維生素 D 與成年人骨骼健康應用指南：維生素 D 缺乏症的治療

前言

人們對維生素 D 的重要性產生了越來越大的興趣。維生素 D 不僅在維護骨骼健康中起作用，而且在非骨骼疾病中起潛在作用，如自體免疫疾病、癌症、心理健康問題和心血管疾病等。雖然目前還沒有對維生素 D 缺乏症（Vitamin D deficiency）的標準達成共識，但維生素 D 缺乏症在中國很常見，特別是在老年人中。由於意識到維生素 D 缺乏可能會使骨質疏鬆症進展、跌倒和骨折，導致檢測血清 25- 羥維生素 D（25OHD）的需求日益增加；同時，由於缺乏 25OHD 檢查的適應症、結果解釋、以及維生素 D 缺乏症治療的全國性指南，導致了醫生和病人產生了混淆觀點，並且，國外也出現了一些不同標準和實踐方案。

鑒於此，中國老年學學會骨質疏鬆委員會組織相關人員制定了《維生素 D 與成年人骨骼健康應用指南》。該指南適用於成年人骨骼疾病，或有骨病風險患者的維生素 D 缺乏症管理，但不針對兒童期、妊娠期、以及患有嚴重或終末期慢性腎臟病（4～5 期）的人群。

該指南由國內相關領域的專家共同合作完成。主要證據來源於美國醫學研究院（ Institute of Medicine（IOM），Washington，DC，USA）報告、內分泌學會（Endocrine Society，Washington，D.C.，USA）指南，英國骨質疏鬆學會（National Osteoporosis Society，Bath，England）指南，以及國內相關文獻。本學會得到英國骨質疏鬆學會的許可，參考英國指南制定中國人群維生素 D 相關指導意見。需特彆強調：在沒有確鑿證據，特別是國內相關研究還亟須深入的情況下，專家們借鑒國外資料，並基於個人觀點和經驗而達成共識。

可以預料，隨著更多研究的深入，本指南將在未來重新審定。同時，該臨床指南旨在指導成年人骨骼健康管理，而不是為了影響公共衛生政策。關於中國營養學會 2013 版《中國居民膳食營養素參考攝入量（DRIs）》，已經頒布。本指南同時也附錄了相關學會的維生素 D 膳食營養參考值。

誰將得到治療

在進行25OHD 檢查的患者中，其結果處理如下：

1. 血清 25OHD <>

2. 血清 25OHD 30～49.9nmol/L，具有下列高危因素者建議治療：

（1）脆性骨折、有骨質疏鬆病史或骨折高風險；

（2）應用抗骨吸收藥物治療骨病；

（3）具有癥狀疑為維生素 D 缺乏症所導致；

（4）具有發生維生素 D 缺乏症的相關風險因素，如日光曝露不足、宗教或文化著裝、黑皮膚，等等；

（5）甲狀旁腺素升高；

（6）應用抗癲癇藥物或口服糖皮質激素；

（7）吸收不良相關的情況。

3. 血清 25OHD ≥50 nmol/L，說明維生素 D 在安全範圍；並提出建議，通過日光曝露和飲食維持充足維生素 D 水平。

如何治療維生素 D 缺乏症？

1. 基本原則和目的

維生素 D 缺乏症治療，應該根據患者特徵、病情狀況，同時結合維生素 D 製劑和劑型、維生素 D 檢測、以及季節等因素，綜合考慮治療方案。

在初級保健中，維生素 D 治療實踐應該是任何臨床管理指南的核心；治療方案必須被非專業的初級保健醫生和患者所接受。為了使患者配合堅持治療，要同時考慮治療方案的複雜性，以及患者的個人宗教和文化信仰，例如：某些製劑中是否含有明膠， 維生素 D 來源於動物或植物，以及製劑中是否含有過敏原等。

初級保健醫生應清楚維生素 D 是否現成容易得到、價格適當、製劑配方質量可靠，以及監測所具備相關實驗室服務。如果得到正確評估、生化檢測和良好治療依從性，維生素 D 缺乏症的治療應該有效。

