綜述：萬古黴素的新生兒腎毒性和耳毒性

萬古黴素是糖肽類抗菌藥物，通過干擾革蘭氏陽性菌的細胞壁合成來發揮抗菌作用。二十世紀五十年代上市，因存在雜質導致藥物具有顯著毒性。而隨著藥物的不斷改進，目前萬古黴素的安全性得到顯著改善。近幾十年中，由於甲氧西林耐葯的金黃色葡萄球菌感染增加，細菌耐藥性增加，萬古黴素得到廣泛應用。

英國利物浦大學 Lestner 教授總結了 1950 年 3 月～2015 年 3 月期間萬古黴素相關毒性研究，特別是在新生兒患者的毒性，包括病理生理、劑量-毒性關係，基因、環境因素影響，以及未來研究需求。該綜述發表於 2016 年 Current Opinion in Infectious Diseases。

萬古黴素的血葯濃度監測應用廣泛，目前臨床指南推薦的谷濃度範圍是 10～15 μg/mL。近期研究顯示，由於低濃度可能會篩選出異質性耐葯，15 μg/mL 的谷濃度低於臨床治療需要，成人應用更高的萬古黴素日劑量（15 mg/kg, 每 6 小時一次），已經取得廣泛認同，並在美國感染病學會和美國抗感染藥師協會指南中推薦應用。

新生兒萬古黴素給藥劑量範圍較大，而較高的萬古黴素劑量會產生相應的毒性反應，且其對於新生兒的安全性還不清楚。通常需要參照矯正胎齡、日齡和血清肌酐值確定給藥劑量（見表 1）。

表 1 新生兒萬古黴素推薦給藥方案

注釋：PMA，矯正胎齡；PNA，日齡

腎毒性

1. 量化指標

在嬰兒出生後的第一個月，腎臟發育快，很難評價腎功能。出生 48 小時內的新生兒血清肌酐值反映的是母體腎功能，早產兒由於腎小管重吸收使得血清肌酐值升高，也並不能真實反映其腎小球濾過率。

臨床報道常常忽略血清肌酐的檢測方法，而不同的檢測方法得到的新生兒血清肌酐結果檢測差異可高達 25%。此外，大多數研究將血清肌酐值的升高作為兒童和新生兒腎功能損傷的標準，這樣有其局限性。腎小管發育不成熟及腎小管重吸收也會造成尿量減少，為了區分非少尿型腎功能不全，改良的新生兒腎功能損傷標準剔除了尿量或者採用更高的尿量折點（<1.0>

2. 臨床前研究

小鼠動物模型提示，萬古黴素與生物膜有很好的親和力，並可以在腎臟蓄積，造成細胞損傷。萬古黴素加速細胞氧消耗並和三磷酸腺苷結合，發生氧化應激反應。但是，即便是採用超出治療劑量的給藥方式，也沒有發現造成可檢測到的腎功能損傷。

3. 臨床研究

通過萬古黴素暴露和血清肌酐的線性關係可以發現，萬古黴素主要是通過腎臟清除。腎功能不良會使萬古黴素血葯濃度升高，同樣影響藥物暴露與毒性關係的判斷。許多研究中所描述的萬古黴素腎損傷結論源於本身就有腎損傷風險的患者，例如需要入住 ICU 或者同時並用潛在腎損傷藥物（非甾體抗炎葯，利尿劑和氨基糖苷類）。

儘管很難明確相關性，但任何原因所致腎損傷均會增加死亡率風險和住院費用，並延長住院時間。

4. 成人研究

與新生兒及兒童相比，萬古黴素在成人的研究很多。成人用萬古黴素出現腎毒性的報道約佔 10%～15%。最近的一項 Meta 分析指出，谷濃度超出 15 μg/mL 是腎毒性增加的獨立危險因素，用藥超過 7 天也有相關性。

一項回顧性隊列研究顯示，用藥 48 小時即有腎毒性，並且呈劑量相關，每日 4 g 的給藥量發生腎損傷的風險顯著高於 4 g 以下的給藥量。還有研究表明，萬古黴素發生腎損傷的高峰時間是給葯後的 14～28 天。

5. 兒童和新生兒研究

新生兒應用萬古黴素結果顯示，採用指南推薦的間斷給藥方式，約有一半的新生兒不能達到監測有效濃度。此外，臨床中新生兒給予萬古黴素的劑量差異很大，很大部分沒有達到推薦的最低有效劑量。

