腸道細菌與腸癌治療效果息息相關

結腸癌是常見的發生於結腸部位的消化道惡性腫瘤，好發於直腸與乙狀結腸交界處，以40～50歲年齡組發病率最高，男女之比為2～3：1。發病率占胃腸道腫瘤的第3位。據美國癌症研究所統計，在美國每年約有136000人次的新增結腸癌患者，50000人因結腸癌而死亡。因癌症死亡病因中，結腸癌也高居第二位。近年來，腸道細菌對結直腸癌（colorectal cancer, CRC）治療的影響越來越受到人們的關注。畢竟腸道細菌在結腸炎的產生過程中發揮著重要的作用。結腸炎是結直腸癌產生的重要風險因素。鑒於腸道細菌與結直腸癌存在密切的關聯性，人們可以考慮通過改善腸道菌群的組成來提高現有療法的效果。基於此，小編針對近年來腸道細菌與腸癌（尤其是結直腸癌）之間的關聯性進行一番梳理，以饗讀者。1.Cell：腸道細菌或可影響結腸癌治療效果doi:10.1016/j.cell.2017.03.046

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.03.046根據一項新的研究，來自美國馬薩諸塞大學醫學院的Marian Walhout博士和同事們發現，存在於人消化道中的細菌，即腸道菌群，可能在病人能夠對化療藥物作出的反應中發揮著重要的作用。他們證實接受大腸桿菌餵食的秀麗隱桿線蟲對化療藥物氟尿苷（floxuridine, FUDR）的敏感性是接受其他細菌餵食的線蟲的100多倍。相關研究結果發表在2017年4月20日的Cell期刊上，論文標題為「Bacterial Metabolism Affects the C. elegans Response to Cancer Chemotherapeutics」。模式生物秀麗隱桿線蟲經常用於遺傳研究。Walhout和同事們利用這種線蟲（作為癌症的一種相關物）來確定不同的細菌如何可能增強或抑制癌症藥物的效果。他們先給大腸桿菌餵食大腸桿菌或叢毛單胞菌（Comamonas），隨後讓這些線蟲接觸不同的化療藥物來評估它們的表型和基因型變化。其中的一種藥物是被用來治療結腸癌的抗代謝物FUDR。 相比於接受叢毛單胞菌餵食的線蟲，接受大腸桿菌餵食的線蟲對FUDR更加敏感。依賴於FUDR的劑量，這些線蟲產生死亡的後代或者是完全不育的。然而，接受叢毛單胞菌餵食的線蟲在接觸相同劑量的FUDR時，產生活的後代。相比於接受大腸桿菌餵食的線蟲，接受叢毛單胞菌餵食的線蟲在接觸100多倍的FUDR劑量時才會產生不育。為了產生這種效果，這些細菌需要是活的以便當接觸FUDR時，活躍地代謝這種藥物或者產生一種代謝物。這些研究人員隨後利用基因篩選確定哪些細菌基因增加或降低藥物在線蟲中的療效。這允許他們通過鑒定改善或減少FUDR在線蟲中的療效的細菌突變體來揭示FUDR治療效果得到改善的分子機制。2.Cell重磅！腸道細菌會影響抗癌藥物療效！doi:10.1016/j.cell.2017.03.040

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.03.040根據倫敦大學學院（UCL）的一項關於線蟲加工藥物和營養物質的最新研究，抗癌藥物的活性居然依賴於腸道微生物的種類。這項新發現強調了通過操縱腸道微生物和飲食改善腫瘤治療的潛在價值以及研究藥物療效個體差異的價值。這項研究近日發表在Cell上，由英國皇家學會和醫學研究委員會資助，該研究報道了一種高通量篩選方法，揭示了宿主、腸道微生物和藥物活性之間的複雜關係。該研究涉及來自UCL、歐洲分子生物學實驗室（EMBL）、倫敦大學等研究機構的研究人員，他們設計了一種基於秀麗線蟲的新型三合一篩查方法。這種蠕蟲是一種研究人體代謝的常用模式生物。通過改變細菌的基因、藥物種類及劑量，他們在秀麗線蟲身上篩查了55000種情況。他們隨後使用計算機分析了細菌的遺傳物質、飲食來源及化合物對常用結直腸癌藥物5-氟尿嘧啶的影響。儘管該藥物是常用的結直腸癌藥物，但是關於治療劑量並沒有形成共識，遺傳因素本身也無法解釋臨床上出現的病人藥物反應的差異。該研究中的篩查方法揭示了細菌影響藥物活性的兩種方式：第一，一些細菌可以幫助前葯加工成活性成分，增強藥效；第二，另一些細菌影響細胞的代謝環境，使之更容易被藥物誘導死亡。這些研究人員還發現如果不考慮宿主-細菌-藥物反應，聯合療法可能會失敗。例如，他們發現抗糖尿病藥物二甲雙胍可以通過抑制細菌的好功能而削弱5-氟尿嘧啶的療效。3.Gastroenterology：消化鏈球菌促進大腸癌發病機制doi:10.1053/j.gastro.2017.01.009

