腫瘤代謝機制突破性進展研究一覽

代謝發生改變是腫瘤細胞的重要特徵之一，其與腫瘤的發生髮展互為因果關係。德國科學家 Warburg 發現：與正常的細胞相比，腫瘤細胞即使在氧供充足的情況下，也會優先進行糖酵解，這就為腫瘤細胞提供了相應的能量，並且也為合成生物大分子提供了所需的前體，這就是著名的瓦博格效應。

科學家們在轉移性的腫瘤中也發現糖代謝異活躍、脂肪酸過度累積等和正常細胞不同的代謝反應，當然也有研究證實靶向腫瘤細胞代謝是抗腫瘤轉移的一個積極有效的方向，而且部分成果已應用於臨床治療。

本文中，小編整理了近年來腫瘤代謝相關的研究進展，與各位一起學習。

【1】PNAS：發現新的腫瘤代謝機制

doi： 10.1073/pnas.120324410

近日，來自美國弗雷德里克國家癌症研究所的研究人員James M. Phang等人發現，致癌轉錄因子c-MYC能夠改變脯氨酸及谷氨醯胺之間的代謝過程，促進c-MYC所調節的細胞增生及代謝反應。相關研究成果於5月21日發表在美國《國家科學院院刊》（PNAS）上。

研究發現，除了糖酵解以外，致癌轉錄因子c-MYC也能刺激谷氨醯胺的代謝。通過上調谷氨醯胺酶(GLS)，促進能量生成，結果促進了癌細胞的增生。

眾所周知，谷氨醯胺能夠通過GLS轉化為谷氨酸，進入三羧酸循環後成為一種重要的能量來源。但是，很少有人知道，谷氨酸酯能夠通過5-羧酸Δ1-吡咯啉(P5C)轉化為脯氨酸。這項研究發現，一些由MYC誘導的細胞內作用正是因為MYC調節了脯氨酸的代謝所致。

脯氨酸氧化酶，通常也被稱為脯氨酸脫氫酶(POX/PRODH)，是脯氨酸分解代謝途經里的第一種酶，同時也是一種線粒體的腫瘤抑制因子，能夠抑制細胞增生，並誘導細胞凋亡。

【2】Nature：代謝重編程可使特定癌症消退

doi：10.1038/nature13910

近日，來自美國德克薩斯州MD安德森癌症研究中心的研究人員發現，改變腫瘤抑制基因p53的家族成員或可促進p53缺失的腫瘤發生快速衰退，相關研究刊登於國際著名雜誌Nature上。

研究結果顯示，影響相同基因-蛋白通路的糖尿病藥物或許可以有效治療癌症；研究者Elsa R. Flores表示，體內實驗研究表明，p63和p73可以被控制上調或增加人胰島澱粉樣多肽（IAPP）的水平，Iapp是一種機體代謝葡萄糖的關鍵蛋白，其目前應用於部分治療糖尿病藥物中。

P53在大部分人類癌症中都會被改變，在小鼠體內p53的再度激活會抑制腫瘤的發展，而利用其實現在治療上卻非常困難，文章中研究人員表示，通過改變p53的家族成員p63和p73或許就可以實現治療癌症的目的。這項研究中研究人員描述了p63和p73的兩種版本，第一種版本就是反式激活結構域，其在結構和功能上類似於p53，可以有效抑制癌症；另一種版本是缺失激活區，從而抑制p53阻斷腫瘤的生長，激活區是包含特殊蛋白質的區域，比如未來可以下調細胞效應的轉錄因子等。

【3】Cell Cell Metab. 靶向腫瘤能量代謝治療"任重而道遠"

doi：10.1016/j.cell.2015.12.034

腫瘤細胞能量代謝發生改變，相比正常組織細胞的氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation，OXPHOS），癌細胞為了維持生存和滿足生物大分子的的需要，選擇了激活另一種能量代謝方式：有氧糖酵解（Aerobic Glycolysis）。

目前關於腫瘤細胞能量代謝的研究十分火熱，科學人員都寄希望系統地利用其代謝的特點，找到靶向腫瘤能量代謝通路中的潛在藥物作用靶點，從而達到控制癌症的目的。

但到目前為止，這種策略仍存在很多限制，比如說腫瘤中存在代謝異質性，還存在其它代謝補償途徑；這些策略仍存在不可預見的副作用以及對不同情況下的癌症患者需要嚴格的分類標準等等。