和成人相比，萬古黴素腎損傷多見於新生兒和並用腎毒性藥物兒童。多項研究顯示，並用腎毒性藥物的萬古黴素治療會出現腎毒性，但所有報道均顯示毒性輕微且短暫。少數研究提示萬古黴素是腎毒性的獨立預測因素。但目前新生兒用萬古黴素後與腎毒性的相關性還不明確。

近期還有一些萬古黴素在新生兒持續輸注給葯研究，有 3 項研究給予的負荷劑量是 7～15 mg/kg，結果顯示持續輸注給葯會提高谷濃度 15～20 μg/mL 的達標率。與間斷給葯相比，持續輸注沒有增加腎毒性風險，且迄今為止沒有證據顯示萬古黴素負荷量會增加腎毒性風險。但由於靜脈通路有限，新生兒持續輸注並不現實。

耳毒性

1. 新生兒耳毒性量化指標

嬰兒的聽力很難評估。行為檢測是金標準，但在 8 月齡以下嬰兒可信度不高。目前新生兒聽力檢測主要通過耳聲發射（OAEs）和聽性腦幹反應（ABRs）。這兩項檢測曾用於監測應用氨基糖苷類藥物的耳毒性，但沒有用於萬古黴素的類似報道。此外，對於矯正胎齡<34>

新生兒聽力篩查（UNHS）採用了自動 OAE 和 ABR 的聯合方式，用於篩查新生兒的嚴重先天性聽力缺陷，它僅用於單點評估，並沒有設計監測和評估葯源性耳毒性的功能。

2. 臨床前研究

對於萬古黴素致耳毒性的說法存在爭議。損傷機制和腎毒性相同，也是對細胞的氧化性損傷。在豚鼠模型研究發現，單用萬古黴素未發生耳毒性，但聯合慶大黴素會增加耳毒性風險。

3. 臨床研究

大多數萬古黴素耳毒性的報道是在上市早期，由於存在雜質，並聯合應用耳毒性藥物。總體而言，現有文獻證據不能確定萬古黴素與耳毒性的相關性。

4. 成人研究

觀察性研究顯示，當萬古黴素每日劑量超過 4 g 時會增加耳毒性風險。一項納入 89 例成人患者的回顧性研究中，採用高劑量萬古黴素給葯 14 天，與常規給藥劑量相比，聽力缺失比例增加，但這些患者包括合併用氨基糖苷和利尿劑患者，而且聽力正常和異常的患者萬古黴素谷濃度沒有顯著差異，提示產生耳毒性可能沒有劑量相關性。

5. 兒童和新生兒研究

總體來說，新生兒和兒童應用萬古黴素出現耳毒性的報道很少。但 Buckingham 等應用萬古黴素治療 109 例 5～20 歲肺炎球菌腦膜炎患者時，37 例（55%）出現了聽力損傷。儘管不能確定是否與特定人群或肺炎球菌腦膜炎相關，但聽力損傷出現的 2 小時內均有萬古黴素給葯，因此，在發生藥物毒性反應時，還應考慮到患者和疾病等因素的影響。

荷蘭一項研究顯示，新生兒重症監護室中 2 年內收治的 625 例新生兒患者，無論是否聯用妥布黴素或呋塞米，萬古黴素暴露與新生兒聽力篩查異常沒有相關性。

結論

儘管大量臨床研究支持萬古黴素的安全性，對於成人而言，腎毒性是呈劑量相關，較高的藥物暴露會顯著增加腎毒性風險。相比之下，目前對於新生兒的給藥劑量範圍比較保守，大多數患者均在治療窗以下。目前對於萬古黴素用於新生兒的大劑量給葯數據較少，況且臨床對於新生兒膿毒性休克的診斷標準存在不確定性，對是否應用大劑量萬古黴素的效益和風險難以決策。

患者腎功能情況會顯著影響萬古黴素的谷濃度測定結果，因此通過測定谷濃度評價萬古黴素暴露和毒性的關係同樣受到干擾。在進行相關研究時，還應明確腎損傷標準，並對臨床治療風險有效評估後，開展前瞻性的觀察研究。

萬古黴素在所有年齡階段的耳毒性報道罕見。現有聽力檢測方法僅適用於 34 周齡以上新生兒，而對於一些早產新生兒，新生兒的聽力篩查並不明確，也不能確定藥物暴露與毒性的關係。因此，未來的前瞻性研究還要進一步明確聽力損傷診斷標準。

編輯：羅妍