狂犬病預防控制技術指南（2016 版）

近期，由中國疾病預防控制中心辦公室指定的《狂犬病預防控制技術指南（2016）》一文，發布在中國疾病預防控制中心官網，現整理如下，供廣大醫生參考學習。

摘要

狂犬病是由狂犬病病毒感染引起的一種動物源性傳染臨床大多表現為特異性恐風、恐水、咽肌痙攣、進行性癱瘓等。近年來，狂犬病報告死亡數一直位居我國法定報告傳染病前列，給人民群眾生命健康帶來嚴重威脅。

為指導基層疾控機構做好狂犬病的預防控制工作，尤其是暴露後的預防處置，降低狂犬病所致死亡，中國疾病預防控制中心組織專家，參考世界衛生組織和美國疾控中心的技術指南，以及國內外最新研究進展，制定了《狂犬病預防控制技術指南（201 6 版）》。

本指南系統回顧了狂犬病的病原學、臨床學、實驗室診斷、流行病學、疫苗和被動免疫製劑的種類、機理、效果、安全性和不良反應監測與處置，以及暴露預防處置方法等內容的科學證據，在此基礎上對狂犬病暴露前和暴露後預防處置的傷口處置、疫苗接種和被動免疫製劑使用等技術給出了推薦建議。

本指南適用於從事狂犬病防控工作的各級各類疾病預防控制機構、狂犬病暴露預防處置門診、醫療機構感染科和急診科等專業人員。根據狂犬病的國內外研究進展，本指南今後將不斷更新、完善。

病原學和實驗室診斷

1. 病原學

狂犬病病毒（Rabies virus，RABV）屬於單負病毒目（Mononegavirales）彈狀病毒科（Rhabdoviridae）狂犬病毒屬（Lyssavirus）。狂犬病病毒顆粒呈子彈狀，長 100～300nm，直徑約 75nm。病毒基因組長約 12kb，為不分節段的單股負鏈 RNA，從 3" 到 5" 端依次編碼 5 種結構蛋白，分別為核蛋白（Nucleoprotein，N）、磷蛋白（Phosphoprotein，P）、基質蛋白（Matrixprotein，M）、糖蛋白（Glycoprotein，G）和依賴 RNA 的 RNA 多聚酶（RNA dependent RNA polymerase or Largeprotein，L）。

病毒顆粒由囊膜（Envelope）和核衣殼（Nucleocapsid）兩部分組成，基因組 RNA 及外層緊密盤繞的 N、P、L 蛋白共同構成具有轉錄、翻譯功能的核衣殼；顆粒外層脂質膜表面鑲嵌著 G 蛋白以三聚體構成的纖突 ( Spike），為病毒中和抗原及與宿主受體結合的部位，M 蛋白位於外殼內側和核衣殼之間，連接內外兩部分。

狂犬病病毒不耐高溫，懸液中的病毒經 56 度30～60 分鐘或 100 度 2 分鐘即失去感染力。腦組織內的狂犬病病毒在常溫、自溶條件下，可保持活力 7～10 天，4 度 可保存 2～3 周。狂犬病病毒在 pH 7.2～8.0 較為穩定，超過 pH 8 易被滅活。狂犬病病毒對脂溶劑（肥皂水、氯仿、丙酮等）、乙醇、過氧化氫、高錳酸鉀、碘製劑以及季銨類化合物（如苯扎溴銨）等敏感。1:500 稀釋的季胺類消毒劑、45%～70% 乙醇、1% 肥皂水以及 5%～7% 碘溶液均可在 1 分鐘內滅活病毒，但不易被來蘇水溶液滅活。

不同型別狂犬病病毒的致病性不同：在犬、貓等哺乳動物中傳播，也稱「街毒」的狂犬病病毒毒力很強，感染後一旦出現臨床癥狀，病死率幾乎 100%，是世界上病死率最高的傳染病；而在蝙蝠中傳播的狂犬病病毒毒力相對較弱。

直到 20 世紀 50 年代，RABV 一直被認為是狂犬病的唯一病原。通過對來自奈及利亞的與 RABV 有血清學相關性的病毒即 LBV（Lagos bat virus）和 MOKV（Mokola virus）的鑒定，以及對（1970 年分離自南非被蝙蝠咬傷病人的 DUVV（Duvenhage virus）病毒的分析，發現了狂犬病病毒群的複雜性，由此出現了「狂犬病相關病毒（Rabies-related virus）」和「狂犬病血清型」的術語，目前分別將 RABV、LBV、MOKV、DUVV 確定為四種血清型。

1950 年以來在歐洲分離到的蝙蝠病毒與 DUVV 呈血清學相關性，應用單克隆抗體反應將歐洲蝙蝠病毒進一步分為 EBLV-1（European bat lyssavirus 1）和 EBLV-2（European batlyssavirus 2）。

針對狂犬病相關病毒多樣性的遺傳進化研究，產生了新的專業術語「基因型」，並繼續發現了新的基因型，如 1997 年從澳大利亞果蝠中分離到的 ABLV（Australian batlyssavirus）確定為基因 7 型。

為了更好地對日益增多的狂犬病相關病毒進行歸類，國際病毒分類委員會（InternationalCommittee of Taxonomy Virus，ICTV）主持設立了狂犬病病毒屬，將現存的基因型作為狂犬病病毒分類的基礎，並結合系統發生進化樹的拓撲結構、單克隆抗體反應譜，以及生態、宿主、地理範圍等特徵確立了病毒種類。

2014 年，ICTV 最新分類結果明確了 14 種（Species）狂犬病病毒。

除了上述 7 個基因型代表 7 種不同的狂犬病病毒外，21 世紀新發現的另外 7 種病毒包括從中亞食蟲蝙蝠中分離到的 KHUV（Khujand virus）和 ARAV（Aravan virus），從俄羅斯食蟲蝙蝠中分離到的 IRKV（Irkut virus）和 WCBV（West Caucasian bat virus），從非洲肯亞食蟲蝙蝠中分離到的 SHIBV（Shimoni bat virus），從法國、德國食蟲蝙蝠中分離到的 BBLV（Bokeloh bat lyssavirus）和坦尚尼亞非洲靈貓身上分離到的 IKOV（Ikoma lyssavirus）。

2011 年從西班牙蝙蝠中分離到的 LLEBV（Lleida bat lyssavirus）尚未經 ICTV 明確歸類。

2. 實驗室診斷

標本採集：病人發病後（死亡前）可採集其唾液（間隔 3～6 小時，至少採集 3 份）、腦脊液、血清及頸後帶毛囊的小塊皮膚；病人死後最好採集其腦組織標本（小腦和腦幹）進行實驗室檢測。

直接免疫熒光法（Direct Fluorescent Antibody Test，DFA）是狂犬病診斷的金標準，可以快速、敏感、特異地檢測人和動物腦組織中的病毒抗原。臨床病例活體組織標本（如頸後部皮膚毛囊）亦可進行 DFA 檢測。直接快速免疫組化法（Direct Rapid Immunohistochemical Test，DRIT）及酶聯免疫吸附測定法（Enzyme-Iinked Immuno Sorbent Assay，ELISA）亦可特異檢測狂犬病病毒抗原。

病毒核酸檢測可用於早期診斷，以逆轉錄 PCR 法（Reverse Transcription-PCR, RT-PCR）（包括 Real-timeRT-PCR）檢測體液（唾液、血清等）和腦組織等標本，但需要嚴格的質量控制以保證結果的準確性。腦組織及唾液等病毒含量高的樣本還可進行病毒分離。細胞培養分離所需時間（1～2 天）遠少於小鼠顱內接種分離法所需時間（10～21 天），且前者的生物安全風險遠小於後者。

未接種過疫苗的患者，發病早期幾乎沒有中和抗體產生，到發病晚期（通常在臨床癥狀出現後 7-8 天），病毒在腦內大量增殖後突破血腦屏障進入血液，刺激機體產生低水平的中和抗體。通過病毒中和試驗檢測病人血清或腦脊液中的中和抗體，可作為狂犬病診斷的依據之-。

世界衛生組織（Mrorld Health Organization，WHO）推薦的抗狂犬病病毒中和抗體標準檢測方法包括快速熒光灶抑制試驗 ( Rapid Fluorescent Focus Inhibition Test．RFFIT）和小鼠腦內中和試驗（Mouse Neutralization Test，MNT）。

由於 RFFIT 法無需使用小鼠，所用時間短（24 小時），目前已被廣泛採用。RFFIT 方法也是我國現行藥典規定的檢測狂犬病病毒中和抗體的標準方法之一。

此外，常用的狂犬病病毒中和抗體檢測方法還有熒光抗體病毒中和試驗（Fluorescent AntibodyVirus Neutralization Test, FAVNT）。用 ELISA 法測定的抗狂犬病病毒糖蛋白抗體滴度與用病毒中和試驗測定的結果有一定的相關性（約 80% 符合率），但相應試劑盒尚未普及。

此外，還可以通過檢測中和抗體，監測暴露前抗體背景及暴露後疫苗注射的免疫效果。WHO 狂犬病專家諮詢委員會認為：中和抗體水平等於或高於 0.5IU/ml 時，接種者才具備了有效的保護能力；如果發現中和抗體水平低於 0.5IU/ml，應進行加強免疫，至達到有效保護水平為止。

臨床學

1. 發病機理

大多數人間狂犬病病例是由於被患狂犬病的動物咬傷所致，少數是由於被抓撓或傷口、粘膜被污染所致，因移植狂犬病患者捐贈的器官或組織發病也偶有報道，但病毒不能侵入沒有損傷的皮膚。

嗜神經性是狂犬病病毒自然感染的主要特徵，病毒的複製幾乎只限於神經元內。病毒最初進入傷口時，不進入血液循環（通常在血液中檢測不到狂犬病病毒），而是在被咬傷的肌肉組織中複製，然後通過運動神經元的終板和軸突侵入 外周神經系統。

在一些蝙蝠變異株中，由於嗜皮膚性，病毒增殖也可以發生在感覺神經。病毒進入外周神經後，以運輸小泡為載體，沿軸突以逆軸漿運動的方向向中樞神經系統「向心性」移行，而不被感覺或交感神經末梢攝取。其移行速度取決於轉運方式，逆向軸突運輸速度較快，可達 5～100 mm/天，如一定範圍內（如 10μm 至 2 cm）的突觸同時受感染，病毒移行速度甚至會更快。

病毒在軸突移行期間不發生增殖，當到達背根神經節後，病毒即在其內大量增殖，然後侵入脊髓和整個中樞神經系統。動物實驗發現，狂犬病病毒從脊髓上行到腦的擴散速度非常迅速，一旦侵入腦則迅速增殖，腦幹最先受累，也是感染最重的區域。

在中樞神經系統中增殖後，病毒通過在運動軸突的順向軸漿運輸「離心性」擴散進入腹側根、被根神經節及其感覺軸突，並感染感覺軸突支配的肌梭、皮膚、毛囊及其他非神經組織，主要累及神經叢和唾液腺腺泡細胞，並經唾液腺排放到唾液中，再由咬傷傷口或被帶毒唾液污染的粘膜傳播到下一個受害者。

在感染末期，心、胰腺、腎上腺和胃腸道等神經外組織也同時受累。臨床發病時，病毒已廣泛分布於中樞神經系統及神經外的器官中。

人間狂犬病潛伏期從 5 天至數年（通常 2～3 個月，極少超過 1 年），潛伏期長短與病毒的毒力、侵入部位的神經分布等因素相關。病毒數量越多、毒力越強、侵入部位神經越豐富、越靠近中樞神經系統，潛伏期就越短。

此外，肌肉特異性小 RNA 可能通過抑制病毒在肌肉中的轉錄和複製影響潛伏期。狂犬病實驗感染動物（如犬）的最長潛伏期為半年。在潛伏期內，病毒主要存在於外周肌肉或神經細胞中。

