小兒感染性心內膜炎診斷治療處方

表1小兒感染性心內膜炎診斷標準一、病理學指標㈠贅生物(包括已形成栓塞的)或心臟感染組織經培養或鏡檢發現微生物；㈡贅生物或心臟感染組織經病理檢查證實伴活動性心內膜炎。二、臨床指標㈠主要指標1、1，血培養陽性2、分別2次血培養有相同的感染性心內膜炎的常見微生物（草綠色鏈球菌，金黃色葡萄球菌，腸球菌等）：或培養困難的微生物具有血清學證據3、2，心內膜受累證據（超聲心動圖徵象）①（1）附著於瓣膜、瓣膜裝置、心臟或大血管內膜、置植人工材料上的贅生物；或②（2）瓣膜穿孔、人工瓣膜或缺損補片有新的部分裂開；或③（3）心腔內膿腫㈡次要指標1、1,易感染條件基礎心臟疾病、心臟手術、心導管術、經導管介入治療、中心靜脈內置管等2、2，較長時間的發熱≥38℃，伴貧血3、3，原有的心臟雜音加重，出現新的心臟雜音，或心功能不全4、4，血管徵象重要動脈栓塞、感染性動脈瘤、瘀斑、脾腫大、顱內出血、結膜出血、Janeway斑5、4，免疫學徵象腎小球腎炎、Osler結、Roth斑、類風濕因子陽性5，微生物學證據血培養陽性，但未符合主要標準中要求三、診斷依據㈠具備①-⑤項任何之一者可診斷為感染性心內膜炎：①臨床主要指標2項;②臨床主要指標1項和臨床次要指標3項；③心內膜受累證據和臨床次要指標2項④臨床次要指標5項；⑤病理學指標1項。㈡有以下情況時可以排除感染性心內膜炎診斷：有明確的其他診斷解釋心內膜炎表現；經抗生素治療≤4天心內膜炎表現消除；抗生素治療≤4天後手術或屍解無感染性心內膜炎的病理證據(三)臨床考感慮染性心內膜炎,但不具備確診依據時仍應進行治療，根據臨床觀察及進一步的檢查結果確診或排除感染性心內膜炎二.治療(一).抗生素治療（3－7）1．治療原則早期診斷，及時合理應用抗菌藥物治療是提高IE治療效果的關鍵。抗菌藥物的選擇最好根據檢出的病原微生物及其對抗菌藥物的葯敏試驗結果。如血培養陰性則根據臨床特點分析可能的病原微生物而選擇合適的抗菌藥物。應選擇殺菌型、並具有較大穿透性的抗菌藥物，需足夠的劑量及較長的療程才能達到治癒目的。宜採用靜脈給葯以保證迅速達到有效血葯濃度。聯合應用具有協同抗菌作用的藥物可增加療效。定治療方案後尚需密切觀察臨床表現並隨訪血培養及炎症標誌物評價治療效果。氨基糖苷類抗菌藥物與β-內醯胺類抗菌藥物聯合常可獲得協同作用，為治療心內膜炎有效的藥物。由於氨基糖苷類抗菌藥物的嚴重毒副作用，在兒科病例中使用需要慎重。根據國家藥典規定，大於6歲的患兒在其他抗菌藥物治療無效的情況下，可謹慎使用。應用前需仔細詢問家族中神經性耳聾病史，並獲得家屬知情同意。氨基糖苷類抗菌藥物的腎毒性與劑量相關，使用中需監測血葯濃度，如慶大黴素，要求峰濃度4-8μg/ml，谷濃度<1μg/ml（多次給葯），如腎功能輕度異常（肌酐清除率≥50ml/min），慶大黴素的劑量需調整。如氨基糖苷類抗菌藥物與糖肽類抗菌藥物合用，腎毒性作用可能增加，需同時監測糖肽類抗菌藥物血濃度。萬古黴素血清濃度維持在對細菌的MIC2～3倍以上，谷濃度至少10～15mg/L，每周測血濃度1次，如與氨基糖苷類抗菌藥物合用則每周測血濃度2～3次。2．治療方案（1）鏈球菌性心內膜炎草綠色鏈球菌（α-溶血性鏈球菌）是IE最常見的病原菌。引起IE的種類有：變形鏈球菌（S.mutans）、唾液鏈球菌（S.salivarius）、咽頰炎鏈球菌（S.anginosus，S.milleri）、緩症鏈球菌（S.mitis，S.oralis）、血鏈球菌（S.sanguis）及麻疹鏈球菌（S.morbillorum）。營養變異鏈球菌(Nutritionallyvariantstreptococci，NVS)生長緩慢，並對營養要求高。NVS所致的IE約佔鏈球菌性IE的5%左右。肺炎鏈球菌、β-溶血性鏈球菌引起的IE少見。鏈球菌對青黴素及其他β-內醯胺類抗菌藥物的耐葯程度逐漸增加。據報道耐葯可高達30～45%。在草綠色鏈球菌中緩症鏈球菌耐葯率較高，幾乎50%的NVS對青黴素不敏感。對青黴素不敏感的草綠色鏈球菌往往對頭孢曲松、紅霉素、克林酶素的敏感性降低。對糖肽類抗菌藥物耐葯的少見。推薦用藥方案及劑量見表2。根據血培養結果，如鏈球菌對青黴素高度敏感（MIC≤0.1μg/ml），首選青黴素或頭孢菌素（頭孢曲松等）或阿莫西林，如對青黴素或頭孢菌素不耐受，則選萬古黴素。如鏈球菌對青黴素耐葯，用藥方案：1．萬古黴素；2．青黴素加大劑量（或頭孢菌素）加慶大黴素；3．萬古黴素加慶大黴素；4．利奈唑胺（Linezolid）：用於萬古黴素、慶大黴素治療無效者，劑量：30mg/kg·dq8hIV，療程4～6周。利奈唑胺為抑菌劑，易致血小板減少（>2周時），美國FDA尚未批准用於IE治療。

