卒中和TIA二級預防：新指南、新觀點、新認識

時隔3年，美國心臟協會(American Heart Association，AHA)/美國卒中協會(American Stroke Association，ASA)頒布了新版的《卒中和短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)二級預防指南》(以下稱「新指南」)。新指南由美國耶魯大學Walter Kernan博士領導的多學科寫作小組執筆完成，對2011年版指南進行了大篇幅的更新，《國際腦血管病雜誌》已刊出了其中文翻譯版。新版指南有哪些更新？如何認識與對待，如何在臨床實踐中有效利用，在此做一淺談。

新指南的主要更新內容

在新指南中，寫作委員會檢索了截至2013年4月1日發表的文獻，並基於這些文獻增加了針對睡眠呼吸暫停和主動脈弓粥樣硬化作為複發性卒中危險因素的預防部分，糖尿病部分擴展至糖尿病前期。新指南強調生活方式和肥胖作為減少卒中複發的潛在因素，增加了關於營養的部分，對頸動脈狹窄、心房顫動、人工心臟瓣膜、妊娠及顱內動脈粥樣硬化作為危險因素的卒中預防部分進行了修訂。關於Fabry病的卒中預防部分，因其罕見和表現特殊而被刪除。下面對新指南中值得關注的重要部分進行概述。

血壓

與2011年版指南強調血壓控制的個體化有所不同，新指南不僅明確提出了降壓目標值，也提出了啟動降壓治療的時機：卒中或TIA患者在發病數日內將血壓控制在<140 0="" mm="" ug(1="" mm="" hg="0.133"><130 mm="">

血脂

強化降低膽固醇水平卒中預防研究(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL)仍然是血脂調控方面最重要的證據來源。新指南不再設立低密度脂蛋白膽固醇(1ow—density lipoprotein cholesterol，LDL—C)目標值，因為沒有大樣本隨機對照試驗專門評估卒中或TIA患者LDL-C目標控制水平的具體獲益；也不再推薦升高高密度脂蛋白膽固醇(high—density lipoprotein cholesterol,HDL—C)的藥物治療，因為多項研究均未證實升高HDL-C能帶來獲益。對於合併其他動脈粥樣硬化病變的缺血性卒中或TIA患者，應根據2013年美國心臟病學學會(American College of Cardiology，ACC)/AHA膽固醇指南進行處理，包括生活方式調整、飲食指導和藥物治療推薦。

糖尿病

新指南強調了糖尿病前期的概念以及糖化血紅蛋白(hemoglobin A1C，HbAlC)的重要性，認為由於急性疾病可能暫時擾亂血糖檢測，因此在臨床事件發生後立即檢測HbAlC可能比其他篩選測試更準確。

生活方式和營養

新指南進一步強調了改變生活方式的重要性，包括飲食、運動和體重管理。此外，新指南還強調了營養的重要性：(1)通過營養評估找出營養過剩或營養不良的徵象是合理的，營養不良者應接受個體化營養諮詢；(2)不推薦常規補充某種維生素或複合維生素；(3)建議減少鈉鹽攝入(<2.4 g/d或1.5="">

睡眠呼吸暫停

與2011年版指南相比，新指南增加了睡眠呼吸暫停的管控措施。由於缺血性卒中或TIA患者發生睡眠呼吸暫停的比例較高，因此該人群應常規進行睡眠呼吸暫停檢測，並對陽性患者進行持續氣道正壓通氣治療。

有癥狀顱外段頸動脈狹窄

對於有癥狀顱外段頸動脈狹窄患者，隨著臨床研究的深入開展，頸動脈血管成形支架置入術(carotid angioplasty and stenting，CAS)和頸動脈內膜切除術(carotid endarterectomy，CEA)的選擇有了更細緻的適合人群。此外，新指南還認為頸動脈多普勒超聲檢查不適合顱外段頸動脈的長期隨訪。

顱內動脈狹窄

對於顱內動脈狹窄患者，新指南推薦採用阿司匹林而非華法林治療，可根據具體情況加用氯吡格雷進行短期雙抗治療。而且，新指南基本上不認可血管內支架置入術和旁路移植術。

心房顫動

新指南在心房顫動的處理方面有重大更新：(1)對於沒有其他明顯致病因素的急性缺血性卒中或TIA患者，有必要在發病後6個月內進行長期心律監測(約30 d)；(2)推薦大部分伴有心房顫動的卒中或TIA患者在發病後2周內開始口服抗凝葯，維生素K拮抗藥(vitamin K antagonist，VKA)(如華法林)仍為首選(I級推薦；A級證據)，新型抗凝葯也得到了肯定的推薦，包括阿哌沙班(I級推薦；A級證據)、達比加群(I級推薦；B級證據)和利伐沙班(IIa級推薦；B級證據)。

心臟病變

新指南推薦急性心肌梗死伴左心室附壁血栓的缺血性卒中或TIA患者應給予至少3個月的口服VKA治療。對於在接受足量VKA治療期間發生缺血性卒中或TIA的風濕性二尖瓣疾病患者，可考慮聯合使用阿司匹林。

抗血小板治療

新指南認為，阿司匹林單葯治療、阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫聯合應用以及氯吡格雷單葯治療，都是TIA或缺血性卒中發病後預防再次卒中的合理初始治療選擇。在缺血性小卒中或TIA發病後24 h內可考慮開始阿司匹林和氯吡格雷聯合治療並持續90 d。

