抗高血壓藥物的合理選用

標籤：高血壓利尿劑β受體阻斷劑鈣拮抗劑acei健康分類：藥學論文趙民生（山東省濱州市中心醫院）高血壓是最常見的心血管疾病。1993年全國高血壓人群普查結果表明，我國人群高血壓患病率為11.88%，這就意味著我國13億人口中，患高血壓者達一億之多。而高血壓又是心、腦血管及心、腎功能衰竭等病變的主要危險因素。近年來，隨著高血壓基礎研究和治療學等方面不斷深入，國內外諸多大規模臨床治療試驗取得的許多成果，使得降壓治療能更好地糾正和改善高血壓的各種病理生理狀態，明顯減輕靶器官損害，降低高血壓併發症的發生率和死亡率，提高患者的生活質量，同時對各種常用抗高血壓藥物的優缺點有了較全面的認識。目前世界衛生組織(WHO)推薦的抗高血壓藥物有6大類，即利尿劑、β受體阻斷劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和α受體阻斷劑。本文介紹抗高血壓藥物的合理選用。1利尿劑噻嗪類利尿劑能減輕其它降壓藥物引起的水鈉瀦留，增加它們的降壓效力，還可減小左心室。上世紀70年代幾組抗高血壓藥物臨床試驗發現大劑量使用噻嗪類，可引起糖、血脂、尿酸及降低胰島素敏感性等代謝上的副作用，故而逐漸被冷落。上世紀80年代後，歐美諸大臨床試驗如SHEP、STOP、MRC等通過應用小劑量噻嗪類利尿劑，發現它比大劑量更明顯降低腦卒中和冠心病事件的發生、逆轉左室肥厚，且對糖、脂肪、電解質代射的不良影響較小。14個大規模試驗的薈萃分析（Meta-analysis）比較發現，小劑量利尿劑降低腦血管意外發病率達42%，預防缺血性心臟病發生達14%，逆轉左室肥厚甚至比某些雙氫吡啶類鈣拮抗劑要好。臨床推薦使用的劑量雙氫克尿塞為12.5～25mg/d。近年來常用的吲噠帕胺為非噻嗪類利尿劑，兼有利尿和鈣拮抗雙重作用，通過鈣拮抗和利尿作用而發揮效應，常規劑量下其利尿作用僅為噻嗪類的一半，鈣拮抗作用僅為硝苯地平的千分之二。因其療效確切持久且不影響糖、脂肪代謝，對心血管有利，且每日1次，服用方便，故被認為是較理想長效抗高血壓藥物。小劑量利尿劑由於降壓溫和，療效確切，價格低廉仍被推薦為治療輕中度高血壓，老年人單純收縮性高血壓以及合併心衰的患者的一線基本藥物。2 β受體阻滯劑其作用機製為阻斷β受體，減少腎素釋放，減少心輸出量，從而降低血壓。單用一般能使收縮壓下降15～20mmHg。目前第一代的β受體阻斷劑普萘洛爾已較少使用，臨床常用的有美托洛爾、塞利洛爾、阿替洛爾和比索洛爾。比索洛爾是對β1受體具有高度選擇性的阻斷劑，每日1次，服用方便，副作用小，值得推薦。塞利洛爾也是一種長效的β受體阻滯劑，具有直接擴血管作用，同時還兼有部分α2受體阻滯和內源性擬交感活性,其減慢心率作用較輕,對老年人及心率偏慢的高血壓患者較為合適。塞利洛爾還能擴張支氣管,降低呼吸道阻力,這可能與其部分激動β2受體有關。β受體阻滯劑在上世紀70年代就被列為抗高血壓的一線藥物，同時也是心肌梗死二級預防的重要藥物。目前已有充分的臨床證據表明，β受體阻滯劑能逆轉高血壓患者左室肥厚，增加冠狀動脈供血，可降低心腦血管的危險。非選擇性β受體阻滯劑常引起甘油三酯水平升高和高密度脂蛋白下降，對血脂代謝產生不良影響。第三代β受體阻滯劑如比索洛爾增加了β受體的選擇性且無內在擬交感活性，現應用的卡維地洛具有α和β受體的雙重作用，這兩個新品種克服了前代的缺憾，對脂類、糖類無不良影響，正被認為是長期治療高血壓安全有效的新型藥物。β受體阻滯劑一般口服用藥，從小劑量開始，對應用時間較長的不可突然停葯，應逐漸減量，一般在7～10天內逐步撤除，以免引起撤葯綜合征。β受體阻滯劑不宜與非二氫吡啶類鈣拮抗劑、多巴酚丁胺類合用。伴有支氣管哮喘、阻塞性肺氣腫、嚴重心動過緩、重度房室傳導阻滯等不宜使用。合併心絞痛、房速、甲亢、妊娠高血壓、術前高血壓，患者如無禁忌可首選β受體阻滯劑。另外此類藥物有致患者疲勞、心動過緩、抑鬱、睡眠障礙及性功能障礙等副作用。3鈣拮抗劑（CCB）近年來，鈣拮抗劑的臨床應用與基礎研究受到國內外醫學界的廣泛關注，它已成為心血管病領域中應用最廣泛的藥物之一。