促排卵藥物——克羅米芬

06-12

摘自陳建明教授主編《實用不孕不育診斷與治療》

編輯：宋朝暉

卵巢刺激是調節卵巢功能主要手段，目前已經成為不孕症治療的重要組成部分。根據不孕症的類型及治療的目的，卵巢刺激分為兩種類型：誘發排卵和控制性超排卵，兩者在用藥和治療方案上有相似之處，可將二者統稱為促排卵技術。

誘發排卵（IO）：指採用藥物和手術的方法誘導卵巢的排卵功能，一般以誘導單個卵泡生長發育、成熟和排卵為目的，主要應用於有排卵功能障礙的患者。臨床常用以下藥物誘發排卵。

一、枸櫞酸氯米芬（clomiphene citrate，CC，克羅米酚，氯底酚胺，舒經芬）

CC於1956年首次人工合成，1960年開始在臨床應用，由於其價格低廉，口服方便、促排卵效果明顯、副作用少、使用安全、目前仍然為應用最廣泛的促排卵葯。

㈠作用機制

CC是一種三苯乙烯衍生物，具有抗E與微弱E的雙重活性，但一般情況下其僅僅發揮雌激素拮抗劑或抗雌激素作用，以抗雌激素作用為主，其弱雌激素作用僅僅在內源性雌激素水平非常低的時候才表現出來。一方面，CC作為抗E可直接作用於下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)神經元，通過抑制內源性E對下丘腦的負反饋作用，間接促進GnRH的釋放，GnRH分泌進入垂體門脈系統，刺激垂體卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）的分泌，興奮卵巢的活性，促進卵泡的生長、發育、成熟和排卵。另一方面，CC的弱E活性，可直接作用於垂體和卵巢，提高其敏感性和反應性，增加性激素的合成和分泌，促進E2的正反饋效應，誘發垂體LH峰而促發排卵。

CC無孕激素、糖皮質激素、雄激素及抗雄激素作用，對腎上腺及甲狀腺功能無影響，至今為止仍為臨床上首選的誘發排卵藥物。

㈡適應證

CC發揮作用有賴於下丘腦-垂體-卵巢軸（H-P-O）正負反饋機制的完整性，因而必須在體內有一定內源性E水平的作用下才能發揮促排卵作用，如有月經周期、血E2不＜40pg/ml、對黃體酮撤退性試驗陽性的患者誘發排卵有效。

1．排卵障礙（下丘腦、垂體性等）。

2．黃體功能不全。

3．因下丘腦功能失調、口服避孕藥等原因引起的繼發性閉經。

4．無排卵性功能失調性子宮出血，特別是生育期女性。

5．多囊卵巢綜合征。

6．高泌乳素血症用溴隱亭治療後仍無排卵。

7．助孕技術中為獲得更多的卵細胞，與其他藥物聯合應用誘發超排卵。

8．治療男性少精子症。

㈢用藥時機、方法

1．方法月經周期或撤退性出血第2～5天開始，每天50mg，共5天。如果卵巢內沒有優勢卵泡，且排除了子宮內膜病變，在卵泡期的任何時間可作為用藥的開始時間。閉經的患者在排除了妊娠即可開始用藥。

服CC後，當B超下優勢卵泡直徑≥18～20mm或E2≥300pg/ml，注射HCG5000～10000IU，注射後32～36h排卵。

CC治療周期中，排卵前LH峰出現於末次口服CC後的5～10天。如無B超測排卵條件，應指導患者於停葯5天後的一周內隔日性交。

第2日開始口服CC是打開FSH窗口期的最佳時機，並對募集和挑選卵泡誘導適當的激素變化，所引起的FSH增加更接近卵泡募集和挑選的正常需要量而效果更佳。

選擇月經周期第幾天服藥，主要取決於患者自然周期的長短，目標是保證最後1片藥物與排卵至少間隔6天，這是為了避免CC的抗雌激素效應帶來的負面影響。因此，月經周期≤28天的患者月經第2～3天開始服藥，而月經周期≥30天的患者月經第5天開始服藥。

CC促排卵妊娠後不用像促性腺激素（Gn）促排卵妊娠後需要額外的補充黃體酮。因為在CC促排卵後妊娠的頭3個月，血清孕酮濃度約為自然妊娠的2～3倍，E2水平上升約66%，這種水平可維持到排卵後11周，隨後激素水平逐漸下降，但依然維持高於自然妊娠的狀態直至妊娠16周。