在最近一期的Cell和Cell Metabolism雜誌上發表的兩篇文章中，科研人員提出了在將靶向腫瘤能量代謝運用於臨床治療的路上，仍存在另外兩個巨大的障礙。第一是在腫瘤中存在著癌細胞代謝異質性；其二，目前我們對腫瘤代謝的相關研究無法模擬出體內腫瘤真實環境的能量代謝，從而得到的數據與真實情況存在差異和不可信。

【4】Cancer Res：新的代謝模式驅動腦腫瘤

doi：10.1158/0008-5472.CAN-12-1572-T

近日，莫菲特癌症中心研究人員發現了神經膠質瘤一種新的代謝模式，有助於開展腫瘤的個性化治療。

相關研究論文刊登在美國癌症研究協會10月發行的Cancer Research雜誌上。據研究人員表示，基本代謝的改變可能會推動膠質瘤中最侵略性的腫瘤類型膠質母細胞瘤的生長。

該研究這是第一次描述了膠質母細胞瘤全部代謝組學信息。利用代謝組學定量評估了一個生物系統內的代謝產物，使研究人員能夠找出一些關鍵代謝途徑促使這些腫瘤生長。研究結果使得我們更進一步了解膠質母細胞瘤的基礎生物學，這對改善神經膠質瘤預後似乎有意義。

【4】Nature：重大發現！發現促進癌症存活的新代謝開關

doi：10.1038/nature17393

在一項新的研究中，來自美國德州大學西南醫學中心兒童醫學中心研究所(CRI)的研究人員鑒定出一種新的代謝途徑，這種途徑在對正常細胞是致命性的條件下協助癌細胞生長繁殖。相關研究結果於2016年4月6日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth」。

論文通信作者、德州大學西南醫學中心兒科遺傳學與代謝部門主任Ralph DeBerardinis博士說，「人們長期認為如果我們能夠靶向腫瘤特異性的代謝途徑，那麼就有可能開發出一種有效地治療癌症的方法。這項研究發現兩種非常不同的代謝過程以細胞適應與癌症惡化相關性應激（stress associated with cancer progression）所特別需要的方式相關聯起來。」

【5】Cell Reports：線粒體缺陷腫瘤細胞的代謝機制

doi：10.1016/j.celrep.2014.04.037

近日，德克薩斯大學西南醫學中心兒童醫學中心研究所獲得了一個突破性的研究發現，由Ralph DeBerardinis 醫學博士領導一個研究小組揭示了使某些癌腫瘤發展壯大的非典型代謝途徑的「密碼」，為戰勝這種癌症提供了一個可能的「路線圖」。

相關研究成果發表於Cell Reports雜誌上，DeBerardinis博士等人闡述了引起一系列能量生成化學反應（被稱為三羧酸循環）反向運作的觸發機制的關鍵作用。

有了這個發現，研究人員了解到有一些特定酶，協同工作以反向逆轉能量生成化學反應，DeBerardinis博士說：該機制的識別可以提供藥物靶標，將攻擊依賴反向逆轉能量生成通路來支持增長的腫瘤。這種類型的腫瘤往往在大腦、肺和腎臟中發現，往往是難以治療的，因為癌細胞使用非典型途徑，似乎能抵抗現有的治療方法如化療。

【6】Cancer cell： myc失調促進代謝重編程和腫瘤發生還需一因子

doi：10.1016/j.ccell.2014.11.024

近日，著名國際生物學期刊cancer cell在線刊登了美國科學家的一項最新研究成果，他們發現癌基因myc對腫瘤代謝的重編程還需要myc超家族成員mondoA的共同作用。這項研究為抑制腫瘤發生提供了一條新的策略。