包括人類在內的多種哺乳動物感染狂犬病病毒後，隨著病毒在中樞神經系統的擴散，均可引起嚴重的進行性腦、脊髓、脊神經根炎，病毒數量與臨床癥狀的嚴重程度無關。人類的臨床表現可分為狂躁型和麻痹型兩種，臨床分型可能與病毒對神經組織不同位點的特異性反應有關，而與病毒在中樞神經系統內的解剖定位無關。

電生理學研究發現，麻痹型狂犬病的虛弱癥狀與外周神經軸突病變或者腦白質變性有關。病毒首先侵入運動神經元解釋了狂躁型狂犬病人亞臨床的前角細胞功能失調要早於感覺消失癥狀的出現，並且癥狀首先發生在被咬傷部位附近，再逐漸發展到身體其他部位。同樣的解釋也適用於麻痹型狂犬病人的前驅癥狀和體征。

犬類麻痹型狂犬病的核磁彌散張量成像顯示，腦幹部位神經束的完整性受損，限制了病毒向前腦的傳播。病毒的免疫逃避策略加之血腦屏障的完整性阻礙了中樞神經系統中病毒的清除。目前尚無狂犬病病人因免疫抑制或加強而死亡的證據。

如無重症監護，病人會在出現神經系統癥狀後 1～5 天內死亡。目前對狂犬病導致死亡的病理生理學尚未闡明。儘管腦、脊髓、脊神經根的炎症廣泛分布，但並沒有破壞神經組織結構。死因可能是由於控制循環和呼吸系統的中樞神經系統受累或功能障礙。

1. 臨床表現與診斷標準

（1）狂犬病暴露者的傷口感染對於狂犬病暴露者而言，除了罹患狂犬病的風險外，動物咬傷還可以導致各種複雜的外科傷口、可能的嚴重併發症以及繼發的細菌感染。致傷動物不同，所導致的傷口類型、臨床特點以及預後均有所不同。

例如，普通外科創傷的傷口感染率通常為 5%～7%，而在 III 級暴露中，犬咬傷傷口大部分為撕裂傷（約 60%～76.5%），而貓咬傷大部分為穿刺傷（約 85.3%）；犬咬傷傷口平均感染率約 14.8%，而貓咬傷約為 26.8%；手、足部位的咬傷傷口感染率明顯較其他部位要高；犬咬傷容易引起化膿性軟組織感染，而貓咬傷容易引起淋巴管/淋巴結炎、丹毒等。

引起咬傷傷口感染的細菌主要來源於動物口腔，48% 的犬咬傷和 63% 的貓咬傷感染傷口分離出需氧和厭氧菌混合感染，犬咬傷感染傷口分離出的主要細菌是犬屬巴斯菌屬，而出血敗血型巴斯菌屬是貓咬傷感染傷口內最主要的菌種。靈長類咬傷感染傷口內分離的菌種包括嗜血桿菌、核粒梭形菌、微小消化鏈球菌、放線菌屬、產鹼桿菌和直腸沃林氏菌（擬桿菌屬）。

豬咬傷傷口分離出的菌種主要包括豬放線菌、擬桿菌屬、大腸桿菌、黃桿菌屬、多殺性巴斯桿菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林 MRSA）等。巴斯菌屬、鏈球菌、葡萄球菌、摩拉克菌和奈瑟菌屬是最常見的需氧菌；梭形桿菌屬、擬桿菌屬、噬卟啉擬桿菌屬是最常見的厭氧菌，且其中大部分細菌為產 β-內醯胺酶，甚至是耐甲氧西林的菌種（MRSA），因此，在傷口感染或預防性使用抗生素時，需考慮病原菌耐葯因素。

（2）狂犬病的臨床表現

狂犬病在臨床上可表現為狂躁型（大約 2/3 的病例）或麻痹型。由犬傳播的狂犬病一般表現為狂躁型，而吸血蝙蝠傳播的狂犬病一般表現為麻痹型。

狂躁型患者以意識模糊、恐懼痙攣，以及自主神經功能障礙（如瞳孔散大和唾液分泌過多等）為主要特點。麻痹型患者意識清楚，但有與吉蘭一巴雷綜合征（Guillain-Barre Syndrome，GBS）相似的神經病變癥狀。GBS 是脊神經和周圍神經的脫髓鞘疾病，又稱急性特發性多神經炎或對稱性多神經根炎，臨床主要表現為進行性、上升性、對稱性麻痹，四肢軟癱，以及不同程度的感覺障礙。

與 GBS 不同的是，狂犬病患者一般伴有高熱、叩診肌群水腫（通常在胸部、三角肌和大腿）和尿失禁，而不伴有感覺功能受損。

根據病程，狂犬病的臨床表現可分為潛伏期、前驅期、急性神經癥狀期（興奮期）、麻痹期、昏迷和死亡幾個階段。但實際上發病是一個連續的臨床過程，而不是簡單的一系列可以獨立分割的表現。

a. 潛伏期：從暴露到發病前無任何癥狀的時期，一般為 1～3 個月，極少數短至兩周以內或長至一年以上，此時期內無任何診斷方法。

. 前驅期：患者出現臨床癥狀的早期，通常以不適、厭食、疲勞、頭痛和發熱等不典型癥狀開始，50%～80% 的患者會在原暴露部位出現特異性神經性疼痛或感覺異常（如癢、麻及蟻行感等），可能是由於病毒在背根神經節複製或神經節神經炎所致。此時期還可能出現無端的恐懼、焦慮、激動、易怒、神經過敏、失眠或抑鬱等癥狀。前驅期一般為 2～10 天（通常 2～4 天）。

c. 急性神經癥狀期：患者出現典型的狂犬病臨床癥狀，有兩種表現，即狂躁型與麻痹型。

狂躁型患者出現發熱並伴隨明顯的神經系統體征，包括機能亢進、定向力障礙、幻覺、痙攣發作、行為古怪、頸項強直等。其突出表現為極度恐懼、恐水、怕風、發作性咽肌痙攣、呼吸困難、排尿排便困難及多汗流涎等。

恐水、怕風是本病的特殊癥狀，典型患者見水、聞流水聲、飲水或僅提及飲水時，均可引起嚴重的咽喉肌痙攣。患者雖渴極而不敢飲，即使飲後也無法下咽，常伴聲嘶及脫水。亮光、雜訊、觸動或氣流也可能引發痙攣，嚴重發作時尚可出現全身疼痛性抽搐。由於常有呼吸肌痙攣，故可導致呼吸困難及發紺。

大多數動物狂犬病病例的機能亢進期會持續數小時至數天，人間狂犬病病例的機能亢進為間歇性，由數個持續 1～5 分鐘的興奮期組成。患者的神志大多清楚，亢進期之間，患者一般合作，並可以進行交流。急性神經癥狀期的其他異常表現包括肌束震顫（尤其是暴露部位附近）、換氣過度、唾液分泌過多、局部或全身痙攣，以及一些較罕見的癥狀，包括陰莖異常勃起或性慾增強，這些體征都與自主神經功能障礙有關。本期一般持續 1～3 天。

麻痹型患者無典型的興奮期及恐水現象，而以高熱、頭痛、嘔吐、咬傷處疼痛開始，繼而出現肢體軟弱、腹脹、共濟失調、肌肉癱瘓、大小便失禁等，呈現橫斷性脊髓炎或上升性脊髓麻痹等類 GBS 表現。其病變僅局限於脊髓和延髓，而不累及腦幹或更高部位的中樞神經系統。

d. 麻痹期：指的是患者在急性神經癥狀期過後，逐漸進入安靜狀態的時期，此時痙攣停止，患者漸趨安靜，出現弛緩性癱瘓，尤以肢體軟癱最為多見。麻痹可能是對稱性或非對稱性的，以被咬肢體側更為嚴重；或者呈上升性，類似 GBS。

眼肌、顏面部肌肉及咀嚼肌也可受累，表現為斜視、眼球運動失調、下頜下墜、口不能閉、面部缺少表情等。進而患者的呼吸漸趨微弱或不規則，並可出現潮式呼吸；脈搏細數、血壓下降、反射消失、瞳孔散大。臨終前患者多進入昏迷狀態，呼吸驟停一般在昏迷後不久即發生。本期持續 6～18 小時。

狂犬病的整個自然病程一般不超過 5 日。死因通常為咽肌痙攣而窒息或呼吸循環衰竭。本病在臨床上需與破傷風、病毒性腦膜腦炎、脊髓灰質炎、GBS 等相鑒別。

（3）診斷標準

原國家衛生部 2008 年頒布的狂犬病診斷標準:

根據患者的流行病學、臨床表現和實驗室檢查結果進行綜合判斷，病例確診需要實驗室證據。

a. 臨床診斷病例

符合下列任一項即可診斷：典型的狂躁型狂犬病臨床表現；明確的動物致傷史 典型的麻痹型狂犬病臨床表現。

. 確診病例

臨床診斷病例加下列任一項，即可確診：直接熒光抗體法（或 ELISA 法）：檢測患者唾液、腦脊液或頸後帶毛囊的皮膚組織標本中狂犬病病毒抗原陽性，或用 RT-PCR 檢測狂犬病病毒核酸陽性；細胞培養方法：從患者唾液或腦脊液等標本中分離出狂犬病病毒；腦組織檢測：屍檢腦組織標本，用直接熒光抗體法或 ELISA 法檢測狂犬病病毒抗原陽性、RT-PCR 檢測狂犬病病毒核酸陽性、細胞培養方法分離出狂犬病病毒。

c. WHO 的狂犬病定義

臨床病例：病例具有急性神經性綜合征（如腦炎），主要表現為機能亢奮（如狂躁型狂犬病）或者麻痹綜合征（如麻痹型狂犬病），如果沒有重症監護支持，病人通常會在首發癥狀出現後 7-11 天內進行性發展為昏迷和死亡，常見死因為呼吸循環衰竭。

符合下列實驗室標準中的 1 種或幾種即可確診：

存在病毒抗原；細胞培養方法或實驗動物接種中分離到病毒；未接種疫苗者的腦脊液或血清中存在病毒特異性抗體；通過分子生物學方法在活體或屍檢樣本（如腦活檢樣本、皮膚、唾液、濃縮尿）中檢測到病毒核酸。

WHO 的狂犬病病例分類如下：

疑似病例：符合臨床病例定義的病例；

可能病例：疑似病例，同時具有與疑似狂犬病動物接觸的可靠病史；

確診病例：實驗室確認的疑似病例或可能病例。

在缺少動物暴露史或臨床疑似腦炎癥狀的情況下，如果實驗室診斷檢測明確，仍可進行確定性診斷。對可能感染狂犬病的患者在採取適當預防措施情況下進行核磁共振成像檢查可能有助於診斷。

無論臨床類型如何，當腦幹、海馬、下丘腦、深層和皮層下白質以及深層和皮質灰質的核磁共振 T2 成像出現模糊、微弱的異常高信號時，均提示可能為狂犬病。疾病晚期，當患者進入昏迷狀態時，增強核磁可以清楚地顯示上述改變，這些特徵可用來將狂犬病與其它病毒性腦炎相區別。腦部 CT 幾乎沒有診斷價值。

流行病學

1. 疾病負擔

狂犬病在全球廣泛分布，除南極洲外，所有大陸均有人間狂犬病報告。進入 21 世紀後，狂犬病仍然是重要的公共衛生威脅，全球每年約有 60000 人死於狂犬病，是致死人數最多的動物源性傳染病，每年由此引發的經濟負擔約為 40 億美元。

