治療癌痛，鎮痛藥物應該怎麼用？

早在1995年，美國疼痛學會就提出將疼痛列為繼心率、血壓、脈搏、呼吸之後的第五大生命體征。從醫學倫理學和患者基本生存權的角度來講，對疼痛特別是晚期癌痛患者的評估、治療和關愛，是整個治療過程中很重要的一個環節。

我國晚期癌症患者疼痛的發生率約50%以上，其中一部分為中重度疼痛，這部分患者長期受慢性疼痛的折磨，情緒上焦慮、抑鬱、絕望，進而影響系統治療，造成全身狀況急劇惡化。因此及時有效地控制癌症患者的疼痛尤為重要。本篇簡單介紹癌痛治療中鎮痛藥物的特點。

一、非甾體類鎮痛葯（NSAIDS）

作用機制

NSAIDS的鎮痛作用機制與環氧化酶(COX)有關。花生四烯酸經COX作用生成前列腺素(PG)，該炎症介質加強了緩激肽等致痛物質引起的痛覺敏感性。NSAIDS通過抑制環氧化酶減少了前列腺素的生成，從而達到鎮痛效果。COX主要分為COX-1和COX-2兩種同工酶，前者為結構型，主要存在於胃腸、腎、血管中，參與血小板聚集、胃黏液分泌以及腎血流的調節；後者為誘導型，各種損傷部位（包括腫瘤）可誘導該酶生成PG。COX的兩種同工酶的不同側重點構成了NSAIDS的藥理特點和不良反應的基礎。

分類

①按照化學結構分：

水楊酸類（阿司匹林）；苯胺類（對乙醯氨基酚）；吲哚類（吲哚美辛）；芳基乙酸類（雙氯芬酸）；芳基丙酸類（布洛芬）；烯醇酸類（美洛昔康）等；

②按對COX同工酶的抑制作用特點分：

藥理特點

NSAIDS常作為癌痛治療的第一階梯藥物，可聯合輔助用藥緩解輕中度疼痛，也可聯合阿片類藥物緩解中重度疼痛。該類藥物對慢性疼痛有較好的鎮痛效果，而對尖銳的一過性刺激無效。

NSAIDS有封頂效應，即有日限量，再提高劑量時不會增強療效反而增加不良反應，因此如果疼痛持續加重，需要升階梯鎮痛，即換用或加用阿片類藥物。

常用NSAIDS的劑量如下：

不良反應

1. 胃腸道反應：最為常見。主要機制是抑制胃部的COX-1,減少胃黏膜的血流，造成粘膜局部缺血壞死。常見的胃腸道反應包括上腹不適、噁心、嘔吐、潰瘍，出血甚至穿孔等。在非選擇性NSAIDS的長期服用者中，有1/5的患者有胃腸道的不良反應，儘管這些患者沒有癥狀表現，但仍然有大出血的可能。

2. 皮膚反應：包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應，有時還會發生一些非常罕見的、嚴重甚至致命的不良反應。

3. 腎臟損害：NSAIDS抑制對維持腎臟血流方面有重要作用的因子的生成如PGE2和PGI2。長期服用NSAIDS可導致慢性腎炎和腎乳頭壞死。在某些病理情況或合併其他腎臟危險因素時，如充血性心力衰竭、肝硬化、高血壓、糖尿病等已有腎功能下降，合併利尿劑等情況時，更易發生腎損害。

4. 肝臟損傷：NSAIDS所致肝功能障礙，輕者表現為轉氨酶升高，重者表現為肝細胞變性壞死。但肝損傷發生率較低，不可逆性肝損傷較罕見，老年人、腎功能損害、長期大劑量應用者可增加肝損傷。近年來，對乙醯氨基酚引起的肝損傷越來越引起人們的關注。早在2011年，美國食品和藥物管理局(FDA)發布公告，要求製藥廠限制復方製劑處方葯中對乙醯氨基酚的含量，並提示公眾警惕對乙醯氨基酚的肝臟毒性。FDA要求，製藥廠商在生產含有對乙醯氨基酚的復方製劑處方葯時，應限制每片(或膠囊)中的對乙醯氨基酚含量＜325 mg。FDA還要求廠商更新所有對乙醯氨基酚復方製劑處方葯的標籤，以警示嚴重肝損傷的潛在危險。

5. 心血管系統不良反應：NSAIDS長期大量應用可能引起心血管系統不良反應，包括心律不齊、血壓升高、心悸等。由於NSAIDS的前列腺素抑制作用以及抗利尿和收縮血管作用，其對血壓有較大影響。NSAIDS對β受體阻滯劑影響較大，可通過下調血漿腎素活性從而使β受體阻滯劑不能發揮作用。