表2.鏈球菌性心內膜炎抗菌藥物治療方案用藥方案劑量及用法療程(周)#備註

鏈球菌對青黴素高度敏感（MIC≤0.1μg/ml）青黴素20萬U/kg·dq4～6hIV4或阿莫西林300mg/kg·dq4～6hIV4或頭孢曲松*100mg/kg·dqdIV4萬古黴素30～40mg/kg·dq8hIV（持續>1h）4用於對青黴素或頭孢曲松不耐受者鏈球菌對青黴素相對耐葯（MIC>0.1μg/ml，≤0.5μg/ml）青黴素30～40萬U/kg·dq4～6hIV4或阿莫西林300mg/kg·dq4～6hIV4或頭孢曲松100mg/kg·dqdIV4加慶大黴素3mg/kg·dq8hIV2用於初始治療的2周鏈球菌對青酶素耐葯（MIC>0.5μg/ml），營養變異鏈球菌青黴素40萬U/kg·dq4～6hIV4～6或阿莫西林300mg/kg·dq4～6hIV4～6或頭孢曲松100mg/kg·dqdIV4～6加慶大黴素3mg/kg·dq8hIV4用於初始治療的4周萬古黴素30～40mg/kg·dq8hIV4～6用於對青黴素或加慶大黴素3mg/kg·dq8hIV4頭孢曲松不耐受者；頭孢曲松的MIC>2μg/ml。

注:*頭孢曲松Ceftriaxone#人工瓣膜或人工材料置入者療程應為6周。（2）葡萄球菌性心內膜炎葡萄球菌性心內膜炎占所有IE的20～30%，且比例呈逐漸增加趨勢。包括金葡菌及凝固酶陰性葡萄球菌（表皮葡萄球菌及其他種類）。青黴素應用後，很快出現青黴素耐葯金葡菌，以後又出現甲氧西林（methicillin）耐葯的金葡菌（MRSA）。90%以上的金葡菌能產生青黴素酶而對β-內醯胺類抗皸藥物耐葯。近年來也出現了對萬古黴素耐葯菌株的報道，但極少見。推薦用藥方案及劑量見表3。根據血培養結果，葡萄球菌對苯唑西林敏感，首選苯唑西林（或頭孢唑啉）加慶大黴素（或利福平），如對β-內醯胺類抗菌藥物不耐受，選用萬古黴素加慶大黴素（或利福平）。葡萄球菌對苯唑西林耐葯，選用萬古黴素加慶大黴素（或利福平）。對心臟病術後、應用人工材料或人工瓣膜的IE患者，葡萄球菌對苯唑西林敏感：首選苯唑西林（或頭孢唑啉）加慶大黴素加利福賓士療；如葡萄球菌對苯唑西林耐葯，選用萬古黴素加慶大黴素加利福賓士療。表3.葡萄球菌性心內膜炎抗菌藥物治療方案