目前，除許多太平洋島國無狂犬病報告外，僅有澳大利亞消除了肉食動物狂犬病，西歐、加拿大、美國、日本、馬來西亞和少數拉丁美洲國家消除了犬狂犬病。

目前，99% 的人間狂犬病發生在發展中國家，主要分布在亞洲、非洲和拉丁美洲及加勒比海地區。亞洲的狂犬病病例數居全球首位，估計年死亡人數達 30000 人（95%CI，8100～61400）。印度為當前狂犬病疫情最嚴重的國家，據估計年狂犬病發病數為 2 萬～3 萬例，發病率為 2/10 萬。

中國人間狂犬病發病僅次於印度，2007 年疫情高峰時，年報告病例數達 3300 例。2004～2014 年，狂犬病死亡人數一直高居我國傳染病死亡數的前 3 位。此外，調查顯示，部分地區狂犬病漏報率可能高達 35%，提示我國狂犬病的疾病負擔可能存在低估。

2. 感染動物來源

狂犬病在自然界的儲存宿主動物包括食肉目動物和翼手目動物，狐、狼、豺、鼬獾、貉、臭鼬、浣熊、貓鼬和蝙蝠等也是狂犬病的自然儲存宿主，均可感染狂犬病病毒成為傳染源，進而感染豬、牛、羊和馬等家畜。狂犬病易感動物主要包括犬科、貓科及翼手目動物，禽類、魚類、昆蟲、蜥蠣、龜和蛇等不感染和傳播狂犬病病毒。

全球範圍內，99% 的人間狂犬病是由犬引起，特別是亞洲、非洲等狂犬病流行區，犬是引起人間狂犬病的最主要原因。而犬狂犬病疫情控制較好的歐洲、北美、澳大利亞及部分拉丁美洲國家的傳染源為蝙蝠、狐、豺、狨猴、貓鼬和浣熊等野生動物。

宿主動物中，蝙蝠較為特殊，由於蝙蝠暴露可能為極難察覺的細微咬傷或損傷，從而導致暴露風險大為提高。WHO 及美國 CDC（Centers for Disease Control）均將蝙蝠暴露歸類為嚴重暴露，要求將其按照 III 級暴露進行處置。

美國和加拿大 1950～2007 年間 56 例蝙蝠導致的人間狂犬病病例中，有明確咬傷史者僅 22 例（39%）；與蝙蝠直接接觸而無咬傷（如觸摸蝙蝠）者 9 例（16%）；有 6 例（11%）並無明確接觸史，僅發現房間內有蝙蝠；而無直接接觸者為 19 例（34%）。

WHO 指出，對北美洲和歐洲狂犬病流行地區的野生和家棲嚙齒類動物的大規模檢測顯示，此類動物極少感染狂犬病，狂犬病病毒終端溢出性感染僅為偶發事件，說明此類動物並非狂犬病的貯存宿主，也不參與該疾病的流行和傳播。

美國 CDC 也指出，嚙齒類（尤其小型嚙齒類，如：花栗鼠、松鼠、小鼠、大鼠、豚鼠、沙鼠、倉鼠）和兔形目（包括家兔和野兔）極少感染狂犬病，也未發現此類動物導致人間狂犬病的證據。根據美國 20 年（1985-2004 年）的監測，儘管在浣熊狂犬病發病地區，偶有旱獺（土撥鼠）感染狂犬病的記錄，但從未在小型嚙齒動物中檢測到狂犬病病毒，也無嚙齒類或兔形目動物導致人間狂犬病病例的證據。

3. 我國狂犬病流行特徵

20 世紀 50 年代以來，我國狂犬病先後出現了 3 次流行高峰。第一次高峰出現在 20 世紀 50 年代中期，年報告死亡數曾逾 1900 人。第二次高峰出現在 20 世紀 80 年代初期，1981 年全國狂犬病報告死亡 7037 人，為新中國成立以來報告死亡數最高的年份。

整個 80 年代，全國狂犬病疫情在高位波動，年報告死亡數均在 4000 人以上，年均報告死亡數達 5537 人。第三次高峰出現在 21 世紀初期，狂犬病疫情在連續 8 年快速下降後，重新出現快速增長趨勢，至 2007 年達到高峰，當年全國報告死亡數達 3300 人。

在第三次疫情高峰前後，我國採取了一系列遏制狂犬病的措施，包括落實狂犬病防控措施、建立狂犬病多部門防控機制、強化犬只管理和動物狂犬病防治，以及加強人用狂犬病疫苗和被動免疫製劑質量監管等，取得了較為顯著的防治效果。自 2008 年起，我國狂犬病疫情出現持續回落，至 2014 年報告發病數已降至 1000 例以下，較 2007 年的峰值下降了 72%。

歷史上我國所有省份均報告過狂犬病病例。近年狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華南、西南、華東地區，但其他省份也時有疫情報告。1996～2008 年，除西藏和青海外，其餘 29 省均有狂犬病病例報告，報告病例數排名前 10 位的省份為廣西、湖南、貴州、廣東、江西、江蘇、湖北、河南、四川和安徽，報告病例佔全國總數的 86.9%。

2007 年以來，狂犬病波及地區數呈下降趨勢，但速度相對緩慢。2007 年全國 23 省共 993 個縣（區）報告病例，2014 年仍有 567 個縣（區）報告病例。2007 年後，多數省份狂犬病疫情呈下降趨勢，特別是疫情較重的省份下降顯著，但疫情有向北和向西北地區擴展的趨勢，河北、山西、雲南、陝西、海南、重慶等既往報告發病數較少的省份曾一度出現疫情上升。2012 年後，各省疫情均呈持續下降趨勢。

我國每個月均有狂犬病病例報告，夏秋季高發，發病高峰一般出現在 8 月。2005～2011 年監測數據分析顯示，不同地區的季節性特徵存在差異，緯度越高季節性越明顯，病例發病的時間相對集中。

病例呈現「三多」的特徵：農村地區病例較多，農民一般占病例總數的 65% 以上；男性病例數約為女性的 2 倍；15 歲以下兒童和 50 歲以上人群發病較多，1996～2008 年近 25% 的病例為 15 歲以下兒童。

病例主要由犬傷所致，約佔 90% 左右；其次為貓，占 5% 左右，其他致傷動物包括馬、松鼠、豬、蝙蝠、猴和獾等，但較為少見，僅占不到 5%。約 50% 傷人動物為家養，其中絕大多數家養動物未接種動物狂犬病疫苗，流浪動物約佔傷人動物總數的 25%。

根據我國人用狂犬病疫苗的使用量，估計全國年暴露人口數逾 4000 萬。部分狂犬病高發省份的監測顯示，90% 以上的暴露就診人群為 II 級和 III 級暴露，其中 III 級暴露約 40%。全部暴露者中，約 10% 未全程接種疫苗;III 級暴露者中，僅 15% 左右接受被動免疫製劑注射。絕大多數病例由狂犬病病毒街毒感染所致，但也有少量由狂犬病毒屬相關病毒感染致病的報道。

人用狂犬病疫苗

1. 人用狂犬病疫苗的歷史和現狀

1882 年，法國人路易巴斯德先生首次成功發明了人用狂犬病疫苗，之後經歷了早期的動物神經組織疫苗、禽胚疫苗、細胞培養的粗製疫苗，發展到目前技術日趨完善的原代地鼠腎細胞、雞胚細胞、人二倍體細胞和 Vero 細胞培養的純化疫苗。

早期的神經組織疫苗免疫效果不佳（全程免疫後仍有 1‰ 的死亡病例），且疫苗接種後局部和全身反應嚴重，由於疫苗中含有動物腦組織的髓磷脂成分，接種後可能引起神經性麻痹反應（變態反應性腦脊髓炎）。WHO 於 1984 年建議停止生產和使用神經組織疫苗，目前各國已陸續停止使用。

20 世紀 60 年代起，採用細胞和組織胚胎培養技術生產的狂犬病疫苗（Cell Culture and Embryonated Egg-basedRabies Vaccines，CCEEVs）取得了長足發展。由於採用了細胞培養和純化技術，CCEEVs 避免了產品中殘留動物腦組織、細胞蛋白殘留等引起的不良反應，提高了疫苗效價和免疫後抗體水平，減少了注射針次，最大限度降低了免疫失敗病例。

現已證明，CCEEVs 可安全有效地預防狂犬病。目前廣泛使用的有 Vero 細胞純化疫苗、人二倍體細胞疫苗、純化雞胚細胞疫苗和原代地鼠腎細胞疫苗等。

人二倍體細胞疫苗（Human Diploid Cell Rabies Vaccine，HDCV）為美國 Wistar 研究所首創，隨後法國 Merieux 研究所 1974 年獲得生產許可，經多中心臨床人體觀察，該疫苗接種後不良反應發生率低、癥狀輕，免疫效果好。但是人二倍體細胞增殖慢、病毒產量低、疫苗成本高、價格貴、尚不能得到廣泛應用。

純化 Vero 細胞狂犬病疫苗由法國 Merieux 研究所於 1985 年獲得生產許可，人體觀察不良反應輕、效果好，與人二倍體細胞疫苗有著同樣的安全性和效力。而且由於培養的狂犬病病毒滴度高、疫苗產量大、價格低，在世界範圍得到了廣泛的應用。

純化雞胚細胞疫苗和原代地鼠腎細胞疫苗根據不同廠家的臨床觀察，其不良反應較輕微，免疫效果、安全性和有效性均較好。

現代生物技術的發展為新型疫苗的研究提供了更多可能性，比如重組疫苗、DNA（Deoxyribonucleic acid）疫苗、多肽疫苗等。但是與純化細胞疫苗相比，大部分沒有優勢，個別重組疫苗已應用於野生動物，但目前在人體的研究進展不明。例如，臨床實驗結果顯示，含有狂犬病 G 蛋白的痘苗和金絲雀痘病毒載體疫苗接種 2 劑可產生中和抗體，但抗體水平低於人二倍體細胞疫苗。

2. 我國人用狂犬病疫苗的歷史和現狀

1980 年以前，我國一直生產和使用羊腦製備的經石炭酸滅活的腦組織疫苗。

1965 年，我國開始研製原代地鼠腎細胞培養的原液滅活疫苗，此疫苗須加入氫氧化鋁（AI（OH）₃）作為佐劑以增加疫苗效力，1980 年獲生產許可證書，當時以 Habel 法測定疫苗效力，要求保護指數 ≥ 1 0000，需皮下注射 14 針；後改用 NIH 法測定效價，效價定為 1.3IU/2 ml，免疫程序也改為 5 針法。

Fangtao Lin 的研究顯示，該疫苗注射後抗體水平高於羊腦疫苗，對確診為狂犬病的動物致傷的暴露者有保護作用。由於新疫苗效價仍較低且免疫失敗病例頻發，衛生部決定改進疫苗生產工藝，將疫苗培養的病毒原液超濾濃縮 3～5 倍以提高疫苗中抗原含量，使加入氫氧化鋁佐劑後的疫苗效價能達到 ≥ 2.5IU 的標準。

然而，單純濃縮疫苗在提高效力的同時，由於雜質蛋白殘留物含量相應增高，不良反應發生率升高且癥狀加重，嚴重不良反應發生率達 5%～10%。此後，為改進疫苗的質量特性，引入柱層析等純化技術去除雜質蛋白，疫苗仍然添加氫氧化鋁佐劑，NIH 法檢測效價可達 2.5IU 以上，達到了 WHO 設定的疫苗有效標準。

使用 WHO 推薦的通用的暴露前「3 針法」和暴露後「5 針法」，儘管添加氫氧化鋁佐劑可以增加免疫效果，但會導致機體免疫應答緩慢，產生中和抗體延遲。由於狂犬病疫苗主要用於暴露後免疫，疫苗誘導免疫的時效性非常重要。

