近3年國內外絕經激素治療相關指南簡介及比較

06-12

文章轉自：中國實用婦科與產科雜誌

作者：陳蓉

作者單位：中國醫學科學院北京協和醫院婦產科，北京100730

女性絕經在整個生物界中是很特殊的情況，在身體的其他器官系統功能正常時卵巢功能就已衰退，而其他動物以及男性的性腺衰退幾乎與其他器官衰退同步。女性的平均絕經年齡在50歲左右，此時距離其他系統的衰竭、生命的終止還有很長的時間。目前，婦女平均壽命80歲左右，意味著婦女一生中超過1/3的時間將在絕經後度過。絕經對女性影響重大：很多女性會經歷潮熱、出汗、骨關節肌肉疼、失眠、情緒障礙等癥狀的困擾，嚴重影響生活質量；很多老年退行性疾病如心血管疾病、骨質疏鬆和腦血管疾病等是從圍絕經期開始萌芽、起病。因此，絕經相關問題正越來越受到重視。

絕經激素治療（MHT）是以雌激素補充為核心的一種療法，是針對引起絕經相關問題的根本原因——雌激素缺乏的治療，因此可以稱之為針對病因的治療。該療法可以降低60歲以下婦女全因病死率39%。這是改變生活方式、飲食結構或任何一種單一治療方法都不可能達到的效果。MHT從誕生之日起因其良好療效，迅速得到大家的認可；但又正因為對其療效的過分推崇，導致某種程度上的不恰當應用，積累問題到一定程度後又會陷入低谷。迄今為止MHT已經歷了數次大起大落。最近一次大的風波是源於2002年7月婦女健康啟動（WHI）研究的第1批數據公布。當時研究者的初步結論是該療法不能預防心血管疾病，同時出於對乳腺癌風險方面的考慮，研究被提前終止。此後MHT進入一個「嚴冬」。

經過10餘年的反思、總結和新的證據積累，近幾年在整個國際範圍內絕經相關研究發展非常迅速。自2012年以來，絕經相關的各重要學術組織相繼頒布了關於MHT的指南性文件，其中影響較大的有：2012年北美絕經協會（the North American Menopause Society，NAMS）發表的《NAMS 2012 激素治療的立場聲明》、2013年國際絕經學會（Inter?national Menopause Society，IMS）制定的《國際絕經學會對絕經激素治療及中年女性健康預防策略的2013版最新建議》、2013年由IMS牽頭完成的《絕經激素治療的全球共識聲明》、2013年英國絕經學會制訂的《英國絕經學會和婦女健康委員會對激素補充治療的2013年聲明》，當然還有我們中國自己的指南，是由中華醫學會婦產科學分會絕經學組制訂的《絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南（2012版）》。這些指南基本原則一致，但又各有特色。考慮到《全球共識》是全世界主要學術團體均認可的，故首先介紹，然後再將依次介紹其他指南。

另需說明的是，各指南所用名詞並不完全一致，從激素治療（hormone therapy，H）、激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）到絕經激素治療（menopausal hormone therapy，MHT）均有應用，故在本文中，HT、HRT、MHT具有同樣的含義，本文尊重各指南成文時所採用的名詞。以筆者的個人觀點，MHT應是最恰當的說法，從趨勢上看也是如此。

1、《絕經激素治療的全球共識聲明》

目前，國際上對MHT總體評價基本一致，但在細節上尚有差異，因此，IMS在2012年秋將國際上主要的相關學術團體召集在一起，達成了一個關於MHT的共識，即只有大家都認可的內容方可寫入此共識。該共識篇幅不長，對每個問題均只用短短的一兩句話進行陳述。為便於理解，將該共識內容歸納如下。

1.1 關於獲益：總體上對於<>

1.2 關於副反應：口服MHT增加靜脈血栓栓塞和缺血性卒中的發生風險，但對於<>

1.3 關於藥物應用：MHT應個體化，需從女性生活質量、健康優先和個體風險因素等方面進行綜合考慮（如：年齡、絕經年限，以及靜脈血栓、卒中、缺血性心臟病和乳腺癌的風險）；用藥劑量和持續時間應該與治療目標和安全性相一致，並應個體化。對於卵巢早衰的女性，推薦全身應用MHT至少持續至自然絕經的平均年齡。對於僅有陰道乾澀或性交不適癥狀的女性，首選局部的低劑量雌激素治療。單用雌激素的全身用藥僅適用於已行子宮切除的女性，有子宮的女性MHT時須加用孕激素。

