萬古黴素臨床應用劑量中國專家共識（一）

如何科學?合理?規範化地使用萬古黴素已成為臨床迫切需要解決的問題。各科專家在2011發表的「萬古黴素臨床應用中國專家共識」之後又進一步總結了「萬古黴素臨床應用劑量中國專家共識」，為臨床醫師提供使用劑量方面的建議。

來源：重症醫學（醫學界轉載本文已獲得授權）

　　萬古黴素作為第一個問世的糖肽類抗生素,已廣泛用於治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和其他革蘭陽性菌感染?萬古黴素上市50年來,隨著臨床醫師對金黃色葡萄球菌感染認識的深化,感染人群的多樣化,特別是對不同人群中萬古黴素葯代動力學差異認知的加深,如何科學?合理?規範化地使用萬古黴素已成為臨床迫切需要解決的問題?2011年《中國新葯與臨床雜誌》發表了「萬古黴素臨床應用中國專家共識」,為進一步規範和優化萬古黴素在不同人群中的合適劑量,來自感染科?呼吸科?腎內科?血液科?重症醫學?微生物學和臨床藥理方面的專家,再次共同討論起草了「萬古黴素臨床應用劑量中國專家共識」,以下為萬古黴素臨床應用劑量的建議,供臨床醫師參考?

一?腎功能正常患者的推薦劑量

　　(一)一般原則

　　萬古黴素常規推薦劑量是每天2g,每12 h1 g,可按年齡?體質量?病情嚴重程度適量增減?根據2011年美國感染病協會MRSA指南推薦,萬古黴素給藥劑量為每次15~20 mg/kg(依據實際體質量計算),每8~12 h給葯1次?單次劑量不超過2 g,日劑量一般不超過4 g?高劑量給葯時應監測腎功能和血葯濃度?為降低相關不良反應(如紅人綜合征?低血壓等),萬古黴素的輸注速率應維持在10~15 mg/min(1000 mg輸注時間應>1 h)?如因輸注過快或劑量過大出現紅人綜合征,或發生過敏反應時的風險較高,可延長輸注時間至2 h,或採用負荷劑量前給予抗組胺葯?肥胖患者因需要劑量更大,輸注時間應維持在2~3 h?建議萬古黴素血葯谷濃度應保持在10 mg/L以上;對於MRSA引起的複雜感染及重症感染患者,建議將萬古黴素血葯谷濃度維持在15~20 mg/L?

　　(二)負荷劑量

　　對於重症感染患者,首劑負荷劑量有助於萬古黴素迅速達到理想的血葯谷濃度,並有效治療疾病?適用人群:重症感染(如血流感染?腦膜炎?重症肺炎及感染性心內膜炎等)患者?負荷劑量:25~30 mg/kg(依據實際體質量計算)?

　　(三)萬古黴素在各系統感染中的使用及療程

　　1?呼吸系統感染：萬古黴素在呼吸系統感染中主要用於MRSA、青黴素不敏感肺炎鏈球菌(PNSP)等耐葯革蘭陽性球菌的治療?美國相關研究表明，金黃色葡萄球菌在醫院(呼吸機)獲得性肺炎及醫療護理機構相關肺炎中檢出率均>40%，社區獲得性肺炎為25.5%。美國醫療護理機構相關肺炎中MRSA占金黃色葡萄球菌的56.8%，中國台灣醫院(呼吸機)獲得性肺炎中MRSA占金黃色葡萄球菌的73%。美國社區獲得性肺炎中MRSA檢出率較低，為所有病原菌的2.4%，但MRSA占金黃色葡萄球菌的比例為60%。我國PNSP發生率兒童高於成人，2010年中國細菌耐藥性監測(CHINET)數據顯示，在兒童及成人中檢出率分別為29.7%和7.7%,較2009年有所上升?凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌在呼吸道感染中所佔比例存在爭議,一般認為極少引起呼吸道感染。

　　療程：對於醫院獲得性或社區獲得性MRSA肺炎，推薦療程為7~21 d，具體療程依據感染程度和治療反應決定？

　　2、血流感染：CHINET和衛生部全國細菌耐葯監測網監測數據顯示，血流感染的病原菌以革蘭陽性菌為主，占所有致病菌的54%~64%。醫院獲得性血流感染的革蘭陽性菌主要為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌屬等?耐葯葡萄球菌和腸球菌已成為醫院內血流感染最常見的病原菌?

　　療程：非複雜性血流感染成年患者推薦療程至少為2周；複雜性血流感染患者依據感染的嚴重程度建議療程4~6周。非複雜性血流感染的定義為患者細菌血培養結果陽性，但無心內膜炎，無植入假體。治療2~4 d後血培養轉陰，經有效治療後72 h內熱退,無遷移性感染灶。複雜性血流感染則定義為血培養陽性，且不符合上述非複雜性血流感染的標準?