2005 年，國家食品藥品監督管理局要求去除氫氧化鋁佐劑。臨床研究顯示，去佐劑疫苗的早期免疫反應明顯高於佐劑疫苗，初次免疫 14 天中和抗體陽轉率可達 100%，且不良反應發生率低。1990 年以來，我國研製或引進 Vero 細胞為基質的純化狂犬病疫苗大量上市，2014 年，國產人二倍體細胞疫苗也批准上市，疫苗種類不斷增多，我國目前批准上市的人用狂犬病疫苗種類見表 1。

3. 人用狂犬病疫苗免疫程序的演變

人類最早由路易巴斯德應用感染狂犬病病毒的乾燥兔脊髓懸液的減毒活病毒嘗試預防狂犬病，連續注射 13 針而獲得成功。之後研發的滅活神經組織疫苗需連續接種 14～21 針。隨著細胞培養疫苗的出現，疫苗的免疫原性有了較大提高，通過實驗不同免疫針次和間隔時間進行抗體應答比較，

對於效價高於 2.5IU/劑的細胞培養疫苗可採用簡化的接種程序，歐洲率先採用 0、3、7、14、28、90 天注射的 6 針接種程序。隨著研究數據的積累發現第 6 針疫苗的接種並不能顯著提高抗體水平，所以改為根據受種者機體的具體情況決定是否接種第 6 針，一般情況下僅需要接種 5 針。之後，「5 針法」被 WHO 推薦且目前仍在全球廣泛應用。

1984 年，前南斯拉夫的 Zagreb 公共衛生研究院針對不同種類狂犬病疫苗進行不同間隔接種的免疫程序及優化接種程序的探索研究，結果顯示，於 0 天左右上臂三角肌各接種 1 劑，7、21 天再分別接種 1 劑的免疫程序所產生的中和抗體時間較早，且水平也較高，此免疫程序被稱為「2-1-1」程序。1992 年 WHO 在狂犬病專家委員會第八次會議中正式推薦應用。

美國免疫實施顧問委員會（AdvisoryCommittee onImmunization Practices，ACIP）於 2009 年在綜合已發表文獻的基礎上，建議健康成年人在規範處置的情況下，可採取原 5 針免疫程序減少最後 1 針的方法，即在 0、3、7、14 天注射的「簡易 4 針法」免疫程序。

目前，WHO 推薦的暴露後免疫肌內注射程序包括「5 針法」（Essen 法）、「2-1-1」程序（Zagreb 法）以及 ACIP 推薦的「簡易 4 針法」。推薦的暴露前免疫肌內注射方案為 3 劑疫苗，分別在 0、7 和 21 或 28 天接種。我國批准上市的狂犬病疫苗的暴露後免疫程序包括「5 針法」和「2-1-1」程序兩種，各疫苗的免疫程序以國家食品藥品監督管理總局批准的疫苗使用說明書為準。

4. 人用狂犬病疫苗的免疫機制、毒株及質量標準

狂犬病病毒 RNA 編碼核蛋白（N）、M1、M2、病毒包膜糖蛋白（G）和 L 五種蛋白，其中 G 蛋白是狂犬病病毒最主要的抗原，可有效刺激特異性輔助性 T 細胞（helper T，Th）和細胞毒性 T 細胞（Cytotoxic lymphocyte，CTL）增生，並誘導機體產生特異性抗體。

G 蛋白特異性抗體是狂犬病疫苗最重要的保護性抗體，免疫效果主要依賴其抗原表位、結構、蛋白摺疊及糖基化等。N 蛋白也是一種有效的保護性抗原，能夠刺激 B 細胞和 Th 細胞誘導產生細胞和體液免疫。

磷蛋白（P）可誘導 CTL，但保護作用較弱。機體在接種狂犬病疫苗約 7 天左右產生 IgM（Immunoglobulin M）抗體，在約 14 天后產生 IgG（Immunoglobulin G）抗體並迅速升高。

IgM 和 IgG 抗體均具有中和病毒的能力，有些中和抗體能進入感染狂犬病病毒的神經細胞內抑制病毒複製。CTL 的高峰出現在免疫後 12 天，可清除中樞神經系統內的狂犬病病毒，Th 細胞可增強抗核蛋白和糖蛋白抗體，也能增加保護效果。但 Suss 的研究認為細胞免疫在狂犬病中的作用不明。

由於狂犬病病毒核蛋白序列高度保守，氨基酸同源性達 78% 至 93%，故病毒之間在核殼體水平上存在著廣泛的抗原交叉反應。狂犬病病毒的主要抗原部位為 G 蛋白外功能區，當其氨基酸同源性>74% 時，病毒之間能夠交叉中和，為同一遺傳譜系內的病毒；膜外區的氨基酸同源性<62% 時，則無交叉中和反應。目前疫苗株均屬於遺傳譜系 I，對遺傳譜系 II 中的病毒感染不具保護作用。

現已經有十餘個種類或基因型的狂犬病病毒屬病毒被描述為狂犬病的病原體。目前為止，遺傳譜系 I 的狂犬病病毒是引起人狂犬病的最常見的病毒型別，也是至今應用於狂犬病疫苗生產的唯一病毒種類。故現有疫苗可能無法為遺傳譜系 I 外的其他血清型病毒感染提供保護。

因此，用於疫苗的病毒種類必須慎重選擇。生產用毒種應是在實驗室細胞培養適應和減毒，並具有穩定生物學特性的固定毒株，其歷史和來源應確證清楚，並經過全面的特徵性檢定，符合國家相關文件的要求。病毒滅活後製成的疫苗對人體安全且能產生有效的免疫保護作用。

WHO 推薦用於疫苗生產的病毒固定毒株包括 Pasteur Virus、Pitman-Moore、Vnukovo-32、Flury 雞胚細胞低傳代株（Low egg passage LEP）和 CTN 株等。

人用狂犬病疫苗應符合 WHO 生物製品標準專家委員會（Expert Committee on Biological Standardization, ECBS）制定的指導原則中對疫苗特性、生產及質量控制的要求。用於製備疫苗的細胞基質應來源於健康動物，動物來源品系清楚。

根據現行《中國藥典》的要求，動物必須是清潔級或以上的動物。所用動物應符合實驗動物微生物學和寄生蟲學檢測要求的相關規定。人二倍體及傳代細胞應在限定代次內使用。病毒在細胞（或胚蛋）中增殖後，將收穫的病毒進行濃縮、純化、滅活，加入保護劑凍干而成。

細胞培養疫苗的最低效價為在效期內每一劑肌注劑量達 2.5IU 以上，由 NIH 法檢測確定。ELISA 法檢測糖蛋白等其他體外測定方法目前仍處於實驗室驗證階段，但該方法已用於生產過程中抗原含量的控制。

疫苗需經臨床前研究及臨床試驗，企業需獲得國家食品藥品監督管理總局批准的生產許可證方可生產疫苗。WHO 建議對新申請註冊的疫苗，在臨床試驗中檢測 0、14、28/30、180、360 天血清中和抗體水平。已經獲准生產的人用狂犬病疫苗需按照國家食品藥品監督管理總局的要求申請批簽發，僅有獲得批簽發合格證的狂犬病疫苗批次方可上市使用。

5. 疫苗的血清學效果評價

WHO 僅推薦小鼠腦內中和試驗和熒光灶抑制試驗（RFFIT）檢測中和抗體，兩種方法均可以正確評價疫苗免疫後的中和抗體水平，WHO 認為免疫後血清中的病毒中和抗體 ≥ 0.5IU/ml 即達到有效保護水平。

國內外疫苗的臨床研究數據顯示，疫苗按暴露後的「5 針法」或「2-1-1」等免疫程序接種，大多可在接種後 7 天出現中和抗體，14 天 100% 抗體陽轉。而美國 ACIP 認為，疫苗暴露後免疫的 14～28 天中和抗體滴度已處於峰值，28 天的第五針注射不能使抗體繼續升高，因此，推薦美國健康成年人的暴露後免疫採用 0、3、7 和 14 天的 4 針免疫程序。

（1）暴露前免疫

Morris 的研究顯示，接受 3 針狂犬病疫苗，所有接種者的血清抗體均陽轉，但抗體滴度與年齡增長呈負相關。我國使用國產純化人 Vero 細胞疫苗按照 0、7、21 天各 1 針的程序進行暴露前免疫，結果顯示，受試者血清中和抗體陽轉率為 100%，幾何平均滴度（Geometric mean titer, GMT）為 15.87IU/ml。Sehgal 的研究顯示，採用 0、7、21 天程序的暴露前免疫血清中和抗體 GMT 為 7.08 IU/ml 。

使用人二倍體細胞疫苗和 Vero 細胞疫苗分別採用 2 針（0、28 天）和 3 針（0、7、28 天）程序進行暴露前初次免疫，結果顯示，初次免疫 2 針組 1 年後抗體明顯下降，但 3 針組抗體陽性率仍能維持在 87.9%_100%，加強免疫 1 針後 14 天抗體水平迅速提高。

暴露前程序經加強免疫後抗體可維持較高水平，免疫後 3 年時仍為 12.6IU/ml，5 年時為 10.6IU/ml，第 10 年至少可維持 96% 陽性。此外，在滿 10 年時再次加強免疫 1 針，觀察全部對象的抗體滴度幾乎又恢復到滿 1 年加強 1 針後 14 天的水平。

（2）暴露後程序

a.「5 針法」程序的保護性研究 2009 年，Rupprecht CE 對 1976 年至 2008 年間發表的 12 篇狂犬病疫苗研究進行 meta 分析。全部研究共包含 1000 名受試者，所有受試者在第 1 針疫苗免疫後 14 天均產生中和抗體，使用細胞培養疫苗進行免疫接種後產生的抗體滴度一般高於 10IU/ml。

王凌雲等發現，對 2～67 歲健康人群按「5 針法」免疫程序分別接種國產和進口凍干 Vero 細胞疫苗，接種後 7 天、14 天兩種疫苗血清抗體水平無顯著性差異，且首劑接種後 45 天的抗體陽轉率均達 100%，14、45 天血清中和抗體 GMT 均大於 0.5IU/ml，兩種疫苗間無統計學差異。

葉茂華等發現，經實驗室確診為狂犬病的犬只咬傷的 7 例暴露者使用 5 針法免疫後，全部獲得保護。Zhang Xiaowei 一項使用「5 針法」免疫的持續 5 年的疫苗持久性研究顯示，接種後產生的中和抗體具有良好持久性及免疫記憶效應。

.「2-1-1" 程序的保護性研究

Zagreb 研究中心的研究結果顯示，分別採用人二倍體細胞疫苗、原代牛腎細胞疫苗、純化雞胚細胞疫苗、Vero 細胞疫苗按「2-1-1」程序免疫，第 7 天抗體陽轉率分別為 65%、38%、83% 和 78%，14 天時全部陽轉，抗體水平達到高峰，GMT 為 17.0-54.9IU/ml，繼續觀察至 28 天抗體水平基本保持不變。

與 0、7、21 天各接種 1 針相比，抗體水平較高。多項血清學研究顯示，與 5 針程序相比，「2-1-1」程序第 7 天抗體陽轉率和血清抗體水平均更高，14 天和 42 天抗體水平無差異。

對於被狂犬咬傷的實際保護效果，Wasi 在泰國進行的一項原代雞胚細胞純化疫苗臨床觀察中，82 名確認為被狂犬病動物致傷的暴露者分別採用「6 針法」（0、3、7、14、28、90 天各接種一針）和「2-1-1」程序進行免疫接種，根據暴露的嚴重程度，部分暴露者同時注射狂犬病人免疫球蛋白。

