【科普】腫瘤標誌物，你知多少?

腫瘤標誌物(Tumor markers，TM) 是惡性腫瘤發生和增殖過程中，腫瘤細胞基因表達而合成分泌的，或由機體對腫瘤反應而異常產生或升高的，反映腫瘤存在和生長的一類物質，存在於病人的、、細胞或組織中，可用生物化學，學及分子生物學等方法測定，對腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、觀察療效、監測複發和預後評價具有臨床價值。 但是，現用的腫瘤標誌物敏感性和特異性均有限，對腫瘤早期階段 (Ⅰ，Ⅱ期) 的陽性率低，至今尚未發現「金標準」的腫瘤標誌物。並且，有些腫瘤細胞可產生多種標誌物，單一的腫瘤標誌物難以準確反映腫瘤的複雜性。為什麼要檢測腫瘤標誌物檢測腫瘤標誌物的目的價值在於：發現原發腫瘤，高危人群的篩查，良惡性腫瘤的鑒別診斷，腫瘤發展程度的判斷，腫瘤治療效果的觀察及評價，腫瘤複發及預後預測等。需要指出的是，受當前技術水平所限，除了根據AFP篩查原發性肝癌、CA19-9診斷胰腺癌和PSA監測前列腺癌等少數情況外，難以單獨依據腫瘤標誌物的升高進行腫瘤的診斷及療效評價。多數患者還需要結合病理、影像、臨床病情等因素，對病情進行綜合判斷。腫瘤標誌物缺乏組織器官特異性，不能用於定位診斷。腫瘤標誌物和腫瘤的類型、腫瘤的部位並不都是一一對應的關係，例如，乳腺癌和胃腸道腫瘤和肺癌均可引起CEA的升高。腫瘤標誌物異常升高，無明顯癥狀和體征，需進行複查、隨訪。如持續增高，應及時確診。腫瘤標誌物輔助診斷的特異性不夠強，不能單純依據腫瘤標誌物確診腫瘤，但可提供進一步診斷線索。動態觀察腫瘤標誌物進行性升高具有明確診斷意義，良性疾病的標誌物升高為一過性，惡性腫瘤的標誌物升高為持續性。監測療效、複發轉移是腫瘤標誌物最重要的臨床應用。腫瘤患者經手術，化療或放療後，特定的腫瘤標誌物含量升降與療效有良好的相關性，通過動態觀察可反映腫瘤有無複發、轉移。常用腫瘤標誌物的臨床意義腫瘤標誌物的升高不能單獨作為診斷腫瘤的依據標準，它的意義在於動態觀察其變化規律作為判定療效和監控病情的參考。 l癌胚抗原(CEA)：癌胚抗原是從胎兒及結腸癌組織中發現的一種糖蛋白胚胎抗原，屬於廣譜性腫瘤標誌物。血清CEA正常參考值＜5μg/L。CEA在惡性腫瘤中的陽性率依次為結腸癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宮癌（30%）。部分良性疾病直腸息肉，結腸炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和陽性率較低。CEA屬於粘附分子，是多種腫瘤轉移複發的重要標誌。l甲胎蛋白(AFP)：主要用於診斷原發性肝細胞癌及監測治療效果。AFP是胚胎期肝臟和卵黃囊合成的一種糖蛋白，在正常成人血循環中含量極微＜20μg/L。AFP是診斷原發性肝癌的最佳標誌物，診斷陽性率為60%～70%。血清AFP＞400μg/L持續4周，或200～400μg/L持續8周者，結合影像檢查，可作出原發性肝癌的診斷。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP濃度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性腫瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可見AFP含量升高。l癌抗原125（CA125）：CA125存在於上皮卵巢癌組織和病人血清中，是研究最多的卵巢癌標記物，在早期篩查、診斷、治療及預後的應用研究均有重要意義。CA125對卵巢上皮癌的敏感性可達約70%。其他非卵巢惡性腫瘤（宮頸癌、宮體癌、子宮內膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、結/直腸癌、乳腺癌）也有一定的陽性率。良性婦科病（盆腔炎、卵巢囊腫等）和早期妊娠可出現不同程度的血清CA125含量升高。CA125是監測漿液性卵巢癌病程及治療效果的重要的腫瘤標誌。卵巢癌轉移患者CA125升高更明顯，經治療後CA125可明顯下降，若不能恢復至正常範圍，應考慮有殘存腫瘤的可能。l糖類抗原19-9(CA19-9)：診斷胰腺癌的敏感性達82%。CA19-9是一種與胃腸道癌相關的糖類抗原，通常分布於正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸及正常成年人胰腺、膽管上皮等處。檢測患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標，對監測病情變化和複發有很大意義。胃癌、結/直腸癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化等。l癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和結、直腸癌的標誌物，是最常用的糖類抗原腫瘤標誌物，因其廣泛存在胰腺、膽囊、肝、胃、結直腸、膀胱、子宮，它的腫瘤識別譜比CA19-9廣，因此它又是一種普遍的腫瘤標誌相關抗原，而不是特指某個器官的腫瘤標誌物。CA50在多種惡性腫瘤中可檢出不同的陽性率，對胰腺癌和膽囊癌的陽性檢出率居首位，佔94.4%；其它依次為肝癌（88%）、卵巢與子宮癌(88%)和惡性胸水（80%）等。可用於胰腺癌、膽囊癌等腫瘤的早期診斷，對肝癌、胃癌、結直腸癌及卵巢腫瘤診斷亦有較高價值。l糖類抗原72-4(CA72-4)：CA72-4是目前診斷胃癌的最佳腫瘤標誌物之一，對胃癌具有較高的特異性，其敏感性可達28-80%，若與CA19-9及CEA聯合檢測可以監測70％以上的胃癌。