研究人員指出，當Myc發生功能失調，其能夠在轉錄水平對細胞代謝進行重編程，促進腫瘤形成。Patrick A. Carroll等人發現癌基因myc還需要myc超家族成員，營養感應轉錄因子mondoA的作用共同促進腫瘤發生。通過對mondoA或與其發生二聚化的mix進行敲低，能夠阻斷myc誘導的多條代謝途徑重編程，導致細胞凋亡發生。再對myc和mondoA共調控的基因進行鑒定和敲低，研究人員發現脂質合成對維持myc驅動的腫瘤存活具有非常重要的作用。通過對臨床腫瘤病人研究進一步發現 myc和mondoA共調控基因的過表達與許多癌症病人的不良狀況都具有相關性。

【7】PNAS：能導致腫瘤細胞發生有氧糖酵解的蛋白

doi： 10.1073/pnas.1014769108

來自北京協和醫學院／中國醫學科學院基礎醫學研究所，廈門大學生科院，哈佛醫學院等處的研究人員發現能導致腫瘤細胞發生有氧糖酵解的蛋白，幫助解開了腫瘤異常生長代謝之謎，也為治療腫瘤提供了一種新策略。這一研究成果公布在《美國國家科學院院刊》（PNAS ）雜誌上。

文章的通訊作者是中國醫學科學院基礎醫學研究所博士生導師張宏冰教授，以及廈門大學尤涵教授。張宏冰教授現任中國協和醫科大學特聘教授， 博士生導師， 中國醫學科學院組織工程研究中心客座教授，主要研究方向是腫瘤信號途徑，抑癌基因等方面的研究。

腫瘤病人多伴隨有能量消耗高、體重減輕等代謝紊亂現象。上世紀20年代，德國諾貝爾獎得主奧托·瓦伯格發現腫瘤組織的代謝明顯增強，腫瘤細胞主要依賴糖酵解進行代謝，其耗糖速度遠大於正常細胞。這一代謝特徵究竟是癌症產生的原因還是癌細胞代謝改變的結果，則是長期困擾醫學界的難題。

【8】我科學家Cell research發文：cMyc調節腫瘤細胞代謝新機制

doi： 10.1038/cr.2015.33

近日，中國科學技術大學研究人員在國際學術期刊cell research 在線發表了他們的最新研究進展，他們發現在營養缺乏狀態下，cMyc能夠激活絲氨酸合成途徑維持癌細胞存活促進細胞增殖，這表明在腫瘤細胞代謝轉換過程中cMyc發揮了重要作用。

眾所周知，癌細胞為維持自身存活以及快速增殖會進行代謝重編程過程，但是癌基因如何在各種應激條件下實現代謝轉變過程仍不清楚。研究人員發現癌細胞在缺少葡萄糖或谷氨醯胺這兩種主要營養來源的情況下，能夠顯著激活絲氨酸合成途徑（SSP），同時伴隨cMYC表達增加。

研究人員進一步證實，cMYC能夠在轉錄水平上調絲氨酸合成途徑中幾種關鍵酶的表達實現對絲氨酸合成途徑的激活。SSP途徑激活會促進谷胱甘肽合成，細胞周期進展以及核酸合成，通過這些過程維持癌細胞在營養缺乏狀態下的細胞存活並促進癌細胞增殖。

【9】Nature Com：淋巴瘤恐與代謝損傷相關

doi：10.1038/ncomms8768

聖安東尼奧德克薩斯大學醫學院健康科學中心的研究人員發現，有證據表明，新陳代謝(細胞中能源生產）中斷與普遍的，往往也是致命類型的淋巴瘤相關。這一發現發表在《Nature Communications》雜誌上。

「新陳代謝和癌症之間有關聯」這個論題已經被提出或推斷了很長一段時間，但鮮有直接關聯證據證明代謝酶中基因突變。醫學博士Ricardo 說。

「我們發現代謝失衡可致癌，」Aguiar博士說。研究團隊成員包括來自健康科學中心醫學和生物化學部門的成員，調查人員來自達拉斯德克薩斯大學西南醫學中心和一組奧地利的合作者，他們發現編碼D2-羥戊二酸脫氫酶(D2HGDH)的基因在一種癌症中發生突變，稱為瀰漫型巨型B細胞淋巴瘤。變異的淋巴瘤細胞顯示缺乏一種稱為α酮戊二酸的代謝物(α-KG)，該產物是維持細胞穩定與健康所必須的。（生物谷Bioon.com）

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