兩種方法顯示出相似的免疫應答，均能快速提供足夠的抗體保護。所有暴露者接種後 1 年 100% 存活，中和抗體 GMT 仍高於 0.5IU/ ml 的保護性水平。使用 Vero 細胞疫苗對 100 名被狂犬嚴重咬傷的患者進行「2-1-1」程序免疫，同時注射被動免疫製劑，一年後所有人均存活。

國內對於經實驗室確認為狂犬病犬只咬傷的暴露者進行 Vero 細胞疫苗「2-1-1」程序接種並聯合應用被動免疫製劑，所有受種者抗體全部陽轉，6 月後均存活。

目前對「2-1-1」程序的持久性研究數據有限，Vodopija 在 1997 年開展的研究中，分別採用人二倍體細胞、雞胚細胞和 Vero 細胞純化狂犬病疫苗進行免疫，第 1100 天測血清抗體 GMT 為 0.61～0.97IU/ml，給予 1 劑加強後 14 天檢測血清抗體水平，GMT 增高至 14.28～28.81IU/ml 。

（3）特殊人群

Vodopija R 的研究表明，使用原代雞胚細胞純化疫苗的「5 針法」免疫程序接種無臨床癥狀的人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者，首劑接種後 14 天抗體陽轉率為 64%，30 天為 89%。

有明顯臨床癥狀的艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）病人，且 CD4 （cluster of differentiation 4）細胞數低於 300/rriri3 者，對狂犬病疫苗免疫應答很差，首劑接種後 14 天抗體陽轉率僅為 25%，30 天僅為 42%。

對於使用免疫抑製藥物的患者，狂犬病疫苗接種後應監測患者是否具有適當的病毒中和抗體應答。妊娠婦女幾乎均能對狂犬病疫苗產生正常的免疫應答，且對胎兒不會造成不良影響。對接受器官移植的兒童進行肌內接種免疫反應良好。

（4）疫苗效力及免疫失敗

icholson 估計在發達國家中應用細胞培養疫苗免疫失敗率為每 8 萬人中 1 例，而發展中國家為每 1 萬 2000 到 3 萬人中發生 1 例。

早期最著名的狂犬病疫苗的保護性研究案例之一，是伊朗對 45 例被狂犬病動物致傷的患者接種 6 針次疫苗並聯合注射抗狂犬病血清，所有接受暴露預防處置者均存活。

出於倫理的考慮，對狂犬病疫苗有效性的研究不可能設置安慰劑對照，而僅可通過以往經驗和案例記載估算，如不經疫苗免疫，預計有 35% 的嚴重致傷者將患狂犬病死亡。後續在德國、美國以及泰國的狂犬嚴重暴露後免疫研究均得到類似的結果。

絕大多數狂犬病的發病是由於沒有接受規範的暴露後預防處置，包括接受暴露後處置較晚，多處咬傷等嚴重暴露，以及頭、頸部咬傷時難以徹底進行傷口清洗等。Krebs 對於 28 例使用疫苗後仍發病的案例進行回顧性分析發現，90% 的病例未應用被動免疫製劑，或者應用方法不當。

其他操作失誤包括應用疫苗 24 小時前進行了被動免疫、局部傷口清洗不當、多部位咬傷未發現細小傷口而遺漏處理、疫苗注射部位不正確（如注射臀部而非三角肌）。只有兩例為嚴重面部咬傷的患者，雖進行了被認為正確的暴露後處置仍然發病。

一項使用原代雞胚細胞純化疫苗的有效性隨訪研究共報道 46 例可疑失敗病例，43 例發生在印度，3 例發生在泰國，分析顯示所有案例均未完全執行 WHO 的暴露預防處置指南。

2007 年 Wilde 等研究綜合報道了 7 例失敗病例，均經過正確規範的傷口處理和暴露預防處置，並接受人二倍體細胞疫苗或 Vero 細胞疫苗及抗血清或人免疫球蛋白注射。

免疫失敗的原因可能包括：

a. 存在不易察覺的微小穿透性損傷，致使傷口未得到沖洗、消毒，局部未注射免疫球蛋白；

. 病人伴有未被發現的免疫功能減低性疾病或應用免疫抑制性藥物而未報告。

王世清的研究顯示，暴露後處置失敗率為 1.24/ 萬，主要原因為狂犬病被動免疫製劑應用率低，未完成全程接種等。

（5）疫苗安全性

WHO 的立場文件中指出，不同種類狂犬病疫苗的安全性和耐受性整體較好。不良反應的出現與狂犬病疫苗的純度、製備工藝、處方成分及劑型有關，並可能與產品各批次間的差異相關。

此外，疫苗的使用方式（如肌肉注射或皮內注射）和受種者的個體差異也有影響。據統計，約有 35%～45% 的受種者接種部位會出現一過性輕微紅疹、疼痛和/或紅腫，在接種加強針次時尤為顯著。5%～15% 的受種者曾觀察到一過性發熱、頭痛、頭暈、胃腸道癥狀等輕微全身不良反應，過敏、神經系統癥狀等嚴重不良反應罕見。

1997～2005 年，據美國疫苗不良事件報告系統（VaccineAdverse Event Reporting System，VAERS）顯示，在雞胚細胞疫苗的所有不良反應中嚴重不良反應占 7%，主要為神經系統反應和過敏反應，神經系統反應臨床表現不一，過敏反應主要表現為蕁麻疹、皮疹和血管性水腫。

對人二倍體細胞疫苗安全性和免疫原性的觀察中，超過 1770 名志願者中觀察到的不良反應如下：嚴重上臂疼痛（15%～25%）；頭痛（5%～8%）；不適、噁心，或兩者兼有（2%～5%）；過敏性水腫（0.1%），過敏反應主要發生於加強免疫之後。加強免疫後，全身過敏反應發生率上升至 6%。

細胞培養疫苗的神經系統併發症少。在注射人二倍體細胞疫苗的數百萬個體中，共報告發生 5 例中樞神經系統疾病，包括 GBS 及急性播散性脊髓炎，不超過疾病的基礎發生率，可能與接種疫苗無關。目前大規模使用的 Vero 細胞疫苗及原代雞胚細胞純化疫苗的神經系統併發症與人二倍體細胞疫苗相仿。

國內對國產與進口 Vero 細胞疫苗安全性對比研究發現，國產疫苗的局部紅腫、硬結、疼痛、瘙癢的發生率分別為 1.4%、0.8%、17.1% 和 2.4%；發熱、皮疹、頭痛、疲勞乏力和其他全身反應的發生率分別為 1.2%、0.4%、2.4%、4.2% 和 0.3%，上述不良反應均在第 7 天完全消失，與進口疫苗的安全性基本一致。

對於肌內接種和皮內接種的不良反應發生率比較，有部分研究顯示二者並無顯著性差異，但也有研究顯示皮內接種的不良反應發生率高於肌內接種，主要表現為局部紅斑、疼痛和腫脹，但總體來講反應較輕微。目前的研究表明，「2-1-1」程序與「5 針法」程序比較，不良反應發生率無顯著性差異。

研究表明，孕婦接種狂犬病疫苗是安全的，並且不會對胎兒造成影響。對 202 名孕婦接種 Vero 細胞狂犬病疫苗的觀察發現，孕婦的不良反應發生率與非孕婦無顯著性差異，國內大量研究的結論與上述觀點一致。

（6）暴露前及暴露後預防成本效益評價

國外對於暴露後預防成本效益的相關評價，由於研究地區的自然、社會和經濟條件不同，得到的結論也不盡相同。Pannipa 關於泰國兒童暴露前預防與暴露後預防的成本比較發現，當犬咬傷率達到 2%～30% 時，對於兒童採取暴露前免疫和暴露後免疫的預防成本一致，具體取決於應用何種暴露後程序。

美國的研究表明，當感染狂犬病的可能性大於 0.7% 時候，暴露後免疫是經濟的。對於低風險區，避免 1 例發病的成本在 50 萬到 100 萬美金之間，具體數額取決於風險程度。Shim 在坦尚尼亞的研究顯示，每傷殘調整生命年（Disability AdjustedLife Year，DALY）醫療花費為 27 美元，政府花費為 32 美元。成本效益較低，但對於 1% 的真正暴露於狂犬病的人群來說，非常符合成本效益原則。

國內學者周世紅通過建立暴露前及暴露後預防方案的狂犬病發病（死亡）及成本的決策樹模型，進行成本效果分析和敏感性分析。在每 10 萬人中，暴露前預防可避免 12 人發病，暴露後預防可避免 8 人發病，暴露前預防避免 1 例發病的成本為 273.34 萬元，暴露後預防避免 1 例發病的成本為 19.60 萬元，前者為後者的 14 倍。

王傳林等對暴露後 5 針程序和「2-1-1」程序進行經濟成本分析，測算直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本，兩種程序的就醫成本分別為 694 元、482.2 元，每名患者節省超過 210 元，按每年暴露後接種疫苗 1400 萬人計算，採用「2-1-1」程序，全國的就醫總成本將節約 29.63 億元。

被動免疫製劑

WHO 狂犬病專家諮詢委員會建議，對於狂犬病病毒 III 級暴露者，應在接種疫苗的同時對傷口進行徹底清洗並在周圍浸潤注射被動免疫製劑，即人狂犬病免疫球蛋白或馬源抗狂犬病血清，以阻止病毒進入神經組織從而獲得快速保護作用。另外，對於免疫功能嚴重低下的暴露者，即使 II 級暴露，也應聯合應用被動免疫製劑。

1. 被動免疫製劑的種類

目前國際上狂犬病被動免疫製劑可分為馬源免疫球蛋白（Equine rabies immune globulin，ERIG）、馬源純化 F（ab"）2 片段製品和人源免疫球蛋白（human rabies immune globulin，HRIG）三種，前兩種在國內習慣上沿用「馬抗狂犬病血清」的名稱（Equine rabies antiserum，ERA）。

我國被批准上市的為馬源純化 F（ab"）2 片段製品和 HRIG。依據現行《中國藥典 》標準，HRIG 產品效價標準為不低於 100IU/ml，而 ERIG 產品效價標準為不低於 200IU/mL。

HRIG 是採集經人用狂犬病疫苗免疫的人的血漿，採用低溫乙醇蛋白分離或其他經批准的分離製造工藝獲得的抗狂犬病免疫球蛋白（IgG）。

馬源純化 F（ab"）2 片段製品為採用不含人源成分的狂犬病病毒抗原免疫馬匹後採集血漿，採用硫酸銨鹽析方法獲得 ERIG，在 ERIG 基礎上經胃蛋白酶水解切除 Fc 段保留完整的 F（ab"）2 並高度純化所得。

ERIG 因其來源相對方便和經濟，國內早期暴露後的被動免疫製劑以此產品為主。目前的馬源製品均為胃蛋白酶水解製備的 F（ab"）2 片段，並改進了純化方法，以盡量提高製劑的比活性。國內外馬抗狂犬病血清的總蛋白含量標準均為 ≤ 17 g/100 ml，國內產品的純度往往在 10 g/100 ml 左右，其中 F（ab』)2 片段含量不低於 60%，完整 IgG 的含量不高於 10%。

國內 ERA 製品的總蛋白含量絕對值仍須進一步降低，以減少或減輕人體使用後可能引起的異源蛋白所致的不良反應（如血清病，過敏性休克等）；其另一個缺點是由於在人體內半衰期較短，因此所需注射劑量比 HRIG 高，增加了不良反應的風險。與此相對，HRIG 由於無異源蛋白反應風險，故不良反應率較低，但其缺點是需要不斷從加強免疫的健康人群中獲得，來源相對困難，價格昂貴。兩者的優缺點比較見表 2 所示。

