治癌必須注意癌瘤的複雜性

英國研究人員查爾斯?斯旺頓（Charles Swanton）、詹姆斯?拉金（James Larkin）和合作者們，3月7日在《新英格蘭醫學雜誌》報告，他們使用新一代DNA測序技術，對一個患者10厘米大的原發性腎腫瘤的9個不同位點和他的一些轉移腫瘤採取樣本，進行空前詳細的基因序列分析。檢查得到的118個突變中僅有34%出現在所有的樣本里。幾個突變的關鍵癌基因，橫貫那個主要的腫瘤，但以不同的方式分布在不同的區位。預後的差異取決於他們所檢測的樣本取於癌的哪一部位。繪製了系統發生樹，並在其一些分枝上找到了抗藥性突變位點。研究明確了腫瘤是一個基因有差異的細胞集合體，不能被單次活檢所查明。抗藥性突變位點的出現，使靶向藥物失去了曾有的療效。但是，也有可能當靶向藥物殺滅癌細胞時，癌實體中潛伏的少數具有抗突變能力的細胞或克隆替代了有遺傳缺點的細胞或克隆。

治癌必須注意癌瘤的複雜性

喬斯林?凱瑟（Jocelyn Kaiser）

這些天來，癌症治療的一大進步，是採取患者腫瘤的標本，檢測它的突變，再根據腫瘤的遺傳弱點，給予治療藥物。一項新的研究，指出了靶向藥物治療策略並不總是有效的一個原因。一個腫瘤的實際情況是，它的癌細胞的質地不是完全相同的，而是一個基因有差異的細胞的集合體，以致它不能被單次活檢所查明。這些不同的細胞中，有些細胞可能對靶向藥物具有抗藥性，才使得腫瘤持續地存在或擴大。

癌症如何發展起來的，經典的看法是，由單個正常細胞積累的一些突變，促使細胞失去控制地分裂，最終形成了癌。這種細胞「克隆」成為一個相同細胞組成的癌，它也能散播種子細胞進入血流，然後在身體的其他部位紮根生長，這就是腫瘤的轉移。腫瘤是由細胞單一克隆長成的設想，促使人們急於找到利用這一克隆的一個遺傳缺點，來阻滯腫瘤的生長。雖然，這一策略，導致研發出了一些非常有效的藥物——治療肺癌的易瑞沙（Iressa）和治療黑色素瘤的新葯澤爾博拉夫（Zelboraf）——但是，像這些葯，通常會在一、二年內失去對癌瘤曾有的療效。出現這一狀況的一個原因，可能是當靶向藥物殺滅癌細胞時，癌實體中潛伏的少數具有抗突變能力的細胞或克隆，替代了有遺傳缺點的細胞或克隆。

現在，英國的研究人員最終落實了這一部署，使用新一代DNA測序技術，空前詳細地探查腫瘤的遺傳景況。英國的倫敦癌症研究所和倫敦大學研究院研究癌症的查爾斯?斯旺頓（Charles Swanton）、位於倫敦的皇家馬斯敦醫院的詹姆斯?拉金（James Larkin）和合作者們，從一個患者的10厘米大的原發性腎腫瘤的9個不同位點和這個患者的一些轉移腫瘤中採取樣本。

研究人員然後把這些活檢樣本通過一系列的基因組檢測，包括每一個樣本的所有蛋白質-編碼基因的序列測定。研究人員發現這個患者的那些腫瘤中，有著數量巨大的變異。他們檢查得到的118個突變中，僅有34%出現在所有的樣本里。幾個突變的關鍵癌基因，橫貫那個主要的腫瘤，但以不同的方式分布在不同的區位。研究人員檢測發現，那些癌中的基因處在活躍的狀態——這些所謂的基因表達標籤，被認為是可用於推測腎病患者預後的差或好——預後的差異取決於他們檢測癌的哪一部位。

該團隊，然後繪出了如何從一個單克隆演變為各種不同的克隆的系統發生樹。斯旺頓說，好消息是，這一分析顯示了作為癌瘤持續演化樹「主幹」中的一些突變，它們就是患者的全部癌細胞中存在的那些脆弱的位點。因此，針對這些突變位點的藥物，即使是非常異質的腫瘤也應是有效的——這就可以解釋易瑞沙和澤爾博拉夫初期應用的有效性。然而，斯旺頓認為，在系統發生樹一些分枝上已經存在的抗藥性突變，可能最終阻止藥物發揮作用。他的團隊，今天在《新英格蘭醫學雜誌》報告了這些結果。舊金山加州大學研究癌瘤進化的卡羅?梅利（Carlo Maley）告誡，這個研究的規模太小，英國的團隊檢測了僅僅4個患者的腫瘤，而且只有2個患者的資料是詳細的。他說，儘管如此，這一研究「強烈地提示，應該預計到腫瘤內部的異質性。」梅利說：「該研究發出了一個高水平的聲音，以及大家正在做的工作存在著不可知因素。」斯旺頓認為，作為研究人員開發新的癌症療法的研究底線，他們應該意識到，單一活檢可能會引起誤診：「我們必須思考關於能更深度地分析腫瘤基因的測序方法。」
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