維生素 D 缺乏症骨病患者治療的主要目的：

（1）使用足夠的劑量，以確保矯正維生素 D 缺乏（達到理想情況 25OHD ≥50 nmol/L）

（2）及時改善維生素 D 缺乏症的臨床後果；

（3）避免維生素 D 中毒。

2. 維生素 D3，還是維生素 D2？

目前，在中國和美國有維生素 D3 和維生素 D2 不同製劑應用於臨床，在歐洲，維生素 D3 較多應用於臨床；同時，北美內分泌學會認為維生素 D3 和維生素 D2 都可產生較好效果。但有很多爭論關於動物源性維生素 D3 和植物源性維生素 D2 的治療優點。生化指標顯示維生素 D2 似乎比維生素 D3 更快在組織中清除，並且生物利用度較低，特別是在間歇大劑量給葯情況下。鑒於此爭議，以及各種劑型應用情況不一致性，提供維生素 D2 和維生素 D3 的指南。

建議：基於目前醫學共識以及 25OHD2 檢測相關問題，推薦與國際骨質疏鬆基金會和英國骨質疏鬆學會觀點一致，維生素 D3 作為首選製劑用於治療維生素 D 缺乏。

3. 口服或肌肉注射給葯？

雖然肌肉注射可以使維生素 D 全部附於體內，但使用前需考慮相關重要因素，包括其不可預知的生物利用度，較慢達到飽和狀況，以及較口服製劑麻煩。胃腸外的維生素 D 應用不作為首選的治療指導，主要是由於個體間吸收變異性顯著不同。

建議：推薦口服維生素 D。

4. 固定或滴定給藥方法？

滴定給葯法（titrated dosing strategy）是通過給予低劑量的藥物，逐步達到所需的藥物水平。25OHD 的濃度變化，不僅受外部因素影響，例如曝露日光和飲食，而且受個體特徵影響，包括遺傳因素和身體組成成分；個體這些特點，也可影響後續維生素 D 補充的葯代動力學和藥效。

滴定治療法在減少毒性和改善飽和狀態方面，具有潛在益處，能更精確達到飽和狀況。但需考慮它增加費用，並使醫生治療和病人依從性變得更為複雜。鑒於目前還沒有研究來比較滴定治療法與固定劑量治療法的效果，優先考慮更為簡便的固定劑量治療法。

建議：推薦治療方法為固定負荷劑量和維持治療的方法。

5. 較低每日劑量，還是較高間歇劑量？

關於較低每日劑量和較高間歇劑量給葯法的需要和益處，還沒有一致觀點。在幾個比較研究中，其中一個發現在護理中心不太容易實施間歇給葯法，因而效果較差；但不同給藥方案得到持續實施時，可以達到相同的生化效果。

較低每日劑量的證據主要基於藥物治療骨質疏鬆症的臨床試驗研究，然而，這些患者中很少有嚴重維生素 D 缺乏，並且，高劑量的每日維生素 D 製劑並未應用於社區研究中。此外，大多數研究都只專註於短期治療，而沒有研究長期、高劑量、間歇療法的風險和益處。國內相關研究還很缺乏。

治療替代方案包括長達數周高劑量維生素 D3（或 D2）的負荷量階段，然後轉為維持階段。維持階段可根據患者的需要或願望選擇每日添加量補充，或較不頻繁的「補足」。還可能有部分患者（如胃腸功能紊亂）無法維持足夠的維生素 D 水平，因此，他們可能需在專科醫師的指導下，提供更為積極的替代或維持方案。

過去有觀點認為：單次大劑量維生素 D（30萬 IU 或更高劑量）可能導致維生素 D 缺乏症的持續矯正，並可避免依賴持續規則小劑量補充。此建議最初在佝僂病和軟骨病的治療中提出，並在老年人維生素 D 缺乏症治療中也被認為是一種可選的治療方法，然而，最近建議提示間歇大劑量維生素 D 給葯無效，實際上它還可能增加骨折風險。