2．CC劑量遞增若連用2～3個周期CC卵泡發育不良，按每次50mg方式逐次增加CC用量；一旦達到排卵劑量無須再進一步加量，加量反而會凸顯其抗雌激素的副作用，並且妊娠率並無明顯升高。有效排卵劑量可連用4～6個周期，每天最大劑量不宜超過150～250mg；這種遞增法目前使用較少。

3．避孕藥預治療對CC治療效差或月經異常的患者，在促排卵前口服避孕藥預治療2個周期，可有效抑制血LH和雄激素水平，月經恢復正常。既往有CC抵抗的無排卵患者預治療後排卵率超過70%，累計妊娠率達50%以上。

4．CC無效若應用CC有優勢卵泡發育成熟並排卵，但應用3～4個周期仍未妊娠則視為CC無效，應進一步檢查，排除其他引起不育的原因。

5．CC抵抗若每天口服CC150～250mg，連續3個周期無卵泡生長發育，或達不到主卵泡，可診斷為CC抵抗或CC耐葯，建議選擇二線促排卵方法。

6．CC黃體期用藥據Ahmed研究報道，CC黃體期用藥同月經第3天開始用藥相比，黃體期（治療前一周期口服安宮黃體酮，在停用安宮黃體酮次日口服CC100mg/d，共5天）用藥組排卵率較高（59.1%比51.9%），總卵泡數、≥14mm以及≥18mm的卵泡數明顯增多，HCG日子宮內膜厚度顯著增加（9.1±0.23mm比8.2±0.60mm），妊娠率高（20.9%比15.7%），流產率相似。這項研究提示，早用CC可使更多卵泡發育，對子宮內膜影響小。因此，CC的最佳啟動時機尚需要進一步研究。

㈣治療效果

排卵率60%～90%，平均70%，妊娠率11%～65%，平均40%。每個誘發排卵周期妊娠率可達35%～65%，與正常婦女自然周期妊娠率相似。

CC治療的排卵率高而妊娠率低，與氯米芬拮抗雌激素對子宮內膜和宮頸的作用有關，並與患者存在其他不孕原因及缺乏持續性治療有關。在使用CC過程中，出現卵泡期LH作用過強和LH峰的提前出現，以及卵泡局部雄激素水平過高，影響了卵泡發育和卵細胞成熟及質量，從而降低受精能力和干擾著床，並可引起黃體功能不全（LPD）和未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS）等。

㈤併發症及副作用

1．多胎妊娠率CC治療後多胎妊娠率為5%～10%，其中雙胎佔95%，3胎妊娠和4胎妊娠分別為3.5%和1.5%。儘管發生高序多胎妊娠的概率較低，但是在臨床應用中也應加以警惕。

2．流產率約為10%～15%。

3．副反應約10%出現頭痛、頭暈、燥熱及潮紅；卵巢增大14%，腹部不適7.4%，其他有噁心、乳房不適，脫髮及視物模糊等。不適反應一般於停葯後數天及數周可消失，並不產生永久性損害。上述副作用與劑量大小有關，故宜從低劑量開始。

4．卵巢過度刺激綜合征（OHSS）單獨應用很少發生。

5．對宮頸粘液及子宮內膜的影響由於CC的抗雌激素作用，可以影響宮頸粘液性能，有15%～25%患者排卵前宮頸粘液的羊齒狀結晶消失，粘液量少而粘稠，干擾精子穿行宮頸，還可影響輸卵管蠕動及子宮內膜發育，不利於胚胎著床。

6．其他先天性畸形發病率及圍產兒存活率與自然妊娠者相近。

㈥聯合用藥

1．CC＋E對E水平低下，宮頸粘液性能不良者，可在應用CC的同時，加用補佳樂1～2mg/d，連用7～9天。對卵泡發育與子宮內膜厚度不一致，如卵泡直徑大於14mm時子宮內膜厚度＜6mm，可加用補佳樂6～10mg/d，以刺激子宮內膜生長（卵泡成熟時正常子宮內膜厚度9～14mm妊娠率高）。在COH周期，黃體後期不僅孕酮水平下降，E2水平也下降，排卵後繼續口服補佳樂4～6mg/d，有助於提高妊娠率。

2．CC＋DXM多毛症及高雄激素血症患者對單純CC治療一般無效，可於月經第1天開始直到排卵後第6天，每日睡前服DXM0.5㎎，或月經第5～14日間，每日用DXM0.5㎎，以抑制促腎上腺皮質激素（ACTH）的夜間脈衝式分泌，降低腎上腺的雄激素水平，使卵泡微環境的雄激素水平下降，促進卵泡對Gn的反應性。一旦妊娠立即停葯。

