絕經激素治療與婦科惡性腫瘤的關係

作者：郁琦

來源：《中國實用婦科與產科雜誌》

「絕經」對於大多數女性來說，已經不再僅僅是談資，而是一個現實問題。其原因十分簡單，就是人類的壽命不斷延長：我國由1951年44.39歲增至2007年81.08歲。見圖1。

圖1 中國各年份人類壽命圖

來自世界衛生組織的報道表明，從20世紀50年代開始，世界主要國家的平均預期壽命超過了50歲，也就是超過了絕經年齡，隨後不斷升高的平均預期壽命使得婦女將會有平均30餘年的生命在絕經狀態下度過。隨著惡性腫瘤治療水平的逐漸提高，惡性腫瘤生存者越來越多，生存期延長。這些腫瘤患者中有相當一部分為育齡期婦女，由於腫瘤的治療導致人工絕經，其較自然絕經的癥狀如潮熱出汗、易怒及泌尿生殖道癥狀等更嚴重，骨質疏鬆等絕經相關疾病出現也較早，嚴重影響了患者生存質量。近年對婦科惡性腫瘤患者是否可進行激素補充治療（HRT）進行了較為廣泛的研究，性激素治療對婦科腫瘤患者是利還是弊的問題也引起臨床的廣泛重視，但也存在著一些不同的觀點和爭論，人們期望在生命延長的同時擁有較高的生存質量，是否能通過合理應用HRT提高婦科惡性腫瘤患者術後生存質量已成為一項具有挑戰性的課題。因此，對這組高危人群如何合理應用HRT治療和預防相關疾病顯得尤為突出。

眾所周知，絕經激素治療（menopause hormone therapy，MHT）可以緩解絕經相關癥狀、預防絕經後骨質疏鬆症及冠心病等。對此，即使是反對MHT的學者們也非常認可。流傳於市井並造成擔心的並非是懷疑MHT的效果，而是副反應，主要是引發腫瘤特別是婦科惡性腫瘤可能性，一直縈繞在婦科腫瘤醫生、婦科內分泌醫生和廣大更年期婦女頭腦之中，揮之不去。對此，實際上大家都忽略了以下幾個關鍵問題。

1、惡性腫瘤發生率的逐漸增加

惡性腫瘤發生率增加主要影響因素實際上還是人類的壽命不斷延長所導致。由於人的職業生涯有限，一名醫生不大可能跨越較長的時間段去體驗一種疾病發生率的演變，個人的感覺往往也只能以偏概全。但統計資料可以告訴我們，除了如宮頸癌這樣的已經找到發現癌前病變的明確方法的腫瘤外，幾乎所有惡性腫瘤的發生率都在逐年提高，卵巢癌等自不必說，即使是肺癌，北歐等空氣異常清新的國家的發生率居世界前列，而霧霾大國中國的肺癌發生率在全世界的排名相當靠後。這裡的主要原因就是北歐國家是世界上人均預期壽命最長的國家。

2、婦科惡性腫瘤的主要病因

即使如惡性腫瘤這種病因仍不十分明了的疾病，其發生原因也主要與生活方式有關，尤其是不運動、肥胖、吸煙和過度飲酒等不良生活方式，是導致絕大多數腫瘤發生的直接且主要原因，超過了包括MHT在內的所有醫療干預措施的影響。就拿被廣泛認為與MHT可能有關聯的乳腺癌為例，體重增加、不鍛煉和飲酒這幾種不良生活方式對於乳腺癌發生率增加的推動作用，都遠高於使用醋酸甲羥孕酮（已被多個臨床研究證實可增加乳腺癌風險的孕激素）所帶來的乳腺癌風險的增加。

