缺氧真的是導致癌細胞不斷肆虐的元兇？

1955年，研究者Thomlinson等人在對來自肺癌患者的腫瘤組織進行研究時首次提出腫瘤缺氧的觀點，隨後科學家們經過60多年臨床和實驗證實，缺氧狀態是多種實體瘤中廣泛存在的一種特質，而且缺氧這種特徵與腫瘤的增殖、分化、血管生成、能量代謝以及癌症的耐藥性發生、患者預後較差密切相關。

很多研究人員認為缺氧是癌細胞不斷得以繁衍的一個關鍵因素，而且缺氧還會讓腫瘤細胞的惡性程度不斷增加，近日，刊登在國際著名雜誌Science上的一篇研究報告就發表了哈佛醫學院的最新研究發現，文章中，研究者提出了缺氧與腫瘤細胞行為之間的最新關聯性；那麼缺氧是否真的會讓癌細胞不斷肆虐？是否真的會促進癌症不斷惡化呢？本文中小編就對相關研究報道進行了整理，分享給各位！

【1】Cell Metabol：癌細胞如何在缺氧環境下繼續瘋狂生長

doi：10.1016/j.cmet.2013.11.022

近日，來自俄亥俄州立大學的研究人員通過研究揭示了一種新型的分子路徑，該分子路徑可以使得癌細胞在氧氣含量較低（缺氧狀況）的腫瘤組織中依然存活生 長，這對於開發逆轉缺氧相關路徑從而來抑制腫瘤生長的新型製劑提供了新的思路，相關研究成果刊登於國際著名雜誌Cell Metabolism上。

文章中，研究者揭示了癌細胞如何使用氨基酸-谷氨醯胺，其是一種在血液中常見的遊離氨基酸；低於正常氧氣含量水平時，健康的細胞會大量使用谷氨醯胺來產生能量，其中有很少量的谷氨醯胺轉化成為脂肪酸和脂質。

但當氧氣含量在生長中的腫瘤中下降時，缺氧狀況就會激活一種名為HIF1的基因，從而開啟一種路徑，這種路徑並不會將谷氨醯胺轉化成能量，而會合成 細胞增殖所需的脂質；Nicholas Denko博士指出，谷氨醯胺的代謝是抗癌療法的一個新型靶點，腫瘤細胞需要谷氨醯胺來生長，因此我們必須儘快鑒別出阻斷谷氨醯胺代謝的藥物從而抑制腫瘤 生長；然而完全阻斷谷氨醯胺代謝的藥物往往會帶來有害的副作用，因為谷氨醯胺也是一種重要的神經遞質。

【2】PNAS：缺氧誘導因子介導乳腺癌細胞RhoA-ROCK1表達

doi：10.1073/pnas.1321510111

近日，約翰霍普金斯大學生物學家發現，腫瘤細胞處於低氧條件下，足以引發分子事件鏈，將乳腺癌細胞從「僵化」狀態轉化到移動和入侵狀態。相關研究論文發表在PNAS雜誌上，強調了缺氧誘導因子在促進乳腺癌轉移的重要性。

高水平RhoA和ROCK1通過賦予癌細胞移動能力惡化乳腺癌患者治療結果，但觸發他們生成的機制是一個謎，Gregg Semenza表示：我們現在知道，當乳腺癌細胞暴露在低氧條件下時，這些蛋白生成急劇增加。

為了要移動，癌細胞必須改變其內部結構，Semenza說，然後，細胞形成尾足以及細胞的「手」出現，使細胞「抓住」外表面，進行移動。蛋白RhoA和ROCK1已知是這些結構形成的核心。此外，編碼RhoA和ROCK1的基因以高水平在轉移性乳腺癌細胞中被打開。

在一些情況下，這些蛋白水平的增加可以追溯到控制蛋白質的基因發生了錯誤。Semenza說，他和他的團隊搜尋引發他們高水平的另一個原因。研究表明，低氧條件下，缺氧誘導因子提高RhoA和ROCK1的生成。

【3】Cancer Res：癌細胞缺氧導致癌症生長和轉移機制

doi： 10.1158/0008-5472.CAN-11-3666

當缺氧時，腫瘤似乎應當縮小。然而，大量研究已證實腫瘤缺氧，即腫瘤部分區域含有極低濃度的氧氣，的確與更加侵襲性的腫瘤行為和更差的預後相關聯。這似乎表明腫瘤不會屈服於缺氧，相反腫瘤過量增加血液供應，因而經常會導致缺氧，從而給腫瘤發送生長和轉移的信號以便尋找新的氧氣源。比如，缺氧性膀胱癌可能轉移到肺部，而這經常是致命性的。