3．CC＋HCG適用於單用CC後卵泡發育良好，但不能自發排卵者。一般於停用CC後第4日起，陰超監測卵泡發育並觀察宮頸粘液，待卵泡直徑＞18～20mm，肌內注射HCG5000～10000IU，注射後約36小時左右排卵。排卵後第3日開始每2～3日肌注HCG2000IU，共3～5次，可以預防黃體功能不全，減少妊娠早期流產。但由於HCG的半衰期長影響妊娠試驗結果，故須於末次注射8～12天以後才能做尿妊娠試驗。

4．CC＋溴隱亭主要用於高PRL血症或垂體微腺瘤引起的無排卵。這類病人血PRL均高於正常，通常在溴隱亭治療後可以有排卵。若無排卵，同時加用CC誘發排卵。

使用方法：服溴隱亭同時在月經第2～5天開始加用CC50mg/d，必要時可增加CC用量，若無效時才改用HMG.。卵泡成熟時注射HCG。雖然無證據表明溴隱亭對胎兒有害，但確診妊娠後仍應立即停葯。

5．CC＋HMG/FSH HCG單用HMG用量大、費用高，易發生OHSS及多胎妊娠，聯合應用CC，可明顯降低HMG/FSH用量及併發症的發生。一般於月經第2～5天開始每日口服CC100mg，共5天，停葯第2天開始每日肌注HMG/FSH75IU～150IU，並嚴密監測治療效果以調整HMG/FSH劑量。當宮頸粘液評分＞8分，單個卵泡直徑≥18mm，停用HMG，肌注HCG5000～10000IU。排卵多發生於注射HCG後36～48h，囑患者注射HCG後第2、3日同房。此方案可減少50%的HMG/FSH用量，而妊娠率無明顯差異，但不能完全避免OHSS及多胎妊娠。若多個卵泡成熟，皮下注射達菲林0.2mg誘發排卵。

6．CC＋二甲雙胍胰島素抵抗和高胰島素血症是PCOS的常見特徵，是導致高雄和慢性無排卵的主要原因。PCOS無排卵不孕合併高胰島素血症更易發生CC抵抗。使用胰島素增敏劑可以降低PCOS患者高胰島素血症對於排卵的影響，增加了對CC的敏感型。胰島素增敏劑主要是雙胍類降糖葯二甲雙胍和噻唑烷二酮類降糖葯羅格列酮和匹格列酮，前者是FDA批准的B類葯，孕期應用也是安全的，而後兩者屬C類葯，動物實驗有致畸性。

二甲雙胍有助於減輕體重並降低空腹血清胰島素水平，它通過增加外周組織對胰島素的敏感性，並抑制肝糖原合成，增加肌肉對葡萄糖的攝取和利用的雙重作用，降低血清胰島素水平，改善胰島素抵抗，進而治療PCOS患者的高雄激素血症。CC＋二甲雙胍與單用CC相比，排卵率增高4.41倍，妊娠率增高4.4倍；聯合應用二甲雙胍或匹格列酮有助於PCOS患者恢復正常月經周期並改善其體內激素和代謝水平，二甲雙胍還會減少早期流產率及孕期糖尿病的發生。孕期使用二甲雙胍是安全的，而羅格列酮、匹格列酮在確定妊娠後就應停用。

常用劑量：二甲雙胍500mg/日，逐漸增加至1500mg/日，連續治療3～6個月。

7．CC＋阿司匹林CC誘導排卵後不僅可直接影響子宮內膜（EM）的發育，而且還可通過減少子宮的血液供應，繼而影響EM發育，導致囊胚種植時不良的EM容受狀態而使妊娠率低下。

CC促排卵同時用小劑量阿斯匹林，可明顯增加增生期子宮血液供應，能改善EM發育，EM明顯增厚。其腺體面積、腺腔周長、間質面積和腺/間比值均增大，分泌晚期ER（雌激素受體）和PR（孕激素受體）合成也有所增加。可改善CC促排卵治療時引起的EM發育不良，但不能改善促排卵治療時CC內源激素紊亂狀態。但近年來的Meta分析對其有效性產生質疑。一項對114例應用阿司匹林治療子宮內膜薄的IUI婦女的研究（對照組122例），發現低劑量阿司匹林並不增加這些患者的子宮內膜厚度及子宮、卵巢的血流阻力，但阿司匹林治療後妊娠率提高。

用法：月經第1～20天口服阿斯匹林50～75md，月經2～5天開始口服CC。