、合併Cushing』s綜合征和腫瘤遠處轉移等。對於合併異位ACTH的胸腺類癌手術切除病灶後，其庫欣綜合征可獲明顯緩解。胸腺類癌切除術後的複發率為20%左右，臨床資料顯示有的病例甚至在術後9～10年複發，不少學者仍主張再次手術切除複發病灶，並認為部分病例仍有治癒的可能。

2.放射治療放療對於胸腺類癌的原發灶或轉移灶均有一定療效。術後常規放療對於減少局部複發有一定價值，均可使腫瘤有不同程度的縮小，但放療對抑制遠處轉移無效。

3.化療胸腺類癌伴全身轉移可應用化療，其藥物一般可使用MMC、環磷酸胺(CTX)、VCR、ADM、DDP及5-Fu等。