　　治療評估時機：由於MRSA的中位清除時間為7~9 d，對於持續存在血流感染的患者，多數專家建議治療7 d時依據患者臨床治療反應、萬古黴素血葯谷濃度、微生物學結果如藥物敏感等評估藥效,並決定是否更換治療方案。

　　3、心血管系統感染：感染性心內膜炎的常見病原體因疾病不同而呈現出多元化狀態。自身瓣膜感染性心內膜炎病原體通常為草綠色鏈球菌、葡萄球菌和腸球菌；靜脈吸毒者感染性心內膜炎常見病原體為甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)，其他病原菌少見;人工瓣膜感染性心內膜炎、起搏器或除顫器感染、化膿性心包炎、心室輔助裝置相關感染等均以金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌常見。早髮型(術後2個月以內)人工瓣膜感染性心內膜炎常見感染病原體為表皮葡萄球菌或金黃色葡萄球菌;而晚髮型(術後2個月以後)常見病原體則為表皮葡萄球菌或草綠色鏈球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌等。

　　療程：感染性心內膜炎成年患者萬古黴素的推薦療程至少6周。

　　注意：①通常需要聯合治療；②起搏器或除顫器感染患者必須去除裝置；③對於心室輔助裝置相關性感染者，建議對血液、傷口、導線、埋藏部位及泵儘可能做細菌培養；④有手術指征者應及時予以手術治療？

　　4.、中樞神經系統感染：社區獲得性腦膜炎的主要病原菌為肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌和流感嗜血桿菌，其中肺炎鏈球菌包括青黴素中介的肺炎鏈球菌(PISP)、青黴素耐葯肺炎鏈球菌(PRSP)等。醫院獲得性腦膜炎，尤其是顱腦手術後有腦室引流、腦部醫用裝置者，主要病原菌為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、不動桿菌屬、克雷伯菌屬、其他腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌等。

　　療程：MRSA腦膜炎推薦療程至少2周：腦膿腫、硬膜下積膿和硬脊膜下膿腫、細菌性海綿竇或靜脈竇栓塞等中樞神經系統感染推薦療程4~6周，根據腦脊液常規、生物化學和病原學檢測指標決定是否停葯。

　　注意：中樞神經系統MRSA感染首選萬古黴素。青黴素高度耐葯的肺炎鏈球菌[最低抑菌濃度（MIC）>1 mg/L），可選用萬古黴素單用或聯合利福平。β-內醯胺類藥物過敏或耐葯的B組鏈球菌感染患者，及氨苄西林耐葯或青黴素過敏的腸球菌感染患者，可選用萬古黴素？萬古黴素常規劑量靜脈給葯，在血腦屏障存在炎性反應時，其腦脊液濃度為6.4~11.1 mg/L時，可達到有效的治療濃度。少數情況全身治療效果不佳時可予萬古黴素5~20 mg，每日1次腦室給葯。如單用效果不佳，可聯合治療。在常規治療劑量無效的情況下，可以考慮連續、大劑量地靜脈持續應用萬古黴素，即初始劑量15 mg/kg，之後以50~60 mg·kg-1·d-1持續靜脈滴注？

　　5、中性粒細胞(ANC)缺乏伴發熱患者的經驗性治療：ANC缺乏是指ANC<0.5×10⁹/L,或預期之後48 hANC<0.5×10⁹/L的患者?

　　萬古黴素治療指征:

　　①血流動力學不穩定或有其他嚴重膿毒症證據;

　　②血培養檢出革蘭陽性菌,不必等待最終鑒定和敏感性檢測結果;

　　③MRSA或PRSP定植;

　　④嚴重黏膜炎,尤其是應用氟喹諾酮類藥物預防者;

　　⑤胸部X線片確診的肺炎;

　　⑥臨床疑有嚴重導管相關感染(如經導管輸液時發冷或寒顫和導管出入部位周圍蜂窩織炎);

　　⑦皮膚或軟組織感染?療程:應持續用於整個ANC缺乏期間,直至ANC≥0.5×10 ⁹/L;如臨床需要,用藥時間可再延長?如未發現臨床或革蘭陽性菌感染證據時應於給葯2 d後停用?

　　6、其他複雜感染及外科預防：

　　骨關節感染 化膿性骨髓炎最常見的病原菌為金黃色葡萄球菌,MRSA感染首選萬古黴素?MRSA骨髓炎患者推薦療程為至少8周,部分專家建議聯合口服用藥繼續治療1~3個月?成人化膿性關節炎最常見的病原菌也為金黃色葡萄球菌,治療需全身應用抗菌藥物,並行關節引流,推薦療程為3~4周?

　　皮膚及軟組織感染 鏈球菌與金黃色葡萄球菌是皮膚和軟組織感染的常見細菌。複雜性皮膚及軟組織感染患者(如深部軟組織感染、手術或外傷傷口感染、大膿腫、蜂窩織炎、感染的潰瘍或燒傷等)可考慮萬古黴素治療，推薦療程為3~4周。艱難梭菌感染(CDI)。定義為患者每日排不成形糞便3次或以上，且糞便檢測艱難梭菌毒素陽性或培養產毒素艱難梭菌陽性；或結腸鏡檢查或組織病理學證實為假膜性腸炎。

　　CDI的初始治療首選甲硝唑，但重症患者可首選萬古黴素口服，125 mg/次，每日4次，療程10~14 d。嚴重複雜的CDI推薦萬古黴素口服給葯（若發生腸梗阻也可直腸給葯），單用或聯合甲硝唑靜脈滴注，萬古黴素劑量為每次500 mg，每日4次，口服，或500 mg溶於100 mL 0.9%氯化鈉溶液，每6 h1次保留灌腸。CDI首次複發治療方案通常與初次發作相同，治療第2次或以後的CDI複發可選用萬古黴素？

　　外科預防 MRSA及凝固酶陰性葡萄球菌是心胸外科、血管外科、骨科、整形科及神經外科手術所致術後手術部位感染的重要病原菌之一?

　　在MRSA檢出率高的醫療機構的高危患者，如進行人工材料植入手術(如人工心臟瓣膜置換、永久性心臟起搏器置入?人工關節置換等)，可考慮選用萬古黴素預防感染。推薦於術前1~2 h預防應用萬古黴素1.0 g,或根據體質量計算劑量(15~20 mg/kg)。