3、MHT對婦科惡性腫瘤發生率的影響

一切醫療干預措施，如MHT，並不能夠改變人類隨著年齡增長，腫瘤發生率逐漸增加的趨勢，也就是用還是不用MHT，這些婦科惡性腫瘤都有可能發生，且發生率都會逐年增加，過度關注使用MHT後會不會發生惡性腫瘤沒有意義。我們要關注的是在實施MHT之後，這些惡性腫瘤的發生率是否有變化，也就是會不會比同樣條件下的非MHT使用者有更多機會罹患腫瘤。這是很多更年期婦女，甚至是醫務工作者容易犯的錯誤，總是聽說某人在使用MHT期間患了某種婦科惡性腫瘤，就隨意下了個結論，說MHT會導致這種腫瘤的發生。

還是拿乳腺癌為例，由於中國目前使用MHT的人群佔總人口比例很小，而且中國乳腺癌患者發病的高峰年齡段是在45歲左右的絕經前，因此患有乳腺癌者大都是未使用MHT者，而且絕經後乳腺癌反而有下降趨勢，在中國婦女中MHT的使用者雖然很少，但仍有一部分人在使用。顯然不能據此得出不使用MHT 才會導致乳腺癌，以及MHT對於乳腺癌是一種保護作用的結論。

4、MHT是否會導致更多發生惡性腫瘤

要了解MHT是否會導致更多發生惡性腫瘤，需要遵循循證醫學的原則，採用隨機雙盲對照研究（randomized control trial，RCT）加以證實，而不僅是採用大眾統計的數字遊戲，需要牢記的一點是：關聯不等於因果。目前，在某學術刊物上刊登了一篇薈萃分析文章，提示MHT與卵巢癌發生的增加有關，但這篇文章在納入的研究目錄中，不知是什麼原因，刻意排除了RCT，只納入了觀察性研究和隊列研究，因此這篇薈萃分析的文章雖然在高分值雜誌上發表，但遠未如當年的婦女健康啟動（women′s health initiative，WHI）研究那樣，引起廣大醫務工作者甚至是大眾媒體的廣泛關注。

5、MHT與某種婦科惡性腫瘤發生的關聯需在整體上考察

即使確定MHT與某種婦科惡性腫瘤的發生有一定的關聯，也要將其放到MHT整體中去考察，因為惡性腫瘤的發生率畢竟很低，而骨質疏鬆和心腦血管疾病的發生率則極高，且對生存質量的影響極大，權衡利弊關係是MHT應用與否的最重要指標，也是年度體檢後進行整體評估的最重要、甚至是惟一要做的事情。即使在美國這個乳腺癌高發的國家，即使用醋酸甲羥孕酮，在使用的最初5年，也不會增加乳腺癌風險，5年以後也只不過每千人增加不到1 例，而且由於醫生的督促，接受

MHT者對年度體檢的遵守程度遠高於不使用MHT者，因此早期發現使得乳腺癌的病死率並無增加。而早期接受MHT後所減少的骨質疏鬆性骨折和冠心病發生率，尤其是緩解更年期癥狀所帶來的益處可以使得絕大多數婦女獲益，其利弊關係極大傾向於MHT。

6、不同的藥物MHT

不同的MHT藥物，對於婦科惡性腫瘤的影響差別巨大。迄今為止，對於MHT與大多數婦科惡性腫瘤的關係還很模糊，即使是乳腺癌，也有著不同的研究結果。究其原因，是在不同的研究中使用了不同的藥物。

目前看來，大多數研究均認為，各種雌激素均為天然，差別不大，而孕激素的種類差別極為明顯。在美國主要的孕激素製劑是醋酸甲羥孕酮（medroxy progesterone acetate，MPA），因而迄今為止，在美國的各項涉MHT研究的結果幾乎無一例外均顯示乳腺癌在用藥5年後風險增加，甚至美國的相關指南也據此建議：使用MHT 不應超過5年。這是全世界所有國家、區域和國際絕經組織所頒布的各種版本MHT和絕經管理指南中獨一無二的。甚至很多美國醫生也認為，這不是MHT的問題，是MPA的問題。

