骨質疏鬆臨床治療的選擇與實施——骨質疏鬆的個體化治療

骨質疏鬆臨床治療的選擇與實施

——骨質疏鬆的個體化治療

林 華

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院骨科，江蘇 南京 210008)

骨質疏鬆的發生和發展是在無聲無息中進行的，在發病的早期患者沒有任何臨床表現，而明顯的骨痛、畸形和骨折通常出現在病程中後期，目前骨質疏鬆後期所導致的骨骼病變尚無法根本治癒，其危害嚴重影響人的生活質量，甚至威脅人的生命。所以臨床骨質疏鬆治療的準確選擇和有效實施是十分重要的，它不僅可及時有效地阻止病變發展、緩解臨床癥狀，而且能大大地降低骨質疏鬆對人體的危害。

骨質疏鬆臨床干預首先強調的是準確的病情評估：早期評估，骨質疏鬆早期沒有任何臨 床表現，有目的的定期骨密度測定是骨質疏鬆早期評估的重要手段，意義重大，建議45歲以上的女性和55歲以上的男性每年進行一次骨密度測定；中期評估，骨質疏鬆的中期評估是臨床骨質疏鬆診斷最常見的方法，即臨床檢查結合骨密度或骨強度及骨生化測定，中期評估是臨床骨質疏鬆治療選擇實施的重要參考指標；危險性評估：骨質疏鬆危險性評估主要指骨質疏鬆骨折危險性評估，全身多部位的骨密度和骨強度的聯合測定準確性較高。

骨質疏鬆治療原則：緩解骨痛，改善功能，提高骨量，預防骨折。治療強調有目的、有計劃、有監測。

骨質疏鬆臨床干預時機：骨密度測定提示骨量減少時對下列患者進行干預：已有椎體或 髖部骨折，椎體外骨折且骨密度評分（BMD T）<1.5，BMD T<1.5已有1個危險因素，所有BMD T<2.0的患者。就骨質疏鬆治療時機而言，強調早期治療，但就骨質疏鬆患者個人而言，一旦骨質疏鬆診斷成立立即治療都是正確的。

骨質疏鬆藥物治療

分類：促進骨礦化類藥物，抑制破骨功能類藥物和刺激成骨功能類藥物。它們作用的環 節雖不同，但在臨床上常互相聯合應用。隨著骨質疏鬆治療研究的進一步深入，近來的觀點 認為骨質疏鬆治療藥物分為基礎治療藥物和骨代謝調節劑即可。

用藥原則：促進骨礦化類藥物為骨質疏鬆防治的基礎用藥，當骨密度減少，但骨密度仍 在骨折閾值以上，建議選擇骨吸收抑製劑；骨密度下降明顯，且低於骨折閾值，建議骨吸收抑製劑聯合骨形成促進劑；繼發性骨質疏鬆：原發性疾病治療+骨質疏鬆治療。

1 骨質疏鬆治療藥物的特點和臨床應用注意事項

1.1 鈣劑與維生素D₃

鈣劑與維生素D₃是預防骨質疏鬆的基礎藥物，而在骨質疏鬆的治療中，鈣劑僅是一種 輔助用藥，臨床上鈣劑的應用強調目的性，切忌濫用。鈣鹽在酸性下較容易溶解而被機體吸 收，鈣的吸收主要在腸道，故鈣劑的補充以口服效果較佳。人體對鈣劑的吸收是有閾值的， 當鈣的濃度達到飽和閾值時，人體將無法吸收更多的鈣，也不能將其儲存，多餘的鈣將被大 便、小便或汗液等排泄出人體。補充鈣劑的方法也十分重要，首先是補鈣要適量，服用鈣劑 最好能分次進行，尤其是臨睡前服用意義更大，因為引起骨分解的過程主要發生在晚間空腹 時。現在市場上鈣劑品種繁多，品質差異很大，選用時應注意以下幾點：1)元素鈣含量高， 任何鈣劑中能被人體吸收並利用的只有元素鈣，所以鈣劑中元素鈣的含量越高越好；2)含 維生素D₃，鈣被人體服用後只有在維生素D₃的作用下方能被骨骼吸收和利用；3)選用不含鉛、鋁、鈉、糖等雜質的鈣劑，因為這些物質可在體內蓄積，從而造成許多慢性疾病的嚴重 後果；4)必須有醫藥衛生部門的審批文號，而非食品部門的批准文號，因為鈣劑是一種葯 物必須得到醫學權威機構的審核有效後才可放心使用；5)價格低廉，補鈣是一種長期行 為，鈣劑是否便宜只要將包裝內的元素鈣含量與價格的比較即可得出結果。