用藥方案劑量及用法療程(周)備註

葡萄球菌對苯唑西林敏感苯唑西林200mg/kg·dq4～6hIV6或頭孢唑啉100mg/kg·dq6～8hIV6加或不加慶大黴素3mg/kg·dq8hIV3～5天(初始治療時)或利福平20mg/kg.dq8hPO6萬古黴素30～40mg/kg·dq8hIV6對β-內醯胺類抗生素不耐受者葡萄球菌對苯唑西林耐葯萬古黴素30～40mg/kg·dq8hIV6加慶大黴素3mg/kg·dq8hIV3～5天(初始治療時)或利福平20mg/kg.dq8hPO6應用人工材料或人工瓣膜對苯唑西林敏感苯唑西林200mg/kg·dq4～6hIV6或頭孢唑啉100mg/kg·dq6～8hIV6加利福平20mg/kg·dq8hPO6加慶大黴素3mg/kg·dq8hIV3～5天(初始治療時)對苯唑西林耐葯萬古黴素40mg/kg·dq8hIV≥6加利福平20mg/kg·dq8hPO≥6加慶大黴素3mg/kg·dq8hIV2(初始治療時)

（3）腸球菌性心內膜炎腸球菌性心內膜炎在小兒中較少見。糞腸球菌（E.faecalis）、屎腸球菌（E.faecium）和堅忍腸球菌（E.durans）是腸球菌中能引起IE的3種細菌，其中以糞腸球菌最常見。多重耐葯菌株較多，糞腸球菌對氨苄西林仍多數敏感，對糖肽類抗菌葯耐葯菌株正逐漸增加，約有10%～35%對氨基糖苷類抗菌藥物高度耐葯（2008年上海地區對慶大黴素耐葯率糞腸球菌為52%，屎腸球菌66%）。推薦用藥方案見表4。表4.腸球菌性心內膜炎抗菌藥物治療方案

用藥方案劑量及用法療程(周)備註

對青黴素、氨苄西林、氨基糖苷類抗菌藥物敏感：青黴素40萬U/kg·dq4～6hIV6或氨苄西林300mg/kg·dq4～6hIV6或阿莫西林300mg/kg·dq4～6hIV6加慶大黴素3mg/kg·dq8hIV4對β-內醯胺類抗生素不耐受：萬古黴素30～40mg/kg·dq8hIV6加慶大黴素3mg/kg·dq8hIV4對β-內醯胺類抗生素耐葯萬古黴素30～40mg/kg·dq8hIV6或氨苄西林/舒巴坦300mg/kg·dq6hIV6加慶大黴素3mg/kg·dq8hIV4對β-內醯胺類抗生素、氨基糖苷類抗生素及糖肽類抗生素均耐葯利奈唑胺30mg/kg·dq8hIV6