目前國內生產狂犬病被動免疫製劑的企業及其產品規格詳見附表 2。隨著狂犬病人免疫球蛋白的供給量增加，患者經濟負擔將隨之減少。

2. 被動免疫製劑的作用機制

抗狂犬病血清作為狂犬病病毒的特異性被動免疫製劑，無需機體免疫應答過程就能夠對狂犬病病毒進行即時中和。其主要作用為在疫苗誘導機體產生有效抗體之前，在患者暴露部位立即提供所需的中和抗體，其作用迅速但短暫。而疫苗誘導產生抗體雖需 1～2 周的時間，但抗體可持續存在數年。

從圖 3 可以看出狂犬病疫苗暴露後免疫程序啟動後分別在 0、3、7、14、28 天誘導產生的抗體滴度變化趨勢（實折線），在第一針疫苗注射後至機體產生足量抗體（>0.5IU/mL）之前（主動免疫誘導的保護力空白區或稱高風險感染期），被動免疫製劑可為該高風險時段提供免疫保護。

在高風險感染期傷口周圍浸潤注射的被動免疫製劑可使傷口局部獲得高濃度的中和抗體，阻斷病毒在傷口中的擴散。值得注意的是，傷口周圍浸潤注射的中和抗體並不會令外周循環中的抗體水平明顯增高，外周循環中的中和抗體水平增高主要依賴於疫苗注射後產生的主動免疫保護。

因此，該階段被動免疫製劑的浸潤注射對疫苗所提供的主動免疫保護所產生的干擾並不嚴重，但首劑疫苗注射 7 天后，機體已產生較高水平的中和抗體，此時再注射被動免疫製劑已無意義。

3. 被動免疫製劑的保護效果

根據 WHO 狂犬病專家諮詢委員會建議，原衛生部頒布的《狂犬病暴露預防處置工作規範（2009 年版）》以及狂犬病疫苗使用說明書等相應規定，III 級暴露即一處或多處皮膚出血性咬傷或被抓傷出血，或被不能確定健康狀況的動物唾液污染粘膜，應按暴露後程序在徹底清洗傷口的基礎上立即接種疫苗並注射 ERA 或 HRIG。

ERA 按 40IU/kg 給予，HRIG 按 20IU/kg 給予，將被動製劑儘可能多的在咬傷局部浸潤注射，剩餘部分肌肉注射。對於艾滋病病人等免疫力低下人群，WHO 專家建議即使是 II 級暴露也應聯合使用被動免疫製劑。

被動免疫製劑的正確使用十分重要，基本原則是首先在受傷部位局部進行浸潤注射，可直接中和剛進入體內的病毒，構建阻遏病毒從傷口向周邊神經組織蔓延的第一道屏障。國內很多暴露後免疫失敗病例，是因未聯合使用被動免疫製劑或使用方法不當造成的。

Khawplod 的研究指出，已單獨使用疫苗，而未能及時使用被動免疫製劑的 III 級暴露者，在 7 天內仍應考慮給予被動免疫製劑，其主要依據為在此期間內機體對疫苗的主動免疫保護尚未產生，而局部傷口的浸潤注射對於使用疫苗後機體主動免疫產生的影響較小。

抗狂犬病被動免疫製劑的應用最早可追溯到 1891 年，當時即有報道採用疫苗免疫的人全血治療被瘋狼嚴重咬傷者。此後採用抗血清治療暴露後病例的案例時有報道，但療效無法肯定。

WHO 狂犬病專家諮詢委員會通過現場觀察肯定了疫苗與被動免疫製劑的聯合應用效果。1954 年在伊朗一起瘋狼咬傷 18 人的事件中，5 人僅單用疫苗治療，最終 3 人患狂犬病死亡；而暴露程度相似的另外 13 人採用疫苗聯合抗血清治療，最終僅 1 人患病死亡。

伊朗一項為期 17 年的調查顯示，單純用狂犬病疫苗的 298 名重傷病人病死率為 25%，而在疫苗聯合抗血清處置的 364 名重傷病人病死率僅為 5.3%。對感染狂犬病病毒的動物模型的研究也發現，儘管均接種狂犬病疫苗，但是否聯用抗狂犬病被動免疫製劑的保護效果存在顯著性差異。

我國已有多起關於疫苗與被動免疫製劑聯合應用效果自然對照的報告。1981 年和 1982 年先後報告兩起狂犬病動物傷多人事件，暴露者共 58 人，重傷者中單純應用疫苗的 3 人均發病死亡，而及時採用疫苗聯合馬抗狂犬病血清治療的 26 人均存活。

2004 年，江西省景德鎮一狂犬咬傷 29 人，其中 III 級暴露 12 人，1 人未接種疫苗和抗血清發病死亡，而另外 11 人採用疫苗和被動免疫製劑聯合處置後全部存活。2010 年報告的一起狂犬咬傷多人面部事件中，單純採用疫苗治療的暴露者發病死亡，而其餘暴露者採用聯合被動免疫製劑治療後均存活。

由此可見，在疫苗初次免疫接種後的有效中和抗體產生前的窗口期，採用被動免疫製劑聯合治療至關重要，III 級暴露者尤甚。

4. 被動免疫製劑的安全性

最早上市的抗狂犬病被動免疫製劑為馬抗狂犬病血清，因血清病發生率高達 40%，美國於 1965 年停止了該抗血清的使用。目前應用的馬抗狂犬病血清為利用胃蛋白酶切除 ERIG 免疫球蛋白 Fc 段，通過純化提高製劑中 F（ab"）2 純度並降低其他血清蛋白成分及過敏物質含量的純化製劑。

部分馬抗狂犬病血清製劑有引起血清病的風險，取決於其總蛋白質含量。一項對使用者的研究發現，ERIG 製劑血清病的發生率從 0.82% 至 6.19% 不等。與 ERIG 相比，純化的 F（ab" )2 製劑血清病發生率大幅降低，且大部分為輕症病例。儘管 F（ab" )2 製劑安全性較好，但由於無法完全除去異性蛋白，仍然不能排除引起個別敏感者出現不良反應的風險。

與馬抗狂犬病血清相比，狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）則不存在因異源蛋白等因素而導致過敏的風險，不良反應發生率相對更低。其存在的另一個問題就是因其來源於人，理論上具有傳播血源性病原體的潛在風險。因此在 HRIG 製品的生產工藝中除採用低溫乙醇法外還增加了嚴格的病毒滅活/去除工藝。國內大量的實驗和資料證實，目前國內外上市的 HRIG 具有很高的安全性。

5. 經濟成本與研究進展

對 HRIG 的經濟學研究很少。由於誘導免疫的疫苗成本、人體免疫應答的時間成本以及免疫供血員的人力成本等因素，HRIG 的生產成本非常高。加之 HRIG 要求血清抗體滴度不低於 10IU/mL，對其產量造成限制，故 HRIG 的價格較為昂貴。

馬抗狂犬病血清生產成本相對低廉，價格一般為 HRIG 的十分之一，對於發展中國家，ERIG 不失為一種安全、有效的產品。但基於綜合因素考慮，美國免疫實施諮詢委員會（ACIP）仍優先推薦 HRIG。

鑒於上述被動免疫製劑供應量有限，價格偏高，且存在血清病類過敏反應和血源傳播疾病的潛在風險，目前，狂犬病治療性單克隆抗體研究已取得較大進展。如 2005 年 Bakker 小組獲得高親和活性的人源化單抗-McABCR57。LinaSun 等也已成功研發多株具有中和活性的人源化狂犬病治療性單抗。

依據 WHO 建議，抗狂犬病單克隆抗體製劑應將針對病毒不同抗原位點的多株單抗組合成「雞尾酒式」組合製劑，以保證單抗製劑對不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。但上述人源化治療性單克隆抗體離正式商品化尚有一定距離。

狂犬病的預防建議

1. 暴露前預防

（1）基礎免疫

所有持續、頻繁暴露於狂犬病病毒危險環境下的個體均推薦進行暴露前預防性狂犬病疫苗接種，如接觸狂犬病病毒的實驗室工作人員、可能涉及狂犬病病人管理的醫護人員、狂犬病病人的密切接觸者、獸醫、動物馴養師以及經常接觸動物的農學院學生等。此外，建議到高危地區旅遊的遊客、居住在狂犬病流行地區的兒童或到狂犬病高發地區旅遊的兒童進行暴露前免疫。

免疫程序：第 0 天、第 7 天和第 21 天（或第 28 天）分別接種 1 劑，共接種 3 劑。

接種途徑、部位和劑量：肌內注射。2 歲及以上兒童和成人於上臂三角肌注射；2 歲以下兒童於大腿前外側肌注射。禁止在臀部肌肉注射。每劑 0.5 ml 或 1.0 ml（具體參照產品規格或產品說明書）。

（2）加強免疫

如出於暴露前預防的目的，則已接受全程基礎免疫者無需定期進行加強免疫。定期加強免疫僅推薦用於因職業原因存在持續、頻繁或較高的狂犬病病毒暴露風險者（如接觸狂犬病病毒的實驗室工作人員和獸醫）。

免疫程序：接觸狂犬病病毒的實驗室人員每 6 個月監測一次血清中和抗體水平；獸醫、動物疫控部門等每 2 年監測一次血清中和抗體水平。當血清中和抗體水平<0.5 IU/ml 時需加強接種 1 劑。

接種途徑、部位和劑量：肌內注射。2 歲及以上兒童和成人於上臂三角肌注射；2 歲以下兒童可在大腿前外側肌注射。每劑 0.5 ml 或 1.0 ml（具體參照產品規格或產品說明書）。

（3）使用禁忌

對於暴露前預防，對疫苗中任何成分曾有嚴重過敏史者應視為接種同種疫苗的禁忌症。妊娠、患急性發熱性疾病、急性疾病、慢性疾病的活動期、使用類固醇和免疫抑製劑者可酌情推遲暴露前免疫。免疫缺陷者不建議進行暴露前免疫，如處在狂犬病高暴露風險中，亦可進行暴露前免疫，但完成免疫接種程序後需進行中和抗體檢測。對一種品牌疫苗過敏者，可更換另一種品牌疫苗繼續原有免疫程序。

2. 暴露後預防

（1）暴露的定義與分級

狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能確定是否患有狂犬病的宿主動物咬傷、抓傷、舔舐粘膜或者破損皮膚處，或者開放性傷口、粘膜直接接觸可能含有狂犬病病毒的唾液或者組織。此外，罕見情況下，可以通過器官移植或吸入氣溶膠而感染狂犬病病毒。

按照暴露性質和嚴重程度將狂犬病暴露分為三級：

I 級暴露：符合以下情況之一者：

a. 接觸或餵養動物；

. 完好的皮膚被舔；

c. 完好的皮膚接觸狂犬病動物或人狂犬病病例的分泌物或排泄物。

II 級暴露：符合以下情況之一者：

a. 裸露的皮膚被輕咬；

. 無出血的輕微抓傷或擦傷。

首先用肉眼仔細觀察暴露處皮膚有無破損；當肉眼難以判斷時，可用酒精擦拭暴露處，如有疼痛感，則表明皮膚存在破損（此法僅適於致傷當時測試使用）。

III 級暴露：符合以下情況之一者：

a. 單處或多處貫穿皮膚的咬傷或抓傷（「貫穿」表示至少已傷及真皮層和血管，臨床表現為肉眼可見出血或皮下組織）；

. 破損皮膚被舔舐（應注意皮膚皸裂、抓撓等各種原因導致的微小皮膚破損）；

c. 粘膜被動物唾液污染（如被舔舐）；

d. 暴露於蝙蝠（當人與蝙蝠之間發生接觸時應考慮進行暴露後預防，除非暴露者排除咬傷、抓傷或粘膜的暴露）。

( 2 ) 暴露後處置

a. 暴露後預防處置的內容包括：儘早進行傷口局部處理；儘早進行狂犬病疫苗接種；需要時，儘早使用狂犬病被動免疫製劑（狂犬病人免疫球蛋白、抗狂犬病血清）。

. 判定暴露級別後，應根據需要儘早進行傷口處理；在告知暴露者狂犬病危害及應當採取的處置措施並獲得知情同意後，採取相應處置措施（詳見表 3）。判定為 I 級暴露者，無需進行處置；判定為 II 級暴露者，應立即處理傷口，並按相關規定進行狂犬病疫苗接種（參見下文疫苗接種及再次暴露後處置中疫苗接種的內容）； 判定為 III 級暴露者，應立即處理傷口，並按照相關規定使用狂犬病被動免疫製劑，並接種狂犬病疫苗（參見下文疫苗接種、再次暴露後處置中疫苗接種及被動免疫製劑的內容）。