在一項刊登在Cancer Research期刊上的最新研究中，美國科羅拉多大學癌症中心研究人員在詳細地描述了這些缺氧條件導致侵襲性癌症產生的機制。

【4】Cancer Cell：揭秘缺氧引發腫瘤變得惡性的分子機制

doi：10.1016/j.ccell.2016.07.004

腫瘤之所以難以治療，其中一個主要的原因就是腫瘤細胞會不斷適應其所處的不良環境，缺氧就是其中一種不良環境，其會削弱腫瘤的功能，但相反，惡性腫瘤細胞往往能夠進行補償過程並且驅動後期更加惡性疾病行為的發生。近日，刊登於國際雜誌Cancer Cell上的一項研究報告中，來自賓夕法尼亞大學威斯達研究所（Wistar Institute）的科學家通過研究鑒別出了一種新型機制，該機制可以在缺氧腫瘤組織中選擇性地發揮作用，從而幫助腫瘤細胞在缺氧狀態下繼續生長增殖。

文章中研究者發現，這種通路的激活可以導致神經膠質瘤患者疾病預後較差，因此該通路或可作為研究者開發新型癌症療法的新靶點。研究者Altieri說道，缺氧是惡性腫瘤生長几乎非常普遍的一個標誌，然而截止到目前為止，研究者並未找到引發腫瘤在缺氧狀態下出現惡性病變行為的通路。這項研究中研究者就發現了一種新型通路，其不僅可以讓腫瘤細胞生存，而且還能夠讓腫瘤細胞在缺氧狀況下繼續分裂；從本質上來講，這或許可以幫助闡明為何腫瘤細胞在惡劣環境下依然能夠繼續生長分裂。

【5】Nat Commun：頑強的癌細胞，缺氧仍生長

doi：10.1038/ncomms6582

當缺乏氧氣（缺氧）時，健康細胞成長受到限制。但令人驚奇的是，缺氧是惡性腫瘤的特徵。在Nature Communications雜誌上發表的新研究中，研究人員揭示了癌細胞症如何成功規避缺氧生長抑制。

人們早已知道，PHD蛋白質（脯氨醯羥化酶域蛋白）在缺氧調控過中起到關鍵作用。它們控制低氧誘導的轉錄因子（HIFs）的穩定性，HIFs支配細胞適應缺乏氧。

現在研究發現一種特殊的PHD蛋白質PHD3還控制了表皮生長因子受體（EGFR）。在健康的細胞中，PHD3通過刺激表皮生長因子受體進入到癌細胞內部，響應應激如氧氣不足。

【6】JCI：研究證實缺氧誘導因子HIF與黑色素瘤轉移相關

doi：10.1172/JCI66715

近日，北卡羅萊納大學研究人員已經發現，調節血液中氧氣水平的轉錄因子在皮膚癌黑色素瘤的蔓延也發揮了重要作用。

研究發表在4月8日的Journal of Clinical Investigation雜誌上，研究小組發現黑色素瘤轉移與一對轉錄因子HIF1和HIF2有關。在黑色素瘤中，HIF1和HIF2過度表達。

在健康的細胞中，HIF1和HIF2協助調節缺氧狀態，造成血液中的氧氣含量偏低。缺氧已經被證實與幾類腫瘤發生與轉移相關，團隊已經發現它可以促進黑色素通過淋巴系統蔓延從皮膚轉移到體內其他部位。

被診斷出患有早期黑色素瘤的患者有很高的存活率，但一旦腫瘤擴散到整個身體的其他部位，其預後顯著惡化。使用體外系統和小鼠模型，研究人員抑制黑色素瘤的HIF1、HIF2表達。雖然轉錄因子的失活並沒有減少初始腫瘤的生長，但它確實能減少黑色素瘤在體內的擴散速率。

【7】Nature：讓腫瘤氧氣供應正常化或是抵抗癌症的關鍵

doi：10.1038/nature19081

在一項新的研究中，來自比利時天主教魯汶大學等機構的研究人員作出一項主要的結論：腫瘤細胞中的氧氣缺乏改變它們的基因表達，因而導致癌症生長。這一發現是影響深遠的，這是因為它證實維持腫瘤中合適的氧氣供應抑制這些所謂的「表觀遺傳異常（epigenetic aberration）」。這一認識可能最終導致人們開發出新的靶向血管或這些表觀遺傳異常的抗癌藥物。相關研究結果於2016年8月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Tumour hypoxia causes DNA hypermethylation by reducing TET activity」。論文通信作者為來自天主教魯汶大學的Diether Lambrechts教授和Bernard Thienpont博士。

一般而言，癌症發生已得到很好的理解：由於偶然性或致癌因子，單個細胞的DNA發生突變，隨後這種異常的細胞發生快速地增殖。這些基因突變破壞正常的細胞功能，但是有利於癌細胞生長和存活。但是除了這些基因變化外，腫瘤細胞也在表觀遺傳上存在差異：它們不得不處理基因如何表達而不是這些基因本身。

【8】PNAS：「殺不死」的癌症幹細胞 低氧環境下竟然還能存活！

doi：10.1073/pnas.1602883113

近日，來自美國約翰斯霍普金斯大學的研究人員利用人類乳腺癌細胞和小鼠模型研究了癌症幹細胞究竟如何在低氧情況下生存。一直以來，癌症幹細胞的增殖都被看作是癌症治療的主要障礙。