目前用於高血壓的鈣拮抗劑可分為三類，① 二氫吡啶類，以硝苯地平為代表，目前第一代的短效製劑硝苯地平服用不方便，依從性差，對血壓控制不穩，有反射性心率加速，交感神經激活，頭痛、面紅、踝部水腫等副作用，故已較少應用，臨床多使用緩釋和控釋製劑或二、三代尼群地平、非洛地平、貝尼地平、氨氯地平等；② 苯噻氮唑類，以地爾硫卓代表；③苯烷胺類，以維拉帕米為代表。後兩類亦稱非二氫吡啶類，多用於高血壓合併冠心病和室上性心律失常的病人。諸多臨床實踐證明該類藥物療效確切，特別是長效鈣拮抗劑如貝尼地平、氨氯地平等降壓平穩、持久、副作用少。我國二大抗高血壓臨床試驗:上海老年人硝苯地平應用試驗（STONE）、中國老年收縮期高血壓試驗（Syst China），以及國際大規模前瞻性隨機臨床試驗HOT（高血壓理想治療試驗）都是以鈣拮抗劑為基礎藥物。我國二大抗高血壓試驗結果表明，腦卒中降低了38%，全病因病死率降低了39%，心血管病死率降低了39%，致死性腦卒中降低了58%，這與歐洲老年人收縮期高血壓試驗（Syst-Eur）結果相似。1995年美國Pasty和Furberg等關於短效鈣拮抗劑增加冠心病死亡率和心肌梗死危險率的報告引發了一場有關鈣拮抗劑的爭論，1997年1月美國FDA又對使用鈣拮抗劑提出了警告。至1998年前兩派形成了比較一致的看法:即鈣拮抗劑即使存在安全問題，也主要是短效製劑而非長效鈣拮抗劑。近幾年許多研究及臨床試驗表明，長效和緩釋製劑能產生相對平穩和持久的降壓效果，可降低心血管事件的發生，目前看來，只有大型、前瞻性對照研究才能證實鈣拮抗劑究竟對冠心病有無保護功能。多數學者主張對心肌梗死患者應用鈣拮抗劑應持審慎態度，急性心肌梗死早期更應慎重。4血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）1977年首次人工合成，迄今為止投入臨床的有20多個品種，已被公認為一線高血壓藥物之一。ACEI與血管緊張素Ⅰ轉化酶結合，從而抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)生成，導致緩激肽分解減慢，結果血管舒張，血壓下降。大多新型的如苯那普利、賴諾普利、雷米普利、西拉普利、福辛普利等均可每日一次服藥。ACEI具有較強的降壓作用，能逆轉血管壁、心臟的不良重塑，並能改善胰島素抵抗對糖、脂肪代謝地不良作用，能給多種高血壓相關的併發症如心力衰竭、腎臟病變帶來益處。臨床應用發現，大劑量卡托普利（>300mg/d）可引起大量蛋白尿，小劑量不但不引起蛋白尿，還能減少尿蛋白，因此主張小劑量應用6.25～12.5mg/d，漸增至25mg/d。單用療效不佳時可以和利尿劑、鈣拮抗劑合用。ACEI不易與非甾體類抗炎藥物，β受體阻滯合用。因其損害母嬰腎臟，增加胎兒死亡，故而妊娠高血壓忌用，對血容量減少，重度主動脈瓣、二尖瓣狹窄，原因不明的嚴重腎功能不全者慎用或不用。ACEI常見副作用有咳嗽，少數有皮疹和血管神經性水腫。近年來國內外諸多臨床試驗已證實ACEI在心血管病，尤其高血壓、心力衰竭、心肌梗死後左室功能減退的治療等方面療效確切，並能給患者帶來額外的益處。5 α受體阻滯劑α受體阻斷劑可選擇性阻滯血管平滑肌突觸後膜α1受體，舒張小動脈和靜脈，心輸出量基本不受影響，可以降低甘油三酯和低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，從而改善血脂，並對糖代謝無不良影響，對伴有高脂血症和糖耐量異常者有利，還可提高胰島素敏感性。但在第一次使用時容易引起直立性低血壓，甚至暈厥，臨床應用時要有足夠的認識，應從小劑量開始，建議睡前給予首劑和增加劑量，以減少直立性低血壓的發生。常用藥物有哌唑嗪、烏拉地爾、特拉唑嗪、四南唑嗪（terazosion）、多沙唑嗪（doxazo-sion）等。此類藥物可緩解前列腺肥大引起的癥狀，因此前列腺肥大的老年人可考慮首選。