在進一步研究缺乏的情況下，不推薦使用這種單次負荷劑量方法，相反，我們推薦負荷劑量分次給予，然後進入維持階段。

建議：

（1）當需要快速矯正維生素 D 缺乏，如患者有疾病癥狀、或準備開始高效抗吸收藥物治療（唑來膦酸Zoledronate 或狄諾塞麥 Denosumab），推薦的治療方案是在固定負荷劑量的基礎上，隨後規則維持治療；

（2）維生素 D 缺乏的矯正非緊迫時，或當補充維生素 D 同時口服抗骨吸收藥物，或許可以進行維持治療方案，而無需使用負荷劑量。

6. 鈣劑補充

補鈣劑量在 400～800 mg/日時，其持續性和效果較差。最近一項薈萃分析提示：鈣劑和維生素 D 的聯合補充可以降低死亡率，而維生素 D 單獨補充沒有發現此效果。

建議:

（1）為了保障骨骼健康，需倡導攝入足量膳食鈣，並鼓勵患者和醫師使用「鈣計算器」（如http://www.rheum.med.ed.ac.uk/calcium-calculator.php)；

（2）如發現骨質疏鬆症患者未能可靠或規則地攝入鈣（至少 700 mg/日），推薦鈣劑補充，或鈣劑和維生素 D 聯合補充。

7. 舉例方案

關於維生素 D 缺乏症治療，不同組織推薦的治療方案有所不同，如北美內分泌學會推薦成人維生素 D 缺乏症患者給予維生素 D3 或 D2 每周 5 萬 IU，每周一次，共 8 周（6000 IU/日），使其 25OHD 達到 30 ng/ml 以上水平，然後進行 1500～22000 IU/日的維持治療。

澳大利亞和紐西蘭骨礦鹽學會、澳大利亞內分泌學會和澳大利亞骨質疏鬆學會共同推薦維生素 D 3000～5000 IU/日（75～125 μg）治療中重度維生素 D 缺乏至少 6～12 周，治療 3 個月左右進行 25OHD 濃度檢測，然後用較低劑量 1000～2000 IU/ 日持續治療。可選擇維生素 D 膠囊或液體製劑，同時保證足量鈣攝入。

當需要快速矯正維生素 D 缺乏，如患者有疾病癥狀、或準備開始高效抗吸收藥物治療（唑來膦酸 Zoledronate 或狄諾塞麥 Denosumab），推薦的治療方案是在固定負荷劑量的基礎上，隨後規則維持治療。推薦根據英國骨質疏鬆學會，採用下列舉例方案：

（1）維生素 D 缺乏症的治療負荷量可達到 30 萬 IU，可以每周或每日分開給予。具體方案根據當地維生素 D 製劑的可應用情況，舉例方案如下：

A 5萬 IU 膠囊，每周 1 次，連續共 6 周（30 萬IU）。

B 2 萬 IU 膠囊，每周 2 次，連續共 7 周（28 萬 IU）。

C 800 IU 膠囊，每日 5 次，連續共 10 周（28 萬 IU）。

（2）維持方案可以在負荷量補足後 1 個月開始給予。維持劑量為每日 800～2000 IU（偶爾可達每日 4000 IU）；可以每日給予，或間隔給予較高劑量，但總維持量相同。

應該明白：維生素 D 和食物一起服用，可以 幫助吸收；負荷量方案中的維生素 D 不應來源於鈣/維生素 D 的組合，這可導致鈣劑量過高。

下述給藥方法已證明無效，或無效和中毒的風險增加，因此不推薦：採用肌肉注射或口服維生素 D 的年儲備給藥方法；使用活性維生素 D 製劑（骨化三醇和阿法骨化醇）。

監測

維生素 D 治療可以顯露未被診斷的原發性甲狀旁腺功能亢進症，臨床醫生應該對此產生認識。雖然上述給藥方案不太可能導致中毒，但應認識到某些人群可能對中毒或不良反應的風險增加，應該對此進行監測。常通過測量校正血清鈣水平進行監測。