1.2 活性維生素D₃

活性維生素D₃在骨的吸收和形成代謝過程中起著雙方向作用(促進成骨或加速溶骨)，在缺乏1，25(OH)₂D₃時，典型改變有骨吸收增加，骨形成減少，骨基質產生減少，骨礦化減少及骨的機械穩定性受損。活性維生素D₃的雙方向作用的側重取決其劑量。

1)對骨形成的作用：(1)間接作用：活性維生素D₃促進腸鈣吸收，提高血鈣濃度，為鈣 在骨中沉積，使骨礦化提供原料是維生素D₃對骨形成的間接作用。(2)直接作用：直接刺 激成骨細胞上的活性維生素D₃受體，刺激成骨。

2)對骨骼肌的作用：骨骼肌也是活性維生素D₃代謝物的靶器官，活性維生素D₃可增 加肌力，調節肌肉的鈣代謝，增強神經肌肉的協調性，減少跌倒的傾向，有效地降低骨質疏鬆髖部骨折的發生率。

值得一提的是，維生素D₃缺乏是骨質疏鬆發生的重要原因，人們常說的「缺鈣」，其實是人體對鈣的吸收不良，而鈣主動吸收的主要調節者，就是活性維生素D₃，活性維生素D₃的水平不足或功能低下在骨質疏鬆發生的因素中比鈣不足更重要。鈣劑只有在活性維生素D₃的作用下方可被骨骼有效地利用。研究發現，人體內鈣的平衡通過低劑量的活性維生素 D₃補充即可保持，臨床骨質疏鬆治療，活性維生素D₃的補充比補鈣更有效。但活性維生素 D₃是一種激素，臨床應用時應注意治療窗的掌握，定期監測血鈣或尿鈣。研究證明：無活性的維生素D無法替代活性維生素D₃在骨質疏鬆治療中的作用。活性維生素D₃治療代謝性骨病時針對骨骼的作用環節可概括為：調節PTH和細胞因子以減少骨吸收和皮質骨多孔 性；改善骨骼構築、調節骨重建、促進骨形成、提高骨質量和骨強度；刺激骨生長因子和骨基質蛋白(Ⅰ型膠原、骨鈣素、骨橋蛋白)合成、修復骨微細損傷、降低骨折發生率。

1.3激素替代療法（HRT）

雌激素治療骨質疏鬆的作用機理則主要表現在以下幾個方面：

1)對鈣調激素的影響：(1)促進降鈣素分泌；(2)抑制甲狀旁腺激素分泌；(3)促進維生 素D₃活性化，提高1，25(OH)₂D₃。

2)對破骨細胞刺激因子的抑制：雌激素可抑制許多破骨細胞刺激因子，如白介素—1(IL—1)，白介素—6(IL—6)，腫瘤壞死因子(TNT)等的合成分泌。從而降低骨吸收。

3)對骨組織的作用：目前已證實成骨細胞上存在著雌激素受體，骨骼是雌激素的靶組織，雌激素可對骨組織直接作用。

當然雌激素還具有許多其他作用，如治療更年期癥狀，改善血脂組成，降低冠心病發生率，刺激子宮內膜增生，長期使用可能引起乳腺增生等。在絕經後骨質疏鬆治療中心必須強調的是：鈣劑補充的效果如何取決於患者體內的雌激素水平高低，只有在患者體內雌激素水平達到一定程度時，補鈣才能發揮出對骨骼有益的作用，否則補鈣將是徒勞的。