6. 血液系統反應：NSAIDS抑制血小板聚集，延長出血時間。其中吲哚美辛、保泰松、雙氯芬酸發生再生障礙性貧血的危險度較大。

7. 其他：如頭暈、頭痛、耳鳴、視力模糊等。

使用原則

最後提醒臨床使用NSAIDS時應遵循的幾個原則：

1. 輕度非炎性疼痛時，首選對乙醯氨基酚止痛，療效不佳或合併炎性疼痛時再考慮使用其他NSAIDS治療；

2. 任何NSAIDS均不宜長期、大量服用，以避免毒性反應；

3. 不推薦同時使用兩種NSAIDS，因為療效不增加而副作用會加重；

4. 需NSAIDS治療的老年人，應首選選擇性COX-2抑製劑，但用前應評估心血管事件的風險；同時合併心血管疾患，最好不選用NSAIDS止痛，可用對乙醯氨基酚或弱阿片類藥物替代；

5. 服用NSAIDS時，注意與其他藥物的相互作用；

6. 服用NSAIDS時，要定期監測血壓、尿素氮、肌酐、血常規和大便潛血。

二、阿片類藥物

作用機制

阿片類藥物的鎮痛作用是同時通過直接抑制脊髓背角的痛覺上行傳入通路和激活源自中腦的痛覺下行控制環路實現的。

分類

（1）弱阿片類：

可待因、曲馬多等，常作為癌痛治療的第二階梯藥物，低劑量的強阿片類藥物可作為第二階梯的替代藥物，適用於輕中度疼痛患者以及規律口服對乙醯氨基酚或其他NSAIDS效果不佳的患者，藥物特點如下：

（2）強阿片類：

常用嗎啡、羥考酮、芬太尼透皮貼劑等，常作為癌痛治療的第三階梯藥物，分為即釋和緩釋劑型，即釋劑型常用於癌痛滴定和處理爆發痛，緩釋劑型主要用於持續鎮痛。

藥理特點

1. 口服給葯途徑：阿片類口服製劑方便、經濟，既可免除創傷性給葯的不適，又能增加患者的依從性。口服劑型可涵蓋癌痛治療中的滴定、持續鎮痛以及爆發痛的處理，也符合WHO的三階梯止痛原則。

2. 無封頂效應：個體差異較大，服藥劑量因人而異，止痛效果隨劑量增加而增加。部分患者在使用阿片類藥物的過程中會出現耐葯，此時應根據鎮痛效果和患者耐受程度進行劑量調整和採取其他方式干預，用藥應尋求鎮痛效果和不良反應之間的平衡點。

3. 成癮性低：長期的臨床實踐證明，以止痛治療為目的的阿片類藥物在常規劑量規範化使用情況下，疼痛患者出現成癮的現象極為罕見。國際上大力提倡在慢性疼痛治療中使用嗎啡和其他阿片類止痛劑的口服控釋、緩釋劑型。這類製劑在胃腸道緩慢釋放、吸收，血葯濃度能在較長時間內保持穩定，不會造成血葯濃度迅速上升，可以避免出現成癮現象。目前，國內外各大指南均建議慢性疼痛患者服用阿片類藥物時應「按時給葯」，而不是「按需給葯」。

4. 羥考酮的優勢：鹽酸羥考酮緩釋片為阿片受體純激動劑，生物利用度高，鎮痛強度是嗎啡的2倍左右，主要作用於阿片μ、κ受體。由於其獨特的AcroContin技術，口服後會出現雙相釋放和吸收，38% 的羥考酮從緩釋片中快速釋放，1 h 內快速起效，62%的羥考酮緩慢持續地釋放，維持12h鎮痛。

不良反應

阿片類藥物最常見的副作用是便秘，發生率幾乎100%，另外有噁心嘔吐、譫妄、鎮靜、尿瀦留、皮膚瘙癢、眩暈、呼吸抑制等。值得注意的是患者對阿片類藥物不良反應的個體差異大，應注意觀察，臨床應對於一些不可避免的不良反應給予預防性用藥（如便秘）。

三、輔助鎮痛藥物

抗抑鬱葯

阿米替林、氟西汀、舍曲林等，對多種神經病理性疼痛有效，可與阿片類藥物聯合鎮痛。

抗驚厥葯

作用機制複雜，代表藥物為卡馬西平。應注意卡馬西平為肝葯酶誘導劑，可影響其他藥物的代謝，另外該葯不良反應較多，藥物相互作用複雜，不宜作為長期鎮痛。

鎮靜催眠葯

可緩解患者的焦慮狀態，改善患者睡眠質量，部分患者本身存在失眠，使用該類藥物可獲益，但應注意與其他藥物的相互作用。

作為藥師須了解鎮痛藥物的特點、用法用量、疼痛滴定以及不良反應的應對措施等。癌痛治療措施包括手術治療、藥物治療、心理治療多方面，藥師應找准切入點，努力使自己介入患者的癌痛藥物治療方案，運用自己的學科特點和專業能力，為患者提供優質的藥學服務。

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