校正總血鈣（mg/dL）= 總血鈣測量值（mg/dL） + 0.8 x [4.0 - 血白蛋白濃度（g/dL）]。

由於維生素 D 代謝遺傳異常，或合併疾病如慢性腎病、肉芽腫形成或甲狀旁腺功能亢進症等原因，可以使患者對維生素 D 治療的敏感性增加。隨著治療病例增加可發現此現象，需明確此類患者，並可能需降低後續劑量。監測是治療推薦方案的部分內 容，重複檢測的需求可能因治療方案而不同。

關於何時進行監測治療反應，目前證據不足，但監測目的包括：發現在給予負荷量後仍存在的維生素 D 缺乏患者；發現在維持治療階段的維生素 D 缺乏患者；發現在維生素 D 治療中，顯露出的亞臨床原發性甲狀旁腺功能亢進症患者。

1. 替代療法中 25OHD 狀況改善的評估

關於維生素 D 補充的劑量反應，不同研究中變異較大。相關混雜因素如夏季紫外線曝露是結果不一致的重要原因。當只限於補充維生素 D 對冬季 25OHD 水平的影響時，其結果較為一致：即補充骨化醇（維生素 D）每日 20～25 μg/（800～1000 IU） 將導致 25OHD 增加 24～29 nmol/L。多數研究顯示約 3 個月後 25OHD 達到新的穩定狀態。鑒於 25OHD 的半衰期，此結果與預期結果相符；但最近一項研究發現治療後 6 個月，25OHD 也沒有達到穩態水平。因此，在治療後不久開始測量維生素 D 水平將導致資源浪費；持續治療 3 個月後進行維生素 D 檢測，更謹慎方案可能要等待治療 6 個月。

建議：沒必要常規監測血清 25OHD，但患者有維生素 D 缺乏癥狀、吸收不良、懷疑用藥效果不佳等，可能需常規監測血清 25OHD。

根據 25OHD 葯代動力學，應該在最後用足負荷量的 1 個月內檢測校正血鈣，以發現原發性甲狀旁腺功能亢進症。如有高鈣血症，需先停維生素 D 並調查原因。

建議：維生素 D 負荷量補足後 1 個月，或開始維生素 D 補充後，原發性甲狀旁腺功能亢進症顯露， 此時需檢測校正血清鈣。

維生素 D 中毒

當維生素 D 持續到達高水平，如 25OHD > 150 nmol/L（> 60 ng/mL），有可能出現潛在副作用；持續血清 25OHD > 500 nmol/L ( > 200 ng/mL) 可認為是潛在維生素 D 中毒。維生素 D 中毒可引起非特異性癥狀，如食欲不振、體重減輕、多尿、心律失常等；同時，明顯癥狀包括因慢性持續血鈣水平升高導致血管和組織鈣化，影響心臟、血管和腎臟。除非維生素 D 劑量非常高，維生素 D 中毒罕見。不適當的大劑量治療或意外過量可導致維生素 D 中毒。

美國醫學研究院的食品和營養委員會總結了一些補充維生素 D 的研究證據，涵蓋了不同劑量範圍（800～30 萬 IU /日）和持續時間（幾個月到幾年），結論認為補充維生素 D 低於 1 萬 IU/日，常不導致中毒；而劑量等於或高於 5 萬 IU/日，持續數周或數月常導致中毒，包括高血鈣症。雖然美國醫學研究院指出當 25OHD < 500="" nmol/l="" 時，沒有發現因高鈣血症導致維生素="" d="" 中毒，但是，也有患者表現出維生素="" d="">