2、《國際絕經學會對絕經激素治療及中年女性健康預防策略的2013版最新建議》

該建議是在其2011年版的基礎上進一步修訂而成。從更新周期看，這是最快的一次，側面反映了絕經領域進展很快。

從形式看，這版與2011版相似，仍然以指導原則和利弊分析為主，再加上具體的關鍵信息。從內容看，這版建議與2011版總體原則一致，但更突出了以下幾個方面。

2.1 獲益部分：除了強調對絕經相關癥狀的總體改善，更強調了對骨骼的保護。以往的建議中雖然也提及骨骼保護，但遠不如此次豐富。MHT對骨骼的保護從20世紀80年代就已明確並被廣為接受，但是，後來的很長時間大家對MHT的關注點常著重於心血管和乳腺，對骨骼的關注反而不夠。但在臨床實踐中因為骨質疏鬆症的嚴重後果對婦女的影響巨大，骨質疏鬆症實際上是廣大婦女最為關注的老年退行性改變。這一版就MHT與絕經後骨質疏鬆症做了非常全面的闡述，對其定位也非常明確：對於具有骨折危險因素且60歲以下或絕經10年以內的絕經後女性，MHT可以考慮作為預防和治療骨質疏鬆症相關骨折的一線方法。

2.2 進一步突出了「機會窗」（window of opportunity）的概念「：機會窗」主要是針對MHT與心血管方面而言，該概念是近10年來本領域的重大進展之一。強調對不同年齡段女性，MHT對心血管系統的影響不同，並且就是否合併應用孕激素（有無子宮）分別分析，結論為：對於60歲以下、剛絕經且無心血管疾病跡象的女性，啟動單純的雌激素治療可以降低冠心病的發病率和病死率。雖然雌孕激素聯合應用的證據不如前者有力，但它很可能對這些較年輕的女性也具有心臟保護作用。60歲後是否繼續MHT，應通過整體的風險-獲益分析來決定，不過60歲以上女性應用MHT的長期隨機對照研究資料較少。

2.3 乳腺癌風險：首先強調MHT相關的乳腺癌風險很低，低於生活方式引起的風險；該風險可能還與患者本身的胖瘦有關；應用時間長短是其中非常重要的一個因素，至少在MHT的最初5～7年內安全。其次，MHT相關的乳腺癌風險可能與孕激素更相關，採用微粒化黃體酮或地屈孕酮可能風險更低，關於這一點，也客觀說明了目前證據尚不夠充分。

2.4 針對不同用藥方案分別說明獲益與風險：單用雌激素與雌、孕激素聯合在心血管疾病風險、乳腺癌風險方面均不同，單用雌激素更安全。雌孕激素聯合時具體的用藥方案：連續聯合方案或序貫方案也有影響。既往我們對這兩者的關注更多地著重於是否會有預期的撤退性出血，在本版建議中更說明了兩者在子宮內膜癌及血栓風險方面有不同的影響。從保護子宮內膜的角度，連續聯合方案優於序貫方案；但對血栓的角度，連續聯合方案不如序貫方案。當然這種差異並非選擇何種方案的主要考慮點，主要還應從患者的年齡、所處的絕經階段以及是否有出血傾向等綜合考慮。

2.5 涵蓋的內容更廣泛：從促進身體健康的角度，對生活方式包括鍛煉做了詳細說明。從藥物治療角度，無庸置疑MHT是重點，但該指南不僅關注MHT，對選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）和其他的一些替代方案也有涉及。

3、《NAMS2012激素治療的立場聲明》

WHI研究在美國進行，其造成的不良影響在美國及整個北美地區最大。即使在WHI研究結束10年後的今天，北美絕經協會針對HT的態度相對世界上其他國家和地區仍然最保守。從另一方面看，畢竟WHI是在美國進行的研究，雖然NAMS看到了其局限性，但仍然將之作為最高級別的證據，甚至是其聲明的主要證據來源。另外，美國的全子宮切除的比例非常高。了解這些對我們理解2012立場聲明大有裨益。

NAMS立場聲明的重要特點：（1）特別區分了ET和EPT的不同收益-風險比。（2）將不同年齡和絕經後不啟動HT的時機進行區別對待。在血管舒縮癥狀、陰道癥狀、泌尿系健康、骨質疏鬆症、心血管疾病等方面，與其他指南沒有太大分歧，但在乳腺癌方面，則有所不同。在該聲明中，從乳腺癌風險角度，EPT風險大於ET；使用EPT3～5年後，診斷的乳腺癌增加；不清楚與孕激素的具體種類是否有關；EPT後的乳腺癌風險與啟用時距絕經的間隔有關，在絕經後很快使用EPT並達5年以上的受試者，乳腺癌HR為2.75，絕經5年以後開始HT者則不增加風險。WHI的ET分支表明，平均使用ET7.1年不增加乳腺癌風險，浸潤性乳腺癌減少6例/萬人年。但是在百萬婦女研究中ET研究結果不同，在絕經後5年內使用ET，乳腺癌的RR值增加，增加的絕對值為13例/萬人年。兩者差異的原因不詳。

關於治療期限的問題，該聲明與前兩個指南有很大的不同。前兩者均強調不限制具體的治療期限，只要評估結果利大於弊就可以繼續使用，而該聲明則根據WHI研究對乳腺癌影響的結果，建議將ET和EPT區別對待。該聲明認為，綜合考慮，ET的風險小於EPT。由於EPT使用3～5年後增加乳腺癌發生率及病死率，故使用時長受到限制；但ET的時限則更靈活，綜合考慮女性的癥狀、個人意願以及目前的收益風險概況後，允許延長ET使用時間。

