藥物基因檢測 — 個體化用藥的前提

一提到基因檢測，估計很多人就會想到「親子鑒定」。中國像這樣對基因檢測存在誤解的「基因盲」絕不在少數。為此，小編覺得有必要給廣大的「基因盲」們來一次科普，以後請別一提基因檢測就說是「親子鑒定」！

基因檢測可以用在哪些方面？

「親子鑒定」僅僅是基因檢測一個很小的應用，基因檢測已被越來越多應用於醫學領域，為精準醫療發展提供了最重要的基石，也已成為目前疾病篩查、診斷、治療不可獲缺的一種方法。以下是基因檢測最主要的5個方面的用途：

1)輔助臨床診斷

很多疾病表現出來的癥狀類似，臨床上很難進行鑒別診斷，容易混淆。若是通過基因檢測，在基因層面找到致病原因，可以輔助臨床醫生鑒別診斷甚至糾正臨床上的診斷。

2)個體化治療

治療的效果與很多因素相關，排除外在的原因，人與人之間治療的差異主要受遺傳因素的影響。其中最為重要的是藥物基因組學（pharmagogenetics），也就是通過基因檢測幫助實現個體化治療，指導藥物服用劑量，提高療效，減少不良反應的發生。

3) 預知疾病發生風險

通過基因檢測，幫助我們及早發現健康「地雷」——疾病預警基因，就可以採取積極有效的方法，主動、有針對性地進行干預。家喻戶曉的例子是著名演員安吉麗娜·朱莉檢測出了『錯誤的』癌基因BRCA1，是乳腺癌易感基因，然後接受預防性的雙側乳腺切除術及卵巢切除。而糞便基因檢測，已成為指南推薦的結腸癌篩查的手段之一。

4) 指導生育：

主要指產前診斷（自然懷孕後進行），或是試管嬰兒在胚胎植入前進行篩查或診斷，幫助生育健康的寶寶。例如無創產前基因檢測可以準確地篩查出唐氏綜合征患兒，防止缺陷基因向下一代遺傳。

5) 為造血幹細胞移植提供精確的配型信息：

如地中海貧血、白血病等，需要通過移植造血幹細胞進行治療時，必須進行HLA分型，以降低移植後排斥反應的發生率。

以上基於基因檢測技術的醫學領域5大應用都非常有意義，而第2點藥物基因組學指導個體化治療，是和最多人相關、在醫學領域應用最寬泛的一個應用，正確的使用甚至可以挽救生命，我們今天就展開來談一談。

個體對藥物療效和不良反應的差異很大

對群人採用相同藥物治療後，往往遇到這樣的情況：一部分人療效好，一部分人療效不好或無療效，甚至還有一部分人產生了毒副反應。我們把這叫做藥物反應的個體差異，這個差異部分源自於基因差異，也有部分源自於環境。隨著人類對基因組和藥物基因組了解的深入，藥劑師和醫生們希望未來能夠打破「千人一方」的局面，提供更多個性化的藥物治療方案。

現在醫生開藥遵循的是經過廣泛測試後提供的劑量信息。但所有的藥物在測試過程中都是以群體作為樣本的，因此藥物劑量只能說對於大多數人是合適的。但是由於每個人的基因不同，會導致正常劑量下的藥物對一些人效果不好，或產生副作用甚至是致命的作用。導致原本挽救健康的葯可能反而對健康造成傷害，這樣的現象就稱為藥物不良反應。

其實這中藥物不良反應現象很早就被發現，在1998年的時候，一個關於不良反應的研究分析了1994年所有有關藥物不良反應的報告。得出結論是在這一年，美國就有超過10萬人死於不良反應。有10萬人本來寄希望於醫生開的藥物能治好自己的病，卻最終死於他們得到的藥物。

藥物基因檢測如何指導個體化精準用藥？

那麼是什麼造成有人產生不良反應，或有人對藥物不產生效果？原因是許多藥物在人體有代謝過程，而每個人因為基因的不同對藥物代謝的速度不一樣。通常來說按照基因的組成我們把人群分為：

如藥物華法林（warfarin）是一種抗凝劑，是防止血液凝固的一種藥物，病人服用這種藥物可以大大減輕血栓形成的危險。但是抗凝劑服用過多，血液便不容易凝固，會造成出血，甚至有生命危險。在我們身體中有一種酶叫CYP2C9，它可以代謝這種抗凝劑，使之失去抗凝血作用。

正常情況下華法林發揮作用後被代謝，完成它的藥物治療作用，也並不對人身體造成危害。但是，如果一個人CYP2C9發生突變，代謝功能降低，是弱代謝型(poor metabolizer)，就意味著華法林代謝過慢，在身體中不斷積累，最終可能造成出血傾向。

基因檢測的作用在於：它可以先判定某人的CYP2C9是否發生了突變，並判定他屬於哪種代謝類型，然後再根據代謝類型決定藥物劑量。如果是強代謝型，也即是華法林會很快被從體內清除掉，那就需要適當提高劑量；如果是弱代謝型，那就降低劑量並注意藥物在血液中的濃度。這樣就既保證了藥物達到治療效果，也不會出現不良反應。

需要判定代謝類型決定藥物劑量的例子還有很多，治療高血壓、高血脂、糖尿病、抑鬱症、哮喘等的藥物都有不同基因參與代謝。基因檢測可以保證藥物劑量的使用在合適範圍。但實際情況是現在醫生還很少在開藥的時候把個人基因信息考慮進來，因此可能會造成對某些藥物的不良反應。

藥物基因檢測已被用於很多疾病領域

2008年，美國食品藥品管理局（FDA）發布調查數據，在1945-2005年FDA批准的1200個藥品說明書中，有121個藥品說明書包含藥物基因組學信息，其中69個涉及人基因組生物標記，52個涉及微生物基因組標記。對2006年全美國3600萬份患者的用藥記錄調查顯示，有880萬份(24.3%) 患者使用了說明書中有人基因組生物標記信息的藥物。

在美國FDA審批的藥品說明書中, 可將基因組生物標誌分為以下幾類：

●與藥物療效相關

●與風險評估相關

●指導給藥劑量

●與藥物的敏感性和耐受性相關

●與藥物靶點的多態性相關

截至2011年12月， 美國FDA已批准了有約140個需要基因信息指導才能準確治療的藥物，這其實已表明，臨床藥物基因組學和精準醫療的時代已經來臨。對於需要個體化治療的藥物來說，藥物基因組學檢測，對於藥物的使用，有兩種限制：

第一是「必須 required」,專指一些靶向藥物，沒有藥物基因組學信息就不能使用。

第二是「推薦 recommended」，指另一些藥物，如華法林，通常情況下也能用，但不準確，採用藥物基因組學技術後，可以精確治療。

基於這些限制的檢測在腫瘤精準治療中已經得到了充分的應用。國際藥物基因組學核心資料庫（pharmGKB）提供了很多藥物效應、不良反應與基因位點的對應信息，相關信息可至該資料庫查詢。

中國在2015年頒布了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南》(試行)。2016年藥物基因組學被納入了「十三五」規劃和國家精準醫療戰略中。

相信在精準醫療大力推行的當下，憑藉FDA批准和各類治療指南的推薦，以基因檢測為主要技術支撐，每個人的病例中將有一個藥物基因組學信息，成為臨床醫生制定藥物治療方案的重要依據之一，真正達到個體化治療的目標。

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