傷口的外科處置

暴露後處置有兩個主要目標，一是預防狂犬病的發生，二是預防傷口發生繼發細菌感染，促進傷口癒合和功能恢復。對於 II 級和 III 級暴露，徹底的傷口處理是非常重要的。傷口處理包括對傷口內部進行徹底的沖洗、消毒以及後續的外科處置，這對於預防狂犬病發生，避免繼發細菌感染具有重要意義。

傷口處理包括對每處傷口進行徹底的沖洗、消毒以及後續的外科處置。局部傷口處理越早越好。如清洗或消毒時疼痛劇烈，可先給予局部麻醉。

a. 傷口沖洗：用肥皂水（或其他弱鹼性清洗劑）和一定壓力的流動清水交替清洗咬傷和抓傷的每處傷口至少 15 分鐘。如條件允許，建議使用狂犬病專業清洗設備和專用清洗劑對傷口內部進行沖洗。最後用生理鹽水沖洗傷口以避免肥皂液或其他清洗劑殘留。

. 消毒處理：徹底沖洗後用稀碘伏（0.025%～0.05%）、苯扎氯銨（0.005%～0.01%）或其他具有病毒滅活效力的皮膚黏膜消毒劑消毒塗擦或消毒傷口內部。

c. 外科處置：在傷口清洗、消毒，並根據需要使用狂犬病被動免疫製劑至少兩小時後，根據情況進行後續外科處置。外科處置要考慮致傷動物種類、部位、傷口類型、傷者基礎健康狀況等諸多因素。

普通創傷傷口相比，動物致傷傷口具有病情複雜、軟組織損傷嚴重、合併症多、細菌感染率高等特點，目前尚無統一的外科處置規範。且動物咬傷涉及骨科、耳鼻咽喉科、眼科、整形外科、普通外科、泌尿外科等多個臨床專業，各專業在開放傷口處置上均有各自的原則或規範。因此，嚴重、複雜的動物咬傷傷口的後續外科處置，最好由專科醫生或在專科醫生協助下完成。

a. 外科清創術：所有嚴重的咬傷傷口（如：撕裂傷、貫通傷、穿刺傷等）均需進行徹底的外科清創術。術前要根據傷口部位、手術大小及方式等選擇合適的麻醉方式（如局部麻醉、區域麻醉、複合麻醉或全身麻醉），手術按照標準的外傷清創術原則進行。

. 組織修復：咬傷所導致的重要器官、組織（如：神經、肌腱、骨、關節、血管等）損傷，應根據受損器官組織的具體情況（如受損程度、感染可能性、修復難度等）、相應專科的處置原則，選擇進行 I 期修復、II 期修復或延期修復。

c. 傷口關閉及抗生素使用：傷口是否進行 I 期閉合以及是否預防性使用抗生素要考慮眾多因素，如：就診時間、傷口嚴重程度、傷口部位、致傷動物、傷口類型、傷者基礎健康狀況（如年齡和基礎疾病：糖尿病、免疫功能受損、長期使用免疫抑製劑、激素等）以及醫生對動物咬傷傷口處置的經驗等。上述因素均可影響傷口繼發細菌感染的風險。

暴露於犬、嚙齒類動物，以及位於頭面部、口腔粘膜的淺表、清潔、新鮮傷口屬於繼發感染的低危因素。而暴露於貓、靈長類、豬等動物；位於手、足、脛前、關節部位的穿刺傷、貫通傷、大面積撕裂傷、大面積皮膚軟組織缺損傷口；老年患者或合併糖尿病、外周血管病、應用激素及免疫抑製劑、免疫性疾病、營養不良、放化療等基礎疾病等均屬繼發細菌感染的高危因素。

存在感染高危因素者盡量避免 I 期縫合，可用透氣性敷料覆蓋創面，3-5 天后根據傷口情況決定是否進行延期縫合或 II 期縫合，必要時可以預防性使用抗生素。早期許多文獻建議對傷者常規預防性使用抗生素。近些年的文獻報道顯示，預防傷口感染的關鍵在於儘早進行徹底的傷口清洗、清創及傷口閉合或覆蓋。

及時正確的傷口處理可顯著降低咬傷傷口的細菌感染率。文獻研究提示，對於細菌感染低危者，在對傷口進行徹底清洗、消毒和清創後，與 II 期、延期閉合傷口或傷口保持開放相比，I 期閉合傷口並不增加傷口的感染率，且縮短了傷口癒合時間，癒合後瘢痕更小。也有許多研究顯示，常規預防性使用抗生素並未令咬傷患者受益。

不推薦對所有的 III 級咬傷病例預防性使用抗生素，對存在感染高危因素或已出現傷口感染的病例可預防性或治療性使用抗生素。抗生素最好根據傷口分泌物的細菌培養及藥物敏感試驗結果選擇，推薦使用含有 β-內醯胺酶抑製劑的 β-內醯胺類抗生素、頭孢洛林酯和第四代喹諾酮類抗生素。

d. 存在感染高風險因素者，傷口內應放置引流條或引流管，以利於傷口污染物及分泌物的排出。傷口較大時，為避免繼發感染，可用透氣性敷料覆蓋創面。如必須縫合，應採取鬆散稀疏的縫合方式，以便於繼續引流。

如果就診時傷口已縫合，原則上不主張拆除。若縫合前未浸潤注射被動免疫製劑，仍應在傷口周圍浸潤注射被動免疫製劑。存在感染高風險因素者，應根據傷口狀況、傷者基礎免疫情況（破傷風類毒素）、距離最後接種時間等，酌情進行抗破傷風免疫預防處置。

（2）疫苗接種

a. 應用人群 II 級和 III 級暴露者。

. 接種程序

5 針法程序：第 0、3、7、14 和 28 天各接種 1 劑，共接種 5 劑；「2-1-1」程序：第 0 天接種 2 劑（左右上臂三角肌各接種 1 劑），第 7 天和第 21 天各接種 1 劑，共接種 4 劑（此程序只適用於我國已批准可以使用「2-1-1」程序的狂犬病疫苗產品）。

c. 接種途徑、部位和劑量肌內注射。2 歲及以上兒童和成人在上臂三角肌注射；2 歲以下兒童可在大腿前外側肌注射。每劑 0.5m l 或 1.0 ml（具體參照產品規格或產品說明書）。

d. 使用禁忌

狂犬病為致死性疾病，暴露後狂犬病疫苗使用無任何禁忌，但接種前應充分詢問受種者個體基本情況（如有無嚴重過敏史、其他嚴重疾病等）。即使存在不適合接種疫苗的情況，也應在嚴密監護下接種疫苗。如受種者對某一品牌疫苗的成分有明確過敏史，應更換無該成分的疫苗品種。

e. 接種延遲

狂犬病疫苗接種應當按時完成全程免疫，按照程序正確接種對機體產生抗狂犬病的免疫力非常關鍵，如某一針次延遲一天或數天注射，其後續針次接種時間按原免疫程序的時間間隔相應順延。

f. 疫苗品牌更換

盡量使用同一品牌狂犬病疫苗完成全程接種。若無法實現，可使用不同品牌的合格狂犬病疫苗繼續按原程序完成全程接種，原則上不建議就診者攜帶狂犬病疫苗至異地注射。

（3）被動免疫製劑注射

狂犬病被動免疫製劑的作用機理是在主動免疫誘導的保護力空白區，通過在暴露部位即刻提供所需的中和抗體，中和傷口處理時殘留在傷口內部的病毒，發揮快速保護效果。所有首次暴露的 III 級暴露者，以及患有嚴重免疫缺陷、長期大量使用免疫抑製劑、頭面部暴露的 II 級暴露者均應使用狂犬病被動免疫製劑。

被動免疫製劑應儘早使用，最好在傷口清洗完成後立刻開始。如未能及時注射，在第一劑狂犬病疫苗接種後的 7 天內均可使用。7 天后疫苗引起的主動免疫應答反應已經出現，此時再使用被動免疫製劑意義不大。

狂犬病被動免疫製劑應嚴格按照體重計算劑量，一次性足量使用。HRIG 按照每公斤體重 20IU/kg，ERA 按照每公斤體重 40IU/kg 計算。如所用總劑量不足以浸潤注射全部傷口，可用生理鹽水適當稀釋。ERA 注射前必須嚴格按照產品說明書進行過敏試驗。

如果解剖結構允許（但應避免因注射引起骨筋膜室綜合征），應當按照計算劑量，仔細地將狂犬病被動免疫製劑全

部浸潤注射到傷口周圍，所有傷口無論大小均應進行浸潤注射，當全部傷口進行浸潤注射後尚有剩餘時，應將其注射到遠離疫苗注射部位的肌肉（建議腰部以上注射到傷口同側的後背肌群，腰部以下注射到傷口同側的大腿中段外側肌群）。不得把狂犬病被動免疫製劑和狂犬病疫苗注射在同一部位；禁止用同一注射器注射狂犬病疫苗和狂犬病被動免疫製劑。

對於粘膜暴露者，可將狂犬病被動免疫製劑滴/塗在粘膜上。如果解剖學結構允許，也可進行局部浸潤注射。剩餘狂犬病被動免疫製劑參照前述方法進行肌肉注射。

3. 再次暴露後的處置

（1）傷口處理

任何一次暴露後均應及時進行規範的傷口處理（參見上文傷口的外科處置內容）。

（2）疫苗接種

對於再次暴露後狂犬病疫苗接種程序爭議較大。2010 年 WHO 立場性文件建議：如能證實暴露者曾接受過暴露前或暴露後全程免疫，則在第 0 天和第 3 天各肌肉接種 1 劑狂犬病疫苗，共接種 2 劑。該方案也同樣適用於接種過狂犬病疫苗，且狂犬病病毒中和抗體滴度 ≥ 0.5IU/ml 者。

2013 年 WHO 更新的《狂犬病專家磋商會（第二版報告）》中建議: 對於曾接受過全程暴露前或暴露後預防接種者，在接種完成 3 個月內發生暴露或再暴露，如致傷動物健康且已被免疫，並能進行 10 日觀察，則在確保給予正確傷口處理的前提下，可推遲加強免疫。

使用神經組織疫苗等效力不確定的疫苗受種者，未接受過全程暴露前或暴露後預防接種者，以及 III 級暴露者（無論是否曾接受過全程免疫），均應再次接受全程暴露後免疫和被動免疫製劑注射。

因此，結合 WHO 兩個文件，本指南建議：1）對於曾經接受過疫苗全程接種者，如 3 個月內再次暴露，在符合 2013 年 WHO 報告中提及的各項條件時，可推遲加強免疫；2）超過 3 個月以上再次暴露者，需第 0 天和第 3 天各接種 1 劑疫苗；3）若使用了效力不確定的疫苗、之前未全程接種或暴露嚴重的 III 級暴露者，在再次暴露後則需全程進行疫苗接種。此外，也可採用我國《狂犬病暴露預防處置工作規範（2009 年版）》和現行《藥典》 中的建議。