最近的研究發現在大腸癌患者體內有大量梭菌屬以及卟啉菌屬的細菌。而最近另外一項研究則發現中國境內大腸癌患者群體中有大量消化鏈球菌屬的細菌的富集。之後，他們發現這些細菌在西方發達國家的大腸癌患者中也存在。在這項研究中，作者們揭示了消化鏈球菌促進癌症發病的分子機制。他們建立了致癌物偶氮甲烷誘導大腸癌的小鼠模型，結果顯示：經過抗生素處理的小鼠在受到致癌物刺激後，如果接受了消化鏈球菌的接種之後患癌症的幾率會明顯高於對照組。進一步，他們通過體外實驗驗證了體內的研究。結果顯示，消化鏈球菌能夠提高細胞中活性氧（ROS）以及膽固醇的生物合成，而這一效應依賴於TLR2以及TLR4。胞內膽固醇水平的增高會增強細胞增殖的水平。這項研究揭示了消化鏈球菌在大腸癌發病過程中的分子機制。在多個患者體內鑒定到消化鏈球菌的存在能夠增強其作為治療大腸癌的靶點的可能性。而對這一分子機制的闡明將會分別從微生物以及宿主角度尋找治療大腸癌的新型療法。未來在臨床水平進行的相關時序性研究將進一步證實目前發現的這一結論的可靠性.4.JAMA Oncol：科學家證實腸道菌群、飲食及結直腸癌發病之間的關聯doi:10.1001/jamaoncol.2016.6374近日，來自Dana-Farber癌症研究所和麻省總醫院的研究人員通過研究發現，機體大腸中生存的微生物或許在飲食和特殊類型結直腸癌發病的關聯中起到了關鍵的橋樑作用，相關研究刊登於國際雜誌JAMA Oncology上。文章中，研究者重點對具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）進行了研究，這種細菌是寄居在人類大腸中的常見細菌，同時其也被認為在結直腸癌發生過程中扮演著關鍵角色；通過對超過137000名個體的飲食進行長達10年的追蹤，並且對1000份結直腸癌腫瘤樣本進行具核梭桿菌的檢測，研究人員發現了一種「穩健」的飲食療法，即富含全穀物和纖維的飲食能夠有效降低個體患結直腸癌的風險（包含具核梭桿菌），但如果缺失具核梭桿菌的話個體患結直腸癌的風險似乎並無改變。研究者表示，這種特殊的飲食方式能夠保護機體免於結直腸癌，而且健康的飲食似乎就能夠使得個體獲益，從部分方面來講其能夠改變個體消化道中多種微生物的相對水平。研究者Shuji Ogino博士指出，儘管我們的研究針對一種細菌來開展，但其卻指向了一個更為廣泛的表象，即腸道細菌能夠同機體所攝入的飲食相互協作來降低或增加個體患特殊結直腸癌的風險。在這項研究中，研究人員對護理健康研究和健康專業隨訪研究計劃中的137，217名個體的飲食記錄進行了分析，部分研究對象在過去幾十年里患有結腸癌或直腸癌，研究人員測定了患者腫瘤組織中具核梭桿菌的水平並且將相關數據同個體的飲食以及癌症發生率數據相混合進行分析。研究結果表明，遵循穩健飲食的參與者往往患腫瘤中富含具核梭桿菌的結直腸癌的風險較低，但他們並不會受到額外的保護來抵禦不含具核梭桿菌的結直腸癌。研究者Ogino解釋道，我們的研究提出了明顯的證據來表明，機體攝入的飲食能夠通過影響消化道中細菌的水平來間接影響個體患特殊結直腸癌的風險。5.BOA：揭秘飲食、腸道微生物組和結直腸癌發生之間的關聯doi:10.1089/biores.2016.0028