這項新研究表明低氧條件能夠通過胚胎幹細胞與乳腺癌幹細胞之間相同的生化反應鏈促進細胞生長，對該過程進行深入了解能夠幫助科學家們找到攻克癌症幹細胞增殖的新路徑。

研究人員表示，目前仍然有許多未知問題需要解答，但是他們已經知道低氧環境能夠成為癌症幹細胞增殖的溫床，這為乳腺癌治療提供了一些可能的藥物靶點。

相關研究結果發表在國際學術期刊PNAS上。

科學家們很早就了解到低氧環境能夠影響腫瘤生長，但是對於晚期腫瘤來說，其中可能存在一種矛盾：侵襲性腫瘤中存在一些低氧區域，在這些區域內癌細胞會因缺氧而死亡，然而患有侵襲性癌症的病人病情往往最差。這項新研究表明低氧環境其實能夠促進一些癌症幹細胞進行擴增，並且其中的機制與胚胎幹細胞使用的機制相同。

【9】氧氣治療癌症！Science醫學新突破

doi: 10.1126/scitranslmed.aaa1260

東北大學新英格蘭炎症與組織保護研究所和匹茲堡大學的一項研究表明更多的氧氣吸入可能促進免疫細胞攻擊癌症。這一振奮人心的研究結果發表在3月4日的Science Translational Medicine雜誌上。

腫瘤的生長非常迅速，其速度超過了他們的血液供應。這會造成低氧環境，進一步刺激癌細胞生成腺苷，並促使其附近的T細胞和自然殺傷細胞進入休眠狀態。大量的研究試圖阻斷腺苷效應，並以此開發藥物。本研究小組則從氧氣供應角度來思考這個問題。

研究人員讓患有肺癌的小鼠接受補氧療法（40-60%濃度的氧氣來治療疾病）。他們發現，外加的氧氣能改變腫瘤環境，因此免疫細胞能進入內部來行使免疫作用。而且高氧氣組中的腫瘤縮小更為明顯，當研究人員結合氧和注射額外的抗腫瘤T細胞時，這一效果尤其明顯。

【10】Mol Cancer Res：缺氧如何誘導腫瘤細胞入血管轉移

doi：10.1158/1541-7786.MCR-11-0498

SDF-1/CXCR4信號軸已被證實與乳腺癌轉移有著密切聯繫。相比較於其在某些器官特異性腫瘤細胞歸巢轉移和定居中的作用，其在血管內特別是在缺氧的環境下是如何發揮作用的仍然知之甚少。

最初，研究發現趨化因子SDF-1及其受體CXCR4存在於浸潤性導管癌標本組織的微血管中。近來，為了闡明腫瘤血管內皮細胞中SDF-1/CXCR4信號軸在腫瘤細胞入血管中的作用，研究人員選用人臍靜脈內皮細胞和真皮微血管內皮細胞（HUVEC和HDMEC），研究了體外培養的HUVEC、HDMEC以及乳腺癌細胞（MDA/MB-231和MCF7）中CXCR4的活化情況。

缺氧可以導致血管內皮細胞的增殖、遷移和管形成。科學家觀察在缺氧環境下SDF-1和CXCR4在血管內皮細胞是上調的。缺氧誘導腫瘤細胞與血管內皮細胞的粘附，刺激腫瘤細胞跨內皮遷移。缺氧對腫瘤細胞的影響依賴於其缺氧誘導因子（HIF）的活性。

【11】Nature子刊：「悶死」腫瘤的抗癌新策略

眾所周知，氧氣對於人體細胞的生存和運作都是必需的。不過，癌細胞卻是個例外，它們即便在缺氧的情況下仍可快速生長。有時，腫瘤的快速生長超過了血管新生的速度，使得某些距離血管較遠的癌細胞無法得到充分的氧氣供應，處於「窒息」狀態。這時，癌細胞通過對基因表達進行「宏觀調控」，關閉了大部分耗氧的生物過程，只留下那些維持存活必需的部分。

缺氧誘導因子（HIF）在這裡發揮了重要作用。每當處於缺氧環境中時，癌細胞中的HIF就被激活表達，並通過發揮其轉錄調節因子的作用，降低乃至關閉線粒體中的耗氧過程，尤其是氧化磷酸化，從而使得糖酵解成為癌細胞主要的能量產生方式。然而，對於癌細胞線粒體之外的耗氧過程在缺氧環境下的調控，科學界至今未能給出答案。

不過，就在最近，來自紐約大學等機構的研究人員通過對乳腺癌細胞的研究終於對這一問題給出了解釋。他們新發現了蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）作用於乳腺癌細胞的一個信號通路，它可以在缺氧條件下關閉非線粒體內的耗氧過程，從而使得癌細胞得以繼續存活和生長。這一重要發現發表於最新一期的Nature子刊《Nature Cell Biology》上。