CA72-4水平與胃癌的分期有明顯的相關性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，對伴有轉移的胃癌病人，CA72-4的陽性率更遠遠高於非轉移者。CA72-4水平在術後可迅速下降至正常。在70%的複發病例中，CA72-4濃度首先升高。與其它標誌物相比，CA72-4最主要的優勢是其對良性病變的鑒別診斷有極高的特異性，在眾多的良性胃病患者中，其檢出率僅0.7％。結/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽性率。l糖類抗原242(CA242)：CA242是與胰腺癌、胃癌、大腸癌相關的糖脂類抗原，在胃癌、胰腺癌、結直腸癌中表達升高。血清CA242用於胰腺癌，大腸癌的輔助診斷，有較好的敏感性（80%）和特異性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可見升高。l糖類抗原15-3(CA15-3)：可作為乳腺癌輔助診斷，術後隨訪和轉移複發的指標。對早期乳腺癌的敏感性較低（60%），晚期的敏感性為80%，轉移性乳腺癌的陽性率較高（80%）。其他惡性腫瘤也有一定的陽性率，如：肺癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、原發性肝癌等。l鐵蛋白（SF）：鐵蛋白升高可見於下列腫瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、結腸癌、肝癌和前列腺癌。檢測鐵蛋白對肝臟轉移性腫瘤有診斷價值，76%的肝轉移病人鐵蛋白含量高於400μg/L，當肝癌時，AFP測定值較低的情況下，可用鐵蛋白測定值補充，以提高診斷率。在色素沉著、炎症、肝炎時鐵蛋白也會升高。升高的原因可能是由於細胞壞死，紅細胞生成被阻斷或腫瘤組織中合成增多。l前列腺特異抗原(PSA)：是目前公認的惟一具有器官特異性的腫瘤標誌物，可用於監測前列腺癌的病程進展和療效，判斷預後，並可用於前列腺癌的篩查。正常男性血清中PSA的含量很低，血清參考值＜4μg/L；PSA具有器官特異性，但不具有腫瘤特異性。診斷前列腺癌的陽性率為80%。良性前列腺疾病也可見血清PSA水平不同程度升高。血清PSA測定是前列腺癌術後複發轉移和療效觀察的監測指標。在血液中以兩種形式存在：結合PSA和遊離PSAF-PSA/T-PSA比值是鑒別前列腺癌和良性前列腺疾病的有效指標。F-PSA/T-PSA＞0.25多為良性疾病；F-PSA/T-PSA＜0.16高度提示前列腺癌。lβ2微球蛋白(β2-MG)β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-m）：表達在大多數有核細胞表面。臨床上多用於診斷淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤。其水平與腫瘤細胞數量、生長速率、預後及疾病活動性有關。此外，根據此水平還可用於骨髓瘤患者分期。血清β2-MG可以在腎功能衰竭、炎症及多種疾病中均可增高。故應排除由於某些炎症性疾病或腎小球濾過功能減低所致的血清β2-MG增高。l鱗狀上皮細胞癌抗原(SCCA)：是從宮頸鱗狀上皮細胞癌組織提取的腫瘤相關抗原TA-4，正常人血清含量極微＜2.5μg/L。SCCA是鱗癌的腫瘤標誌物，適用於宮頸癌、肺鱗癌、食管癌、頭頸部癌，膀胱癌的輔助診斷，治療觀察和複發監測。l神經元特異性烯醇化酶(NSE)：NSE為烯醇化酶的一種同工酶。NSE是小細胞肺癌（SCLC）的腫瘤標誌物，診斷陽性率為91%。有助於小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）的鑒別診斷。對小細胞肺癌的療效觀察和複發監測也有重要價值。神經母細胞瘤，神經內分泌細胞瘤的血清NSE濃度可明顯升高。l細胞角蛋白19（Cyfra21-1)：Cyfra21-1是細胞角蛋白-19的可溶性片段。Cyfra21-1是非小細胞肺癌，特別是肺鱗癌的首選標誌物。與CEA和NSE聯合檢測對肺癌的鑒別診斷，病情監測有重要價值。Cyfra21-1對乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌也是很好的輔助診斷和治療監測指標。l核基質蛋白-22（NMP-22）：NMP-22(NuclearMatrix Protein-22)是細胞核骨架的組成成分。與細胞的DNA複製、RNA合成、基因表達調控、激素結合等密切相關。膀胱癌時大量腫瘤細胞凋亡並將NMP22釋放入尿，尿中NMP22可增高25倍。以10kU/mL為臨界值，對膀胱癌診斷的敏感度為70%，特異度78.5%。對浸潤性膀胱癌診斷的敏感度為100%lα-L-岩藻糖苷酶（AFU）：AFU是對原發性肝細胞性肝癌檢測的又一敏感、特異的新標誌物。原發性肝癌患者血清AFU活力顯著高於其它各類疾患（包括良、惡性腫瘤）。血清AFU活性動態曲線對判斷肝癌治療效果、估計預後和預報複發有著極其重要的意義，甚至優於AFP。但是，值得提出的是，血清AFU活力測定在某些轉移性肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢或子宮癌之間有一些重疊，甚至在某些非腫瘤性疾患如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血等也有輕度升高，在使用AFU時應與AFP同時測定，可提高原發性肝癌的診斷率，有較好的互補作用。
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