最近對動物模型的研究證據表明，特殊類型的腸道細菌在結直腸癌的發病過程中扮演著重要角色，如果腸道中微生物菌群失衡會誘發機體患結直腸癌的話，那麼基於飲食的治療性干預措施或許就能夠通過改善機體腸道微生物組的組成來降低個體的患癌風險。近日，來自德國慕尼黑理工大學的研究人員在國際雜誌BioResearch Open Access上發表的一篇題為「Role of the Microbiota in Colorectal Cancer： Updates on Microbial Associations and Therapeutic Implications」的研究報告就闡明了飲食、腸道微生物組和結直腸癌之間的關聯。文章中，研究者Olivia Coleman和Tiago Nunes就討論了腸道微生物群落和機體結直腸癌發育及進展之間的關聯，以及二者之間關聯性的重要性和意義，當然這對於研究者們開發新型干預措施來基於機體腸道微生物組降低個體患癌風險也提供了新的見解和思路。研究者強調了益生菌和益生元的保護效應，他們指出，益生菌和益生元能夠通過調節機體腸道微生物組的平衡和功能，來擴大產乳酸細菌的水平，從而達到抵禦結直腸癌的風險。6.Cell：改變腸道菌群 預防結腸癌doi10.1016/j.cell.2015.06.001近日，來自美國St.Jude兒童醫院的科學家們發現一種表達於免疫系統的基因在決定結腸癌侵襲性方面發揮著重要作用。他們發現這種叫作AIM2的基因發生缺失會導致小腸細胞增殖失控，同時，研究人員還發現AIM2能夠影響腸道菌群，在腸道中增加"好"細菌的數量可能對於預防結腸癌的發生具有重要意義。最近，這一研究的相關研究成果發表在國際學術期刊cell上，這些發現將在結腸癌的預防，診斷和治療方面發揮重要作用。在該項研究中，研究人員利用化合物處理小鼠模擬結腸癌的發生，在這一過程中，他們發現AIM2功能活性明顯下降，這一點也得到了結腸癌病人結果的支持。他們還發現利用遺傳學方法降低AIM2功能，再結合化合物處理，會產生更多的腸道腫瘤。研究人員的研究結果還發現，AIM2除了發揮免疫學功能，還能夠抑制小腸幹細胞群的異常擴張，而當AIM2發生功能異常，其對小腸幹細胞異常增殖的抑制作用就會解除。7.J Natl Cancer Inst.：腸道微生物組降低與結腸癌有關doi: 10.1093/jnci/djt300

近期發表在Journal of the National Cancer Institute上的文章稱，人類腸道微生物多樣性降低與結腸癌相關。在腸道微生物與結腸癌相關性問題上，基礎研究與流行病學研究結論向左。所以該問題還沒有一個很明確的結論。紐約大學公共衛生學院的Jiyoung Ahn博士收集了47位結腸癌病人和94位性別，身高體重指數都與病人相吻合的正常人的排泄物，並從中提取了DNA。接下來科學家對所有的DNA進行測序，確定病人組和對照組的腸道菌群的基因組。結果發現結腸癌患者體內的微生物種類減少。科學家進一步分析了結腸癌患者的腸道菌群種類。發現梭狀芽胞桿菌種類減少，而梭狀芽胞桿菌能夠將食用纖維降解為丁酸鹽，丁酸鹽或能預防結腸癌變和炎症反應。同時梭菌屬和卟啉單胞菌屬細菌增加，這類細菌與口腔和消化道炎症相關。8.Nat Med：腸道細菌「對話」小腸上皮細胞促進結直腸癌doi:10.1038/nm.4072最近，國際學術期刊Nature Medicine在線發表了德國科學家的一項最新研究進展，他們發現了一種可能參與結直腸癌發育過程的重要分子，同時證明腸道細菌與小腸上皮細胞之間的交互在結直腸癌發育過程中發揮重要作用。結直腸癌又稱大腸癌，是最常見的胃腸道惡性腫瘤之一。近年來我國結直腸癌的發病率和死亡率呈不斷上升的趨勢，已經成為人類生命的一個嚴重威脅。結直腸癌是一個多階段、多步驟的病理過程，與多個癌基因激活和抑癌基因失活有關。不過迄今為止，人們沒有完全理解這種疾病的真正病因和調控機制。有研究表明炎症相關信號通路在小腸上皮細胞中發生激活會促進結直腸癌的發生。除此之外，還有研究發現一種叫做鈣調神經磷酸酶的分子在結直腸癌細胞中表達增加，該分子是NFAT轉錄因子家族激活所必須的一種磷酸酶。而鈣調神經磷酸酶是否在小腸腫瘤發育過程中發揮重要作用沒有得到深入研究。9.PNAS：首次發現細菌生物被膜與結腸癌直接相關doi:10.1073/pnas.1406199111