4、《英國絕經學會和婦女健康委員會對激素補充治療的2013年聲明》

英國這一個指南的總體精神與IMS的共識及建議都非常吻合，比如劑量強調個體化而不是一味強調最低有效劑量，關於治療期限不應該設置主觀限制，但仍有兩點較為突出。

4.1 關於機會窗：該聲明指出：對於小於60歲的女性，HRT的使用帶來更高的獲益和更低的風險；對於年齡超過60歲的女性，HRT應從低劑量開始，更適合經皮雌激素治療。細細體會，這裡的機會窗與IMS指南有一些區別，而且對於大於60歲的女性仍然給出了使用建議。這是目前為止幾個指南中惟一的一個。

4.2 關於原發性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）在其他指南里雖然也指出這些患者應該採用HRT，但語氣從未如此強烈，在這裡直接說「POI患者必須被鼓勵使用HRT」。

5、《絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南（2012版）》

中國的絕經學組隸屬於中華醫學會婦產科學分會，成立於2000年。中國絕經事業也受到國際大環境的影響，在艱難中起步，近年來已有長足的發展。從2002年WHI研究的首批結果發表以來，中國絕經學組先後推出了4版指南，最新為2012年成文的《絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南（2012版0》。與國際指南相比，我們中國的指南有很明顯的特點。

5.1 一貫堅持個體化、小劑量、早期治療原則：強調應用HRT時，應「個體化用藥；且應在綜合考慮絕經期具體癥狀、治療目的和危險的前提下，選擇能達到治療目的的最低有效劑量；可考慮應用較現有標準用法更低的劑量；對於卵巢早衰婦女，應較正常年齡絕經婦女所用藥物的劑量大」。強調早期治療，提出「在卵巢功能開始減退並出現相關絕經癥狀後即開始給予HRT，可達到治療的最大益處」。這樣的原則在國際上則是近年來才予以明確。

5.2 明確列出適應證、禁忌證和慎用情況：這在國際上不多見。尤其是關於慎用情況，包括：「子宮肌瘤，子宮內膜異位症，子宮內膜增生史，尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓，有血栓形成傾向，膽囊疾病，癲癇，偏頭痛，哮喘，高催乳素血症，系統性紅斑狼瘡，乳腺良性疾病，乳腺癌家族史」。這些都是臨床處理時最困難、最棘手的問題。我們的指南對此給出明確的答案：「這些問題不是HRT的禁忌，可以應用HRT，但是在應用之前和應用過程中，應該諮詢相應專業的醫生，共同確定應用HRT的時機和方式，同時採取比常規隨診更為嚴密的措施，監測病情進展」。

5.3 詳細、務實：中國的指南詳細介紹臨床常用的各種藥物及方案，並就各種方案的特點作了詳細說明。關於HRT的流程甚至專門發表了一篇文章作為指南的補充。考慮到中國幅員遼闊，醫生背景差異大，在這次新版指南中，還專門列出了名詞解釋，對絕經領域常用的概念作了非常明確的說明。這樣的指南便於基層醫生學習應用。

5.4 全面：本次新版指南不僅包括絕經激素補充治療的內容，更突出了「絕經管理」這樣一個全面的概念。對健康生活方式和身體鍛煉作了非常細緻的說明，不僅有飲食原則的推薦，甚至具體到「每日進食水果、蔬菜及魚類食品」的數量這樣的細節。關於運動，對於絕經女性與年輕人也有很大的不同，在指南中不僅提出運動的益處，也強調了絕經女性運動的推薦強度和頻率，並特別指出「在鍛煉中應盡量避免肌肉-關節-骨骼系統損傷」。

綜上，中國的指南體現了具體務實的精神，便於廣大醫生學習應用。

6、結語

目前，資訊發達，我們有機會看到更多文獻，對作為讀者的我們要求則越來越高，對各個結論尤其是當結論不一致時，需要謹慎解讀和甄別。每個指南都有其獨特的背景，在閱讀時需充分考慮。例如，NAMS立場聲明總體上認為ET比EPT更安全，但切不可由此推論「為HT需提前切除子宮」。總體上，NAMS支持HT的窗口期理論，其摘要部分這樣指出：「從治療目的和啟動時間兩方面看，總體上支持為緩解癥狀和具有骨折高危因素者預防骨質疏鬆症在絕經前後啟動HT」，但是NAMS也關注到一個特殊現象，若曾有雌激素暴露中斷（即絕經後過一段時間再開始HT），則對預防乳腺癌更有利。但不論是相關的研究原文，還是NAMS，都未能對此作出明確合理的解釋。筆者個人認為，我們既要客觀尊重這樣的結果，不應迴避，但也不宜將之誇大，還需要靜待更進一步的研究，並同時努力得到我們中國自己的數據。但下面這句話也是我們在選擇HRT治療時機時應充分考慮的：所有結局的絕對發生風險，年輕女性均低於年長女性。

參考文獻：略