（3）被動免疫製劑

按暴露前或暴露後程序完成了全程狂犬病疫苗接種者，以後均無需使用被動免疫製劑。

4. 不良反應的臨床處置

（1）人用狂犬病疫苗

a. 常見不良反應：

局部反應：接種疫苗後 24 小時內，注射部位可出現紅腫、疼痛、發癢，一般不需處理即可自行緩解。

全身性反應可有輕度發熱、無力、頭痛、眩暈、關節痛、肌肉痛、嘔吐、腹痛等，一般不需處理即可自行消退。

. 罕見不良反應：

中度以上發熱反應：可先採用物理降溫方法，必要時可以使用解熱鎮痛劑。

過敏性皮疹：接種疫苗後 72 小時內出現蕁麻疹，出現反應時，應及時就診，給予抗過敏治療。

c. 極罕見不良反應：

過敏性休克：一般在注射疫苗後數分鐘至數十分鐘內發生。患者突然出現典型休克表現，如：出汗、面色蒼白、脈速而弱，四肢濕冷、發紺，煩躁不安、意識不清或完全喪失，血壓迅速下降乃至測不出，脈搏消失，甚至導致心跳停止；

在休克出現之前或同時，可伴有一些過敏相關的癥狀，如：皮膚潮紅、瘙癢，繼而出現廣泛的蕁麻疹和（或）血管神經性水腫；還可出現噴嚏、水樣鼻涕、聲音嘶啞等；發生喉頭水腫和（或）支氣管痙攣時，可出現咽喉堵塞感、胸悶、氣急、喘鳴、憋氣、發紺等；其他較常見的癥狀還可能有刺激性咳嗽、連續打嚏、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉，嚴重者可出現大小便失禁。

由於死亡可發生於幾分鐘內，因此迅速處理十分重要。開始治療的關鍵是維持呼吸道通暢和保持有效血液循環，尤其強調腎上腺素的緊急使用。

患者斜卧，雙腳抬高，確保氣道開放，給氧。如果出現威脅生命的氣道阻塞，立即進行氣管插管；腎上腺素 1:1000（0.0lmg/kg），0.01-0.3 mg/kg 肌肉注射，如果需要可每 15 分鐘重複一次。

如果出現低血壓或對起始的腎上腺素劑量無反應，靜脈給入 1：10000 腎上腺素 0.01 mg/kg（0.1 mg/kg）；靜脈給入生理鹽水 20 ml/kg ; 如果低血壓持續存在，予腎上腺素 2～4ug/kg．min 或多巴胺 2～10ug/kg．min 持續靜脈滴注以維持血壓。

甲基潑尼松龍 1～2 mg/kg 靜脈注射，最大量 125 mg，每 4～6 小時/次，或潑尼松 1～2 mg/kg 口服，最大量 80 mg。監測生命指征，因有些患兒呈雙向性表現形式，因此應觀察至少 8～12 小時，如為嚴重反應或有哮喘病史，則應觀察至少 24 小時。臨床表現嚴重者需住院治療。

過敏性紫癜：出現過敏性紫癜時應及時就診。

一般治療：急性期卧床休息。要注意出入液量、營養及保持電解質平衡。有消化道出血者，如腹痛不重，僅大便潛血陽性者，可用流食。如有明顯感染，應給予有效抗生素。注意尋找和避免接觸過敏原。

對症治療：有蕁麻疹或血管神經源性水腫時，應用抗組織胺藥物和鈣劑；近年來又提出用 H2 受體阻滯劑西米替丁 20～40 mg/kg.d，分二次加入葡萄糖溶液中靜脈滴注，1～2 周后改為口服，15～20 mg/kg.d，分三次服用，繼續應用 1～2 周。有腹痛時應用解痙攣藥物，消化道出血時應禁食。

抗血小板凝集藥物： 阿司匹林 3～5 mg/kg.d 或 25～50 mg/kg.d，每日一次口服；潘生丁 3～5 mg/kg.d，分次服用。

抗凝治療：本病可有纖微蛋白原沉積、血小板沉積及血管內凝血的表現，故近年來有使用肝素的報道，劑量為肝素鈉 120～150U/kg 加入 10% 葡萄糖溶液 100 ml 中靜脈滴注，每日 1 次，連續 5 天，或肝素鈣 10U/kg. 次，皮下注射，每日 2 次，連續 7 天。也有推薦使用尿激酶 2500U/kg。

腎上腺皮質激素：單獨皮膚或關節病變時，無須使用腎上腺皮質激素。以下幾種情況是使用激素的指征：有嚴重消化道病變，如消化道出血時，可服潑尼松 1～2 mg/kg.d，分次口服，或用地塞米松、甲基潑尼松龍靜脈滴注，癥狀緩解後即可停用；表現為腎病綜合征者，可用潑尼松 1～2 mg/kg.d，不短於 8 周；

急進性腎炎可用甲基潑尼松龍衝擊治療，劑量同狼瘡性腎炎。激素治療無效者，可加用環磷醯胺等免疫抑製劑；有腎功能衰竭時，可採用血漿置換及透析治療；其他：反應嚴重的病例可用大劑量丙種球蛋白衝擊治療，劑量為 400 mg/kg.d，靜脈滴注，連用 2～3 天。對急進性腎炎可進行血漿置換療法。

血管神經性水腫：可應用抗組織胺藥物治療，必要時可聯合使用糖皮質激素類藥物（如甲潑尼龍琥珀酸鈉）給予抗過敏治療。

（2）抗狂犬病血清

a. 抗狂犬病血清的局部和全身不良反應與狂犬病疫苗相似，發生率分別約為 12.5% 和 1.05%，一般不需處理即可自行緩解。

. 過敏性休克：同上

c. 血清病：發生率約 1%～3%，主要癥狀為蕁麻疹、發熱、淋巴結腫大、局部水腫，偶有蛋白尿、嘔吐、關節痛，注射部位可出現紅斑、瘙癢及水腫，一般在注射後 7～14 天發病，稱為延緩型；亦有在注射後 2～4 天發病者，稱為加速型。治療主要是對症處理和抗組織胺藥物治療，必要時可聯合使用糖皮質激素類藥物（如甲潑尼龍琥珀酸鈉）和鈣劑給予抗過敏治療。一般數天至十餘天可痊癒。

（3）狂犬病人免疫球蛋白

一般無不良反應，少數患者在注射後出現局部紅腫、疼痛，一般不需處理即可自行緩解。極罕見有血管神經性水腫、皮疹及過敏性休克者，治療同上。

5. 狂犬病暴露預防處置服務實施

（1）門診配置

對於需要進行狂犬病暴露預防處置的對象建議前往獲得當地衛生行政部門資質認證的暴露預防處置門診或當地衛生行政部門指定並向大眾公布的、具備疫苗接種資質的接種點接受暴露預防處置。建議狂犬病暴露預防處置門診懸掛專用標誌，消毒設備需齊全，盡量設置「注射室」、「處置室」、「候診區」、「觀察區」等區域，並配備冰箱、傷口沖洗設備、搶救藥品和體檢設備等。

門診工作人員建議配備具有一定外傷處置工作經驗的醫務人員，並在上崗前經過相關知識培訓並考核認證。

（2）管理制度

a. 衛生宣傳制度：建議暴露處置門診內懸掛狂犬病防治知識的宣傳圖畫，張貼或懸掛狂犬病免疫接種程序等相關信息。

b . 登記報告制度：建議暴露處置門診應建立預防接種卡和登記簿，做好門診登記，並及時上報各種報表。

③ 知情同意制度：建議門診醫生應向暴露者介紹狂犬病暴露預防處置流程，說明常見的接種反應以及其他的注意事項。無論暴露者是否接受注射疫苗和/或被動免疫製劑，均須暴露者本人或其家屬簽字。

（3）生物製品

建議狂犬病暴露處置門診應建立真實、完整的購進、分發、供應狂犬病疫苗及其被動免疫製劑的記錄，包括通用名稱、生產企業、劑型、規格、批號、有效期、批准文號、（購銷、分發）單位、數量、價格、（購銷、分發）日期、產品包裝以及外觀質量、儲存溫度、運輸條件、批簽發合格證明編號或者合格證明、驗收結論、驗收人簽名等。

狂犬病疫苗和抗狂犬病血清/狂犬病人免疫球蛋白應儲存於 2～8 度 專用冰箱內，建議上、下午各進行一次溫度記錄，發現設備問題及時維修，確保疫苗質量；疫苗帶出時應置冷藏包裝內。在領取和使用過程中，建議做好疫苗領用登記記錄，每次門診日接種工作結束，對疫苗的數量進行核點。

（4）疫苗不良反應監測

建議各級疾控部門和接種單位做好狂犬病疫苗的不良反應監測工作，一旦出現不良反應或事件應及時啟動疑似預防接種異常反應（Adverse Event Following Immunization，AEFI）監測工作，並按照《全國疑似預防接種異常反應監測方案要求》，開展監測報告、調查診斷、處置等工作。建議接種單位在由於疫苗接種出現疑似不良反應後，需儘快報告屬地疾控部門，流程如下：

a. 在獲知受種者發生異常反應後 24 小時內上報 AEFI 報告卡。

b . 除明確診斷的一般反應外的 AEFI 均要求在上報後 48 小時內展開調查，並在調查開始後 3 日內上報個案調查表。

c. 報告內容應明確包括主要臨床經過，尤其是接種與癥狀發生的時間間隔，同時收集相關臨床資料、預防接種資料等。

d. 發現懷疑與接種相關的死亡、嚴重殘疾、群體性疑似預防接種異常反應、對社會有重大影響的 AEFI 時，應當在發現後 2 小時內上報。

e. AEFI 報告卡和個案調查表完成後應上報屬地疾控部門，並電話通知疾控主管部門。

屬地疾控部門接到 AEFI 報告後，建議當地立即組織專業人員進行調查分析，儘快給出初步結論並撰寫調查報告。對結論出現異議時，需上報接種單位所在地的市級醫學會進行鑒定，做出最終結論。在判定是否為預防接種異常反應時，

以下情形不屬於預防接種異常反應：

因疫苗本身特性引起的接種後一般反應；

因疫苗質量不合格給受種者造成的損害；

因接種單位違反預防接種工作規範、免疫程序、疫苗使用指導原則、接種方案給受種者造成的損害；

受種者在接種時正處於某種疾病的潛伏期或者前驅期，接種後偶合發病；

受種者有疫苗說明書規定的接種禁忌，在接種前受種者或者其監護人未如實提供受種者的健康狀況和接種禁忌等情況，接種後受種者原有疾病急性複發或者病情加重；

f. 因心理因素髮生的個體或者群體的心因性反應。

處理 AEFI 病例時，建議接種單位要搜集並整理好患者臨床就診的各種資料，同時備好狂犬病疫苗接種的相關資料，以備上級組織的 AEFI 調查診斷專家組使用。需要注意的是，臨床醫療和接種單位任何個人均不具備做出 AEFI 診斷的資格。

（5）被動免疫製劑不良反應監測

建議接種單位應做好狂犬病被動免疫製劑的不良反應報告工作，當獲知或者發現可能與之相關的不良反應，應當通過國家藥品不良反應監測信息網路報告；不具備在線報告條件的，應當通過紙質報表報所在地藥品不良反應監測機構，由所在地藥品不良反應監測機構代為在線報告。

接種單位若發現或者獲知新的、嚴重的藥品不良反應，應當在 15 日內報告，其中死亡病例須立即報告；其他藥品不良反應應在 30 日內報告。有隨訪信息的，建議及時報告。建議報告內容應當確保真實、完整、準確，同時建立並保存不良反應報告和監測檔案。

其中，新的藥品不良反應是指藥品說明書中未載明的不良反應。說明書中已有描述，但不良反應發生的性質、程度、後果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品不良反應處理。

嚴重藥品不良反應包括以下 6 種情形：導致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；導致住院或者住院時間延長；導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。

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