（4）HACEK桿菌性心內膜炎HACEK是一組革蘭氏陰性桿菌，包括：溶血性嗜血桿菌、放線共生放線桿菌、人心桿菌、埃肯菌屬、金氏菌屬。該組細菌在通常的培養基中生長緩慢。約佔感染性心內膜炎病原菌5～10%。這類細菌過去對氨苄西林敏感，現在許多菌株因產β-內醯胺酶而對之耐葯。產β-內醯胺酶HACEK菌株對頭孢曲松（或其他第三代頭孢菌素）敏感。推薦用藥方案見表4。（5）銅綠假單胞菌性心內膜炎多見於靜脈內插管引起的IE，極大部分累及正常瓣膜，易產生栓塞，約50%的患者出現神經系統併發症，病情進展快，病死率高。推薦用藥方案見表4。（6）真菌性心內膜炎真菌性心內膜炎占所有IE的2%，其中念珠菌屬感染較常見，麴黴感染罕見，也可發生真菌與葡萄球菌屬或鏈球菌屬的複數菌感染。真菌性心內膜炎病死率高,複發率高。兩性黴素B常用於念珠菌屬感染的一線用藥，臨床癥狀改善後仍需口服大扶康（氟康唑）進行長期治療。推薦用藥方案見表4。表5.HACEK桿菌、銅綠假單胞菌及真菌性心內膜炎抗菌藥物治療方案用藥方案劑量及用法療程(周)備註HACEK桿菌頭孢曲松100mg/kg·dqdIV4或氨苄西林/舒巴坦300mg/kg·dq4～6hIV4銅綠假單胞菌妥布黴素8mg/kg·dqd,IV≥6加哌拉西林200mg/kg·dq4～６dIV≥6或頭孢他啶150～200mg/kg·dq8dIV≥6念珠菌屬兩性黴素B含脂複合物3-5mg/kg·dq6hIV≥6～8常需手術治療。加或不加5-氟胞嘧啶100mg/kg·dq6hp.o≥6～8或兩性黴素B常規製劑0.6-1mg/kg·dIV≥6～8加或不加5-氟胞嘧啶100mg/kg·dq6hp.o≥6～8麴黴屬伏立康唑第1天：6mg/kgq12h，IV第2天：4mg/kgq12hIV≥6～8（FDA未批准此適應證，臨床資料少）兩性黴素B脂質體3-5mg/kg·dIV，≥6～8常需手術治療。或兩性黴素B含脂複合體（ABLC），5mg/kg·d，IV≥6（7）血培養陰性的心內膜炎符合診斷標準的IE患者中，血培養陰性的比例可達20%。然而經過詳盡檢測仍為陰性者約5%。導致血培養陰性的原因與病原微生物為需要營養要求高的細菌或非細菌性病原微生物（伯納特立克次體、巴爾通體、依原體等）；血培養前已用過抗生素及病原微生物檢測技術不合適等有關。血培養陰性患者選擇抗菌藥物較為困難。此時需要根據心內膜炎的流行病學及臨床特點全面分析判斷可能的病原微生物種類。發病後用過抗菌藥物，處於急性期，無心臟外科手術史者，需選擇針對金葡菌的抗菌藥物(表2)；臨床處於亞急性者，選擇抗菌藥物需同時考慮金葡菌、鏈球菌屬、腸球菌屬，HACEK桿菌（表1～４）；人工瓣膜或應用人工材料患者，在心臟術後1年內發病，治療需針對苯唑西林耐葯的葡萄球菌屬（表２）；在心臟術後2個月內發病，需考慮需氧革蘭陰性桿菌（表４）；發病在心臟手術1年以後，以苯唑西林敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬多見。非細菌性病原體中巴爾通體（Bartonella）最常見，約佔所有IE的3%左右，推薦用藥方案見表5。表5.巴爾通體心內膜炎抗菌藥物治療方案

用藥方案劑量及用法療程(周)備註頭孢曲松100mg/kg·dqdIV6加慶大黴素3mg/kg·dq8hIV2或利福平20mg/kg·dq12hPO2加或不加多西環素**2～4mg/kg·dq12hPO6