臨床骨質疏鬆的雌激素治療被稱為激素替代療法(HRT) 其目的是進行生理性補充， 發揮其最大臨床效應，保持婦女健康的生理狀況。由於激素替代療法是一個長期的，循序漸 進的過程，所以必須在專業醫師指導下，有監測地進行。雌激素治療的適應證有：骨質疏鬆， 有骨質疏鬆危險的更年期婦女。更年期綜合征和卵巢子宮切除者，禁忌證則分為絕對禁忌 和相對禁忌兩種，絕對禁忌證有：雌激素依賴性疾病，嚴重肝腎疾患，半年內有血栓性疾病， 心梗及不明原因的陰道出血。而相對禁忌的疾病有：子宮肌瘤、子宮內膜異位、乳腺疾病、高血壓、糖尿病及血栓性疾病史等。

1.4選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)

SERMs對骨骼有類似雌激素樣的作用，但在子宮和乳腺則無雌激素樣的副反應。SERMs的臨床作用有：1)對骨的作用：對SERMs分析研究顯示，作用於骨骼的雌激素受體能發揮類似雌激素樣作用。2)對心血管系統的作用：動物試驗研究提示SERMs在改善血脂、減少動脈粥樣硬化形成方面具有類雌激素的作用。3) 對子宮內膜的作用：不同的SERM對子宮內膜的作用不同，利用某些SEMBs的特點，發揮提高骨密度、保護心血管的類雌激素作用，但不刺激子宮內膜的增殖，還可抑制絕經後子宮內膜的增殖，具有抗雌激素作用。4)對乳腺的作用：SEBMs作用於乳腺組織的雌激素受體，發揮抗雌激素作用。在作為骨質疏鬆的防治應用時不會增加乳腺癌的發生率。

1.5二膦酸鹽

二膦酸鹽類藥物是焦磷酸鹽的類似物，能與骨礦化基質結合，抑制骨吸收，其臨床治療骨質疏鬆的作用機理表現為：1)對破骨細胞發揮細胞毒作用：(1)改變與破骨細胞最終形成活化有關的骨基質性質；(2)調節骨表面的濃度梯度，直接抑制破骨細胞激活過程，減少破骨細胞形成；(3)抑製成熟破骨細胞在骨表面的募集，干擾其功能。2)誘導成骨細胞分泌抑制因子，阻斷破骨細胞啟動的破骨過程，抑制骨吸收。3)強力親和磷酸鈣，吸附於骨組織中羥基磷灰石結晶表面，抑制其結晶和非結晶前體物質形成，阻止骨骼中鈣鹽「逸出」。二膦酸鹽類藥物口服生物利用度很低，所以強調空腹，單獨用藥，用藥後1小時左右再食用其他食品，且服藥後患者應保持半小時以上時間的坐或立位，這主要是因為二膦酸鹽對食管有較強的刺激作用，對那些已有食管炎或消化性潰瘍的患者應避免選用二膦酸鹽。雖然二膦酸鹽類藥物被人體吸收利用度較低，但它能長期停留在骨骼中，不斷地發揮其生物效能。二膦酸鹽的品種在不斷的優化，新型二膦酸鹽在臨床上可用於各種原因所致的骨質疏鬆治療，國外的大量臨床研究表明：新型二膦酸鹽不僅能增加骨量，還可降低骨質疏鬆骨折(脊椎、髖部)的發生率，在骨性關節炎、人工關節置換、骨腫瘤等疾病的治療中亦有獨特療效。故臨床前景十分看好。