歐洲食品安全局（EFSA）審查了相關證據並得出結論：成年人和 11 歲以上兒童攝入維生素 D 上限 4000 IU/日（100 μg/日）是安全的。高鈣尿症和腎結石的癥狀一般不嚴重。很少有證據關於維生素 D 治療導致其它不良反應（死亡、癌症），但當治療目的是為了矯正維生素 D 缺乏症時，可不必考慮此副作用。研究還發現患者死亡率和 25OHD 之間呈反向 J 型曲線關係。當 25OHD 濃度升高到 30 nmol/L 時，開始對死亡率產生正面效果；在 50 nmol/L 時死亡率最低；當超過 75 nmol/L 時，死亡率開始升高。大劑量維生素 D 的年度治療方法無效，並可能增加骨折風險。

1. 高鈣血症

維生素 D2 和維生素 D3 的過多攝入均可因高鈣血症導致毒性。血清鈣過高可能導致軟組織鈣化，並由此導致腎臟和心血管的損害。有證據表明，維生素 D2 過量比維生素 D3 過量更容易耐受。肉芽腫疾病患者因為含有升高的 1% 羥化酶活性（將 25OHD 轉換為有活性 1，25（OH）2D），導致高鈣血症的風險增加。在肺結核和活動性結節病的維生素 D 治療時，也有其毒性報道。這些患者在維生素 D 治療前，應該徵求專家的意見。

有正常人研究顯示：相對於較低劑量維生素 D 治療，給予維生素 D 2400 IU/日和 3800 IU/日治療時，發現血鈣整體水平高於較低劑量維生素 D 治療組；但僅在高劑量組（3800 IU/日）發現血鈣超過正常範圍（10 mg/dL，或 2.63 mmol/L）。

2. 高鈣尿症和腎結石

在一項女性研究中，發現維生素 D 與鈣聯合補充增加腎結石發病率。有觀測研究顯示，攝入鈣劑增加腎結石風險，而攝入膳食來源鈣卻可以避免腎結石。關於單獨應用維生素 D 矯正維生素 D 缺乏症與腎結石風險之間關係，目前沒有很好證據。活動性腎結石患者，應該進行個體化管理。

維生素 D 缺乏症預防

1. 維生素 D 來源

維生素 D 的來源包括日光照射皮膚合成、食物和補充添加。在通常情況下，皮膚受 B 簇紫外線（Ultraviolet B：波長 290～315 nm）照射合成維生素 D 是最主要來源（80～90%）。缺乏戶外活動、防晒霜或服裝等遮蓋日光接觸是影響皮膚維生素 D 合成的重要因素；由於對皮膚癌的關注，人們也減少日光曝露。

含維生素 D 的天然食物很少，主要包括含脂肪的魚類，如野生鯖魚、鮭魚和金槍魚等。在一些地區，維生素 D 也被添加到牛奶和一些飲料中，如奶製品、橙汁、豆漿和穀物等。單靠食物，幾乎不能獲得足夠維生素 D。如果從日光照射和食物中獲得的維生素 D 不足，需進行維生素 D 添加補充。

皮膚日光曝露是人類天然預備的最有效維生素 D 來源，同時，也是最容易被忽視的維生素 D 來源。應該大力提倡非劇烈日光的規則曝露，合適的日光曝露可以產生足夠的維生素 D3，它可以儲存在體內，脂肪組織中，並在冬天維生素 D3 不能產生時釋放到血液中。

一日之中，上午 11 點到下午 3 點之間，紫外線強度較高。在上午 10 點到下午 3 點之間，每周兩次曝露雙上肢和雙下肢於日光下 5～30 分鐘（取決於多因素），通常可以獲得足夠維生素 D。日光照射皮膚合成維生素 D 量受多因素影響，如曝露時間、曝 露時間長短和面積、季節、緯度、年齡、性別、皮膚顏色等。