7、不同的啟動MHT給葯時間對於MHT益處的影響

不同的啟動MHT給葯時間對於MHT益處也有重大影響。目前的研究表明，在「窗口期」開始啟動MHT不但對於緩解癥狀、延緩神經系統的退化、預防心腦血管疾病和骨質疏鬆有益，腫瘤發生的狀態也不一樣，即使採用較為古老的藥物，乳腺癌的發生率也不升高。

8、結合病理生理基礎解讀統計學結果

在進行某種結論性判斷的時候，統計學固然重要，但統計發生的關聯需要有病理生理基礎來解釋，也就是要有所謂的生物合理性。那麼聲稱MHT會增加婦科惡性腫瘤有什麼理論基礎呢？儘管惡性腫瘤發生的機制還不清楚，但有關其分子發生機制的研究近年來有很大的發展。現已證實，人體有大量的控制細胞增生與分化的調節分子，這些調節分子有的是促進細胞增生的激活因子，有的是控制細胞增生的抑制因子；正常細胞增生和分化的控制由激活性與抑制性蛋白的相互作用所介導。

抑癌基因中研究最多的是p53基因。當DNA有損傷時，p53蛋白水平立即升高，激活一系列的反應，使細胞停滯在G1期或走向凋亡。孕激素有誘導p53表達的作用。腫瘤抑制基因失活則與編碼序列缺失、點突變和基因丟失相關。雌激素不能直接引起基因突變，而是通過加強有絲分裂，促進細胞增生，使複製錯誤的DNA逃避修復。孕激素則有抑制有絲分裂的作用。惡性腫瘤端粒酶的研究近年來也受到重視，細胞的壽命受到染色體末端端粒的控制，端粒的不斷縮短導致染色體不穩定，最終細胞死亡或生長抑制。在乳腺癌和子宮內膜癌細胞株中，雌激素誘導的人端粒酶逆轉錄酶（hTERT）表達,孕激素短期暴露可顯著降低hTERT mRNA的表達，而孕激素長期暴露可抑制雌激素誘導的hTERT表達，相關的機制尚待進一步闡明。細胞膜上的酪氨酸激酶受體和金屬基質蛋白酶（matrix metalloproteases，MMPs）在腫瘤組織中過表達，提示MMPs參與腫瘤的侵襲與轉移。近來文獻報道，雌、孕激素可部分調節生長因子及生長因子受體和MMPs的表達。血管形成在惡性腫瘤的發生髮展中也起著重要作用。實體瘤的生長需要有新生血管，而血管生成受到鹼性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和血管內皮細胞生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）的調節。在子宮內膜癌中，雌激素刺激不同的VEGF亞型表達，而孕激素則抑制雌激素的這一作用。

上述基礎研究實際上還遠未揭示性激素與腫瘤的關係，但似乎可以看出，雌激素是導致細胞增殖，乃至增生癌變的主要因素，而孕激素則可抑制這一作用。但這又與目前觀察到的現象，乳腺癌的主要風險因素為孕激素，而非雌激素的臨床研究結果互相矛盾。最新的孕激素受體膜成分的發現可能能夠部分解釋這一問題，即不同的孕激素對於孕激素的傳統核受體以及膜受體的親和力不同，可能是導致這一現象的主要原因。另一個矛盾之處是，現有的大量臨床資料均提示，口服避孕藥可顯著降低罹患卵巢癌的風險，那麼同樣是雌孕激素，劑量遠高於MHT，而且基本上是化學合成的雌孕激素，可以降低卵巢癌風險，為什麼天然的低劑量雌孕激素卻反而會增加卵巢癌風險呢？這一悖論至今尚無合理解釋。

總之，就目前的研究結果看，雖廣為關注，經過較長時間的大量研究，MHT與大多數婦科惡性腫瘤的關係尚不明了。但這種經過如此長時間仍不能闡明的狀況本身，似乎就是一個結論，即兩者的關係並不是非常明顯，即使有什麼影響，也是很小，以至於研究了這麼長時間仍不清楚。即使有些微影響，放在MHT的整體利弊關係中去通盤考慮，利大於弊的結論十分明確。