1.5降鈣素

天然降鈣素是由哺乳動物甲狀腺「C」細胞分泌的一種多肽激素，目前臨床上用於骨質疏鬆治療的降鈣素均為人工合成降鈣素。它的作用環節是：

　 1.5.1骨質疏鬆疼痛：1)對骨骼的作用：(1)直接抑制破骨細胞的活性，減少其數量。(2)間接調節成骨細胞活性並促使其增生，促進骨形成。2)對中樞神經系統的作用：中樞鎮痛 作用。　

1.5.2降低骨質疏鬆骨折發生率(脊柱、髖部)：PROOF：脊椎：Am J Med 2000；109：267—276．髖部：C　Chesnut，Lisbon，IOF May，2002；

1.5.3提高骨骼生物力學性能：明顯提高骨骼抗骨折負荷和硬度(兔)，顯著提高骨骼抗扭轉強度和硬度(羊)；

1.5.4改善骨質疏鬆骨質量：提高腰椎骨密度，增加骨骼強度，改善骨骼結構；

1.5.5降鈣素對骨折修復的促進：(1)對骨痂的影響：血供是骨痂成熟，骨組織替代軟骨組織的重要因素。降鈣素基因肽Caleitonin　gene—related peptide(CGRP)是骨痂內血管生成的重要神經肽(介質)，它能調解成骨細胞的功能，促進骨折癒合(血管內皮細胞、單核細胞及多種組織修復細胞的增殖)；(2)對骨折癒合的作用：實驗研究和臨床觀察：A.神經支配及對骨重建、骨折癒合、假關節的影響，完整的神經支配是骨折正常癒合的基礎，而非力學或骨痂，CGRP可促進骨痂局部的神經支配，增加骨痂的血供，促進骨折癒合。鈣調激素(CT／PTH／VitD)被認為可以促進骨髓中骨修復組織成份的合成；B．實驗研究：CT對促進外周骨骨折癒合有明顯的促進作用(組織形態學、鈣含量、放射學、生化學、生物力學)，其作用能力可能與劑量相關；C．臨床研究：三項研究在臨床學和放射學觀察提示：降低素可促進骨折癒合，一項研究認為：降鈣素還可促進延遲癒合的骨折修復；D．目前認為：降鈣素促進骨折癒合的作用主要是通過加速軟骨細胞骨化，增加軟骨骨痂，並加速軟骨骨痂成熟和礦化。(3)止痛：降鈣素的其它用途包括：椎管狹窄間歇性跛行的治療(改善神經癥狀、提高步行能力)；創傷：高鈣血症；轉移性骨腫痛；多發性骨髓瘤等等。降鈣素在臨床應用過程中有良好的安全性和廣泛的耐受性，由於它是一種生物製劑，有少數患者可能會在注射藥物的數小時內出現輕度的皮下血管擴張、噁心等不適，但他們當中大多數患者的癥狀可在數小時內自行緩解，對於那些有明顯藥物過敏史的患者應用降鈣素時應注意觀察。

1.7氟化物

氟化物對人體骨骼形成有強大的刺激作用，研究證明氟化物不僅可作用於特異性骨源細胞以促進骨合成代謝，還能作用於骨祖細胞，合成大量的生長因子促進骨細胞增殖，氟對成骨細胞的影響表明在：增加成骨細胞數量，提高成骨細胞活性，促進骨形成。氟化物是目前骨質疏鬆成骨治療的重要手段，其目的在於提高骨量，降低骨折發生率。30多年來氟化物的療效曾不斷被提出質疑，但多項研究證實了氟對人體成骨細胞的直接刺激作用，並可持續地增加中軸骨的骨量，甚至完全糾正已經丟失的骨量，這種中軸骨的骨密度提高與患者的年齡、病情和病因無關。氟化物有骨質疏鬆治療時其對中軸骨的作用要優於它對周圍骨的作用。但氟化物是一種細胞毒素，濃度過高會出現不良反應，嚴重者甚至會造成軟骨成熟障礙，口服劑最常見的副作用是上消化道不適的癥狀。氟化物的應用不主張時間過長，以免造成骨骼生物力學性能的影響。