需注意一些要點：

（1）通過規則日光曝露，通常可以獲得人體足量的維生素 D。相反，食物中本身含有或添加的維生素 D 常常有限；

（2）儘管不宜日光過度曝露，但是，目前一些美容行業誤導公眾，使人們 認為紫外線有害健康，目前還缺乏研究顯示非劇烈日光的合適規則曝露對皮膚產生顯著損傷；

（3）當今人類比歷史上任何時期都花費較少時間接觸日光，這是維生素 D 缺乏的最重要原因；

（4）由日光曝露合成的維生素 D3，是由體內自主合成，不會導致過量或中毒，是最好和唯一天然的維生素 D 來源；

（5）個體在樹蔭下也可以得到紫外線散射，起到合成維生素 D 效果；但是，普通窗玻璃能阻擋 90% 以上波長 300 nm 以下的光線，隔著玻璃曬太陽顯著影響皮膚合成維生素 D。同時，防晒霜可以減少絕大多數維生素 D3 皮膚合成。

（6）需避開劇烈日光曝露，特別是日光導致晒傷，會增加皮膚癌的風險。

2. 健康個體維生素 D 的日常添加補充

如果個體很少曝露日光，應該從食物和添加劑中獲得足量維生素 D，進行維生素 D 添加補充。在添加維生素 D 補充劑之前，需清楚是否在應用其他補充劑。一些維生素或保健品中含有維生素 D，許多鈣補充劑也含有維生素 D。

維生素 D 補充製劑包括 D2 和維生素 D3，都能滿足骨骼健康需要。儘管維生素 D 幫助鈣吸收，但是，維生素 D 和鈣劑可分開補充，而不必一定在同製劑中聯合補充。

維生素 D 推薦攝入量（RNI）可以滿足健康人群中絕大多數（97%～98%）個體的需要；長期攝入推薦攝入量水平，可以維持組織中有適當的維生素 D 儲備。根據每日維生素 D 推薦攝入量，減去實際獲得維生素 D 量，得出維生素 D 補充量。例如，一個 50 歲健康職業婦女，幾乎沒有日光曝露，在飲食和補鈣同時獲得 200 IU/日維生素 D，根據其年齡推薦攝入量為 400 IU/日，因而，她需額外補充 200 IU/ 日。

鑒於國外相關組織推薦的維生素 D 攝入需要量高於中國人（附錄 2），同時，國內相關研究還很缺乏；關於維生素 D 缺乏症高危人群，維生素 D 推薦攝入量可能需更高。在無癥狀健康人群中，極少數個體獲得推薦攝入量維生素 D 水平，仍然會出現維生素 D 不足。若發現相關不足，應該同維生素 D 缺乏症高危人群一樣，適量增加維生素 D 的攝入含量或進行治療。

3. 維生素 D 缺乏症高危人群補充建議

具有維生素 D 缺乏風險人群，由於日光暴露不足或身體無法合成足量維生素 D。建議如下：

（1）根據中國營養學會的觀點，妊娠早期、中期和晚期孕婦和哺乳期婦女維生素 D 推薦攝入量為每日 10 μg（400 IU）。為確保滿足母體和胎兒的維生素 D 需要量，並為嬰兒早期所需而建立胎兒期維生素 D 儲備，孕婦維生素 D 可耐受最高攝入量 （UL）可達到 50 μg（2000 IU）。

（2）根據中國營養學會的觀點，65 歲及以上老年人，維生素 D 推薦攝入量為每日 15 μg（600 IU）。為滿足體內維生素 D 足夠，可耐受最高攝入量 （UL）可達到每日 50 μg（2000 IU）。

（3）維生素 D 缺乏症高危人群的維生素 D 補充可能需更高劑量；對發現的維生素 D 缺乏症患者，應該在醫生指導下進行相關治療。

致謝：本指南借鑒英國骨質疏鬆學會 2013 年版《維生素 D 與骨骼健康：病人管理實用指南》，得到了中國大陸應用許可。

註：本文由中國老年學學會骨質疏鬆委員會維生素D學科組專家委員會制定，發佈於《中國骨質疏鬆雜誌》雜誌 2014 年 9 月第 20 卷第 9 期。

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