近日發表在國際雜誌PNAS上的一篇研究論文中，來自美國海洋生物研究所的科學家就揭示，升結腸癌性組織或具有生物被膜的特性，而生物被膜恰恰是細菌產生的大量粘稠的細胞外基質。研究者Jessica Mark Welch表示，這項研究中我們首次發現細菌生物被膜和結腸癌的發病直接相關，同時該研究也將幫助我們繪製出新型的微生物群落結構圖；而在臨床中利用組合成像技術就可以對升結腸組織的癌變前期及癌變期癥狀進行診斷。在健康人機體中，結腸由粘膜層所包裹覆蓋，免於細菌侵入其中，值得注意的是，在這項最新研究中，研究者卻發現在攜帶腫瘤相關的生物被膜的結腸癌患者機體中的粘膜層的無腫瘤區域也充滿了生物被膜。這就表明，腫瘤要麼可以促使生物被膜形成，要麼就是生物被膜可以幫助引發機體腫瘤的產生，粘膜層被「攻破」將會幫助細菌直接同宿主結腸組織的上皮細胞進行接觸反應，這或許是引髮結腸癌的前提。隨後研究者又發現降結腸組織的腫瘤和生物被膜並無關聯，文章中研究者引入了組合成像技術來進行該研究，研究人員利用不同顏色的熒光探測劑來標記生物被膜中的不同細菌，用來揭示這些微生物群落的3-D結構，結果表明和升結腸腫瘤相關的生物被膜中包含著許多種不同的細菌，這些細菌具有高度的多樣性，而侵入粘膜層的部分生物被膜則包含有所有細菌的亞群，而並不單單是一種細菌。10.Gut：腸道微生物標記有望診斷結直腸癌doi:10.1136/gutjnl-2016-313189根據一項新的研究結果，腸道菌群中的某些菌株與結直腸癌相關，可以作為一種非侵入性、準確、節約成本的診斷試驗。相關內容在線發表於Gut上。德克薩斯大學公共衛生學院Manasi S. Shah博士及其同事對2012年到2016年之間發表的9項研究進行了薈萃分析，採用不同的實驗方法來評估結直腸癌和腸道微生物之間的關係。為了識別一組共同的特徵性微生物標誌物，他們評估了來自不同種族人群509份糞便樣本的原始16S rRNA基因序列數據（79例大腸腺瘤，195例CRC，235例對照者）。與CRC有關的的特定微生物菌種包括Parvimonas MICRA ATCC 33270，咽峽炎鏈球菌和幾種變形菌門。整個研究中，與對照組相比，這些在來自CRC患者的糞便樣本中「頻繁和顯著增加」。與對照分類相比，使用這些微生物標誌物分類顯示，封閉參考操作分類單元分配方法AUROC為76.6%，菌株特異性方法80.3%。當結合微生物標誌物與臨床特點、分類準確率超過80%，兩種方法的AUROC分別為83.3%和91.3%。（生物谷 Bioon.com）本文系生物谷原創編譯整理，歡迎個人轉發，網站轉載請註明來源「生物谷」，商業授權請聯繫我們 。更多資訊請下載 生物谷app. 2017年5月5日/生物谷BIOON/---結腸癌是常見的發生於結腸部位的消化道惡性腫瘤，好發於直腸與乙狀結腸交界處，以40～50歲年齡組發病率最高，男女之比為2～3：1。發病率占胃腸道腫瘤的第3位。據美國癌症研究所統計，在美國每年約有136000人次的新增結腸癌患者，50000人因結腸癌而死亡。因癌症死亡病因中，結腸癌也高居第二位。近年來，腸道細菌對結直腸癌（colorectal cancer, CRC）治療的影響越來越受到人們的關注。畢竟腸道細菌在結腸炎的產生過程中發揮著重要的作用。結腸炎是結直腸癌產生的重要風險因素。鑒於腸道細菌與結直腸癌存在密切的關聯性，人們可以考慮通過改善腸道菌群的組成來提高現有療法的效果。基於此，小編針對近年來腸道細菌與腸癌（尤其是結直腸癌）之間的關聯性進行一番梳理，以饗讀者。1.Cell：腸道細菌或可影響結腸癌治療效果doi:10.1016/j.cell.2017.03.046

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.03.046根據一項新的研究，來自美國馬薩諸塞大學醫學院的Marian Walhout博士和同事們發現，存在於人消化道中的細菌，即腸道菌群，可能在病人能夠對化療藥物作