主動脈弓粥樣硬化

對於伴有主動脈弓粥樣硬化的缺血性卒中或TIA患者，新指南推薦使用抗血小板葯和他汀類藥物預防卒中複發，不推薦主動脈斑塊動脈內膜切除術。

高同型半胱氨酸和抗磷脂抗體

新指南不推薦對缺血性卒中或TIA患者常規篩查高半胱氨酸水平和抗磷脂抗體。雖然補充葉酸、維生素B6和維生素B12能降低高半胱氨酸水平，但並未顯示能預防卒中。對於抗心磷脂抗體綜合征所致的缺血性卒中或TIA患者，推薦抗血小板治療。

妊娠相關卒中

新指南認為，當存在除妊娠以外需要抗血小板治療的低危狀態時，在妊娠前3個月可根據臨床情況考慮使用普通肝素、LMWH或不治療；在妊娠前3個月之後給予小劑量阿司匹林(50～150 mg/d)。

對新指南的認識和思考

腦血管病的複發率在歐美髮達國家已出現顯著下降，達到歷史新低水平(3％～4％)，這應歸功於嚴格和可靠地執行指南。然而，目前在國內尚缺乏相關數據，我們在臨床實踐中感覺到卒中複發率仍然居高不下，部分患者的30 d再入院率較高。其原因可能在於：(1)基於中國人群的卒中風險評估和干預指導仍然很少，西方人群的數據是否適合中國人群尚不清楚，應啟動更多國家層面的卒中發病、就診、治療和預防過程資料的詳細登記；(2)國內醫生和患者對指南認識和執行的程度可能較低，尤其是農村和偏遠地區，二級預防可能是空紙一文。

通過連續30 d Holter監測發現潛在的心房顫動，其結果是讓人震驚和興奮的。原因不明性卒中一直是令臨床醫生非常頭痛的一個領域，只能根據經驗讓患者盲目地長期使用抗血小板葯和調脂藥物。新指南讓臨床醫生思路大開，對患者進行更長時間的動態血壓監測，了解夜間高血壓、清晨高血壓或應激狀態高血壓，得出更為具體的血壓平穩控制指導；對患者連續進行經顱多普勒(transcranial Doppler，TCD)微栓子檢測，了解動脈到動脈的栓子脫落頻度；對患者進行連續餐前和餐後血脂監測，了解血脂波動負荷與血管粥樣硬化發展的關係，通過對常見危險因素進行更為細緻的檢測，從而希望得出更多的病因結論。

無論是顱外段頸動脈狹窄還是顱內動脈粥樣硬化，新指南都更偏重於藥物治療，手術干預也傾向於CEA，對CAS的推薦程度較低，不推薦動脈旁路移植術。在這方面，國內CAS的開展遠遠多於CEA，而西方CEA開展更早，經驗更多。哪一種干預方式更符合我國國情，需要進行更好的總結。

大量基於循證醫學目的的研究不斷的進行和再分析，導致了指南的不斷更新。然而，所有研究仍然局限在數十年來不斷討論的10餘個危險因素中，基於個人遺傳背景的個體化風險研究非常少。儘管對高同型半胱氨酸血症中的亞甲基四氫葉酸還原酶基因型、高凝狀態的凝血酶原基因和V因子Leiden突變以及氯吡格雷的CYP基因突變的研究已向個體化風險評價邁出了重要的一步，但這些研究才剛剛起步，目前仍然無法得出可靠的結論。因此，將來在多基因遺傳譜系和表觀遺傳學方面的研究應更加積極和主動。

新指南對西方人常見的鐮狀細胞病進行了詳細描述，但刪除了2011版指南中的Fabry病。的確，Fabry病無論在東方和西方都是少見病，但作為常見遺傳性腦血管病的伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADAsIL)卻未被提及。作為一種腦小動脈病，CADASIL最具有微出血的特點，如何進行二級預防是一個無法迴避的問題。

中國學者在卒中防治領域的研究正在逐步趕上國際步伐。氯吡格雷治療急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究(Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE)提出：在缺血性小卒中或TIA發病後24 h內可考慮開始阿司匹林和氯吡格雷聯合治療並持續90 d；在西洛他唑方面的開創性研究表明，當腦小動脈病變伴微出血時，西洛他唑可能是安全的二級預防選擇。此外，卒中後抗高血壓治療研究(Post—stroke Antahypertensive Treatment Study，PAST)以及積极參与的國際合作項目，如培哚普利預防複發性卒中研究(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study，PROGRESS)和SPARCL研究等，不僅得出了可靠的循證醫學證據，而且影響了美國指南的更新。欣喜之餘，我們期待中國能湧現出更多的多中心大樣本臨床研究，制定出更符合國情和更具操作性的中國卒中預防指南。

新指南的最後部分對在美國國內如何貫徹指南以及指南執行的滿意程度進行了回顧和總結，指出國家資助的學習計劃以及醫院和診所的自願參與等方式可顯著提高指南的利用度，進而提高患者的依從性。該問題在國內可能更加突出，循證醫學是一方面。而具體落實到專業人員執行和規範操作以及患者的依從性方面，確實還有許多工作要做。總之，新指南對很多關鍵問題進行了更新，對缺血性卒中二級預防有著極大的推動意義和深遠影響。目前，急性缺血性卒中的有效治療方法仍僅限於超早期溶栓治療，而且限於國情、經濟水平等多種因素，能夠受益的患者並不多。相比之下，積極啟動二級預防方案的操作性更強。然而，以國外人群為主的循證醫學研究成果在不同人群和不同國家中的應用有其局限性，而且在一些重要方面尚沒有完全覆蓋。在臨床實踐中，我們應根據國情參考相關臨床診治指南和規範，並結合新的研究進展和患者的具體情況進行個體化處理，可能更符合實際，更能達到理想的目標。

作者：南昌大學第一附屬醫院神經內科 吳裕臣，洪道俊