6血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體拮抗劑（AT）上世紀90年代出現的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是一類新型抗高血壓藥物。血管緊張素Ⅱ受體分為AT1、AT2兩種，其中AT1分布於血管、心臟、腎臟、大腦、腎上腺皮質激素，AngⅡ主要作用於此類受體，使血管收縮，交感神經系統興奮性增加，導致血壓升高。AngⅡ受體拮抗劑就是與AngⅡ競爭性爭奪AT1。第一個較成熟的AngⅡ受體拮抗劑洛沙坦（50-100mg/d）與依那普利、阿替洛爾、非洛地平緩釋片對輕、中度高血壓病人降壓幅度相同，試驗顯示病人對洛沙坦耐受性良好，不受劑量、年齡、種族影響。對腎功能正常或不全病人，伴或不伴非胰島素依賴性糖尿病的老年人，洛沙坦還有減少蛋白尿的作用。由於洛沙坦對ACE無抑制作用，因此不會提高緩激肽水平，而緩激肽與ACE抑制引起的咳嗽有關。1995年美國FDA批准蘆沙坦（Losartan）用於臨床，現有資料顯示AngⅡ受體拮抗劑是一類療效良好的抗高血壓藥物。目前用於臨床和試驗的AngⅡ受體拮抗劑有10餘種，其作用環節決定了對RAS抑制完全，療效穩定，耐受性好，副作用小等優點，單獨或與其它降壓藥物聯合治療輕中度高血壓病療效顯著，並能改善血糖和血脂代謝，對靶器官損害有良好的保護和逆轉作用。目前國內應用較多的是氯沙坦、纈沙坦，其次是伊貝沙坦和替米沙坦。它有望成為治療心血管病和腎臟病的一類重要藥物。7合理選用抗高血壓藥物凡能有效控制血壓並適宜長期治療的藥物就是合理的選擇，包括不引起明顯的副作用，不影響生活質量等。①合併由心力衰竭者，宜選擇ACEI、利尿劑；②老年人收縮期高血壓者，宜選擇利尿劑、長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。③合併糖尿病、蛋白尿或輕、中度腎功能不全（非腎血管性），可選用ACEI。④心肌梗死後的患者，可選擇無內在擬交感作用的β受體阻滯劑或ACEI（尤其是伴收縮功能不全者）。對穩定型心絞痛患者可選用鈣通道阻滯劑。⑤對伴有脂質代謝異常的患者可選用α1受體阻滯劑、ACEI和鈣通道阻滯劑，不宜用β受體阻滯劑或利尿劑。⑥伴妊娠者，不宜用ACEI、血管緊張素II受體阻滯劑；可選用甲基多巴、硝苯地平緩釋或控釋片等。⑦對合併支氣管哮喘、抑鬱症、糖尿病患者不用β受體阻滯劑；痛風患者不宜用利尿劑；合併心臟起搏傳導障礙者不宜用β受體阻滯劑及非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。8應用原則和聯合用藥應用原則，①對1、2級高血壓，任何藥物開始治療時應從小劑量開始，以減少副作用。②盡量應用每日一次，作用持續24小時的長效藥物。③合理選擇聯合用藥以達到最大的降壓效應、最少的副作用，一般情況下寧可聯合應用非同類的第二個藥物，而不增加第一藥物的劑量。④降壓目標為降至正常或「理想」水平。即對於中、青年患者或合併糖尿病的患者，血壓降至135/85mmHg或正常範圍內；對≥60歲的老年患者將血壓降至140/90mmHg以下。⑤貴在堅持服藥。單用一種藥物治療高血壓其有效率即使在輕度原發性高血壓人也僅有50-70%，雖然加大劑量可提高療效，但同時也增加了不良反應的發生率。臨床上為了增加療效，減少不良反應通常採用聯合藥物療法來治療高血壓，試驗證明聯合用藥十分有效。聯合用藥充分增加降壓效應約比單葯治療大2倍，因此可依據病人的血壓及合併症不同情況合理地選擇聯合方案。推薦的聯合方案如下：①利尿劑＋ACEI或AT；②利尿劑＋β受體阻斷劑或α受體阻斷劑；③鈣拮抗劑＋ACEI；④鈣拮抗劑＋α受體阻斷劑；⑤二氫吡啶類鈣拮抗劑＋非二氫吡啶類鈣拮抗劑；⑥二氫吡啶類＋β受體阻斷劑；⑦鈣拮抗劑＋ACEI＋利尿劑；⑧ACEI＋鈣拮抗劑＋利尿劑＋α受體阻斷劑。可能不適當的聯合如下：①二氫吡啶類＋利尿劑；②β受體阻斷劑＋非二氫吡啶類鈣拮抗劑；③β受體阻斷劑＋ACEI。
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