2 不同類型骨質疏鬆的臨床用藥選擇

原發性骨質疏鬆的預防：鈣與維生素D、活性維生素D₃、HRT，絕經後骨質疏鬆：HRT、SERM、二膦酸鹽、降鈣素、活性維生素D₃；老年性骨質疏鬆：活性維生素D₃、二膦酸鹽、降鈣素、氟化物；男性骨質疏鬆：二膦酸鹽、活性維生素D₃、雄激素、降鈣素；繼發性骨質疏鬆：原發病治療+活性維生素D₃、二膦酸鹽、降鈣素；骨質疏鬆+骨性關節炎：降鈣素、活性維生素D₃、二膦酸鹽，以提高骨量為目的的骨質疏鬆治療：氟化物、二膦酸鹽，以緩解骨痛為目的的骨質疏鬆治療：降鈣素、二膦酸鹽(早期可有目的的聯合應用非甾體藥物)、HRT，以提高肌力為目的的骨骨質疏鬆治療：活性維生素D₃、HRT；骨質疏鬆性骨折的預防：二膦酸鹽、降鈣素、活性維生素D3；骨質疏鬆性骨折的治療：外科治療+降鈣素、活性維生素D3；POP患者I-IRT禁忌或高危：SERIVi、二膦酸鹽。

3骨質疏鬆治療聯合用藥的選擇與組合

鈣劑+活性維生素D；活性維生素D+二膦酸鹽、活性維生素D+降鈣素；HRT+活性維 生素D、HRT+二膦酸鹽、HRT+降鈣素；鈣劑+活性維生素D+二膦酸鹽、鈣劑+活性維生素D+降鈣素

2 不同類型骨質疏鬆的臨床用藥選擇

2.1 絕經後骨質疏鬆 絕經後骨質疏鬆患者，尤其在絕經早期，大多數伴有更年期癥狀，所以HRT的應用是十分有效的，若年齡超過55歲且沒有明顯的更年期癥狀，建議選用SERMs或阿侖膦酸鈉，秋冬季應補充活性維生素D₃。 ，

2.2 老年性骨質疏鬆 活性維生素D代謝物缺乏及維生素D抵抗伴代償性PTH分泌增加是老年性骨質疏鬆發病的重要病因，所以活性維生素D₃的補充對老年性骨質疏鬆的治療是必須的，但對那些骨量顯著下降且有明顯骨痛或骨關節炎的老人，降鈣素和二膦酸鹽的應用都十分有效。

2.3 男性骨質疏鬆 男性骨質疏鬆的研究尚待深入，有學者發現雄激素治療僅對睾酮水平低下的男性骨質疏鬆有效，目前臨床男性骨質疏鬆的治療以二膦酸鹽、活性維生素D，和降鈣素為多。

2.4 繼發性骨質疏鬆 原發病的治療是繼發性骨質疏鬆治療的前提，同時應用活性維生素D3、二膦酸鹽或降鈣素無論是對繼發性骨質疏鬆的預防還是治療都是很重要的。

2.5 骨質疏鬆伴骨性關節炎 骨質疏鬆和骨性關節炎是老年人最常見的骨骼系統退行性疾病，同時伴發臨床十分常見。降鈣素和活性維生素D₃不僅能治療骨質疏鬆，同時對骨性關節炎的軟骨損傷修復有良好的促進作用，而二膦酸鹽既可治療骨質疏鬆又能有效地抑制過度的骨質增生，故降鈣素、活性維生素D，和二膦酸鹽是骨質疏鬆伴骨性關節炎臨床治療的選擇。