注**doxycycline（二）外科治療(3,7)近年來急性IE的治療中，外科治療被積極地採用，這也是急性IE，特別是葡萄球菌性心內膜炎病死率顯著降低的原因。國內資料也證明抗菌藥物加外科治療組病例的臨床轉歸明顯優於單純抗菌藥物治療組。外科治療的指征包括（1）二尖瓣或主動脈瓣損壞，重度返流導致心力衰竭；（2）經過合適的抗菌藥物治療1周以上仍持續發熱、血培養陽性或心內贅生物增大；（3）心臟瓣膜穿孔、破損、瓣周膿腫或瘺道形成，呈現局部破壞性感染或感染擴散；（4）大型或有脫落風險的贅生物，特別是位於左心瓣膜上的贅生物，或在抗菌藥物治療2周內發生多於1次栓塞事件；（5）真菌或抗菌藥物耐葯病原體引起的心內膜炎等。外科手術包括：剔除贅生物、處理感染組織或人工材料植入物、修復或置換心臟瓣膜、矯治基礎先天性心臟病或先天性心臟病術後殘留缺損或梗阻。據報道，需要外科治療的IE患者約佔25～30％。如有外科治療指征應儘早手術。臨床經驗證明患者預後與早期手術有關，而與術前應用抗生素時間及強度關係不大。如果等出現心力衰竭時再予以手術則增加手術的死亡率。術後應用抗生素的時間需參考取得的贅生物或感染組織的培養結果。培養陰性者術後應用抗菌藥物時間與術前用藥時間相加為完整療程或至少2周，培養陽性者術後需重新開始治療4～6周，並參考細菌對藥物敏感程度調整抗菌藥物種類。（三）支持治療全身支持治療也很重要，包括休息、營養和輸血等。有心功能不全者，根據病情予以相應的抗心力衰竭治療。（四）病程觀察及隨訪大多數IE患者經過適宜的抗菌藥物或加外科手術治療後能獲痊癒。抗菌藥物治療有效的指標為：用藥後3～5天體溫逐漸下降、正常；血培養轉陰及非特異性炎症指標轉為正常。經過抗菌藥物治療1周以上仍然持續發熱，需考慮治療無效或存在合併症（如膿腫）。體溫正常後再度發熱，特別是在治療3～4周時有可能藥物（b－內醯胺類抗生素）過敏引起。治療終點：達到抗菌藥物治療療程；血培養轉陰；非特異性炎症指標轉為正常（血沉<20mm/h,CRP<8mg/L）；超聲心動圖檢查心內贅生物縮小，緻密度改變或消失。在抗菌藥物治療療程完成時應進行超聲心動圖檢查評估心臟瓣膜形態、功能、返流程度及贅生物狀況，作為以後隨訪複查時的對照。在出院前患者應接受預防IE複發的教育及消除口腔內感染病灶。隨訪中還需注意心臟瓣膜功能不全導致心力衰竭及藥物的遲發性毒性反應（如聽力障礙、肝腎功能不全等）。IE複發指IE經治療後6個月內相同病原體引起的感染。草綠色鏈球菌性心內膜炎經過完整的治療後在2個月內複發者很少（<2％），而腸球菌性心內膜炎或人工瓣膜心內膜炎患者的複發率較高。因此，如有發熱，寒戰時應在用抗菌藥物前進行血培養檢查，以明確IE複發或其他原因。三.預防IE的病死率及病殘率仍然比較高，IE的預防顯然具有重要的意義。目前認為（7，16），預防對象應限於IE高危病例：⑴有IE病史；⑵心臟人工瓣膜置換或人工材料修補；⑶先天性心臟病(青紫型先天性心臟病,未手術或曾接受分流、管道手術；外科手術應用人工材料、裝置或心導管介入治療後半年內；矯治手術後鄰近人工材料補片或裝置殘留缺損)。高危病例在接受涉及牙齦組織，牙齒根尖周圍部位或引起口腔粘膜破損的牙科手術前需要抗菌藥物預防。抗菌藥物預防不推薦常規用於呼吸道（氣管鏡、支氣管鏡、喉鏡）、消化道（胃鏡、結腸鏡、經食管超聲）及泌尿道（膀胱鏡）檢查操作時。對青黴素或氨苄西林無過敏者，術前30～60分鐘應用阿莫西林或氨苄西林50mg/kg，1次口服或靜脈注射，也可換用頭孢氨苄50mg/kg1次口服。對阿莫西林及氨苄西林過敏者可用克林黴素20mg/kg1次口服或靜脈注射。注意口腔衛生對預防IE可能較應用預防性抗生素更重要。
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