2.6 以提高骨量為目的的骨質疏鬆治療 嚴重的骨質疏鬆需迅速提高骨量時，應選用氟化物或二膦酸鹽，但對那些卧床的患者二膦酸鹽應慎用。

2.7 以緩解骨痛為目的的骨質疏鬆治療 骨痛是骨質疏鬆重要的臨床表現，它是骨質疏鬆臨床最常見的，也是最主要的主訴，但並非骨質疏鬆就一定有骨痛。以緩解骨痛為目的的骨質疏鬆治療應首先選擇降鈣素，有降鈣素過敏的患者可考慮二膦酸鹽治療。必須指出的是無論是降鈣素還是二膦酸鹽，它們都不是止痛劑，緩解疼痛的作用要逐漸產生，治療早期可有目的的短期聯合應用非甾體類藥物，可確保止痛療效，提高患者的順應性。

2.8 以提高肌力為目的的骨質疏鬆治療 肌力下降是骨質疏鬆另一個重要的臨床表現，也是骨質疏鬆性骨折發生的主要原因。增強肌力、提高神經肌肉協調性是活性維生素D3治療骨質疏鬆的優勢和特點，另外HRT也能有效地改善肌力。

2.9 骨質疏鬆性骨折的預防 目前絕大多數臨床骨質疏鬆治療藥物對降低骨質疏鬆性骨折的發生均有一定的療效，但大量的循征醫學研究表明新型二膦酸鹽(阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉)和SERMs對骨質疏鬆性脊柱和髖部骨折的減少療效顯著，而降鈣素和活性維生素D，由於能改善骨骼的質量，提高其生物力學性能，對降低骨質疏鬆性骨折的發生率也有明顯的作用。骨質疏鬆性骨折發生2周內建議選用降鈣素，2周後可應用二膦酸鹽、SERMs或活性維生素D₃。對於那些骨質疏鬆性骨折必須進行手術治療的患者，應強調在外科治療的同時應用降鈣素、活性維生素D₃、二膦酸鹽或SERMs，因為骨質疏鬆性骨折患者80％以上有再次骨折可能，脊柱骨質疏鬆性骨折患者20％在1 a內將再發。

3 骨質疏鬆治療聯合用藥的選擇與組合

臨床骨質疏鬆的治療應注重其有效性，有目的的聯合用藥是骨質疏鬆治療的重要手段，但前提是必須對病情的準確評估，明確不同藥物的作用環節及聯合用藥的目的，包括可能出現的不良反應。

3.1 鈣劑+活性維生素D₃ 是老年性骨質疏鬆治療的重要選擇，但必須注意用藥前後的血鈣或尿鈣的變化，原則上活性維生素D₃，應用的同時有意識地提高飲食中的鈣含量即可。

3.2 鈣劑+活性維生素D+二膦酸鹽或鈣劑+活性維生素D十降鈣素 這是骨質疏鬆治療中經常應用的手段，3種藥物的聯合應用充分發揮了各自的優勢，並避免了彼此的不足。

3.3 HRT+活性維生素D、HRT十二膦酸鹽和HRT+降鈣素 許多臨床研究證明，絕經後骨質疏鬆患者在HRT治療的同時聯合應用活性維生素D₃、雙膦酸鹽或降鈣素能獲得較單純HRT治療更好的臨床療效。

3.4 活性維生素D+SERMs、活性維生素D+二膦酸鹽和活性維生素D+降鈣素 活性維生素D₃在促進成骨的同時還能改善神經肌肉的協調性，提高肌力，與破骨細胞抑製劑聯合應用可達到在抑制破骨的同時，增加成骨功能。通過提高骨量，改善骨骼生物力學性能，降低骨質疏鬆性骨折發生率。

3.5 氟化物與其他藥物的聯合 氟化物可持續地增加中軸骨的骨量，甚至完全糾正已經丟失的骨量，但應用時需注意劑量、時間的掌握。通常氟化物適用於骨量很低，且無法活動長期卧床的骨質疏鬆病人，可短期應用，一旦患者可以自行活動後宜停葯，期間應聯合應用鈣劑。氟化物停用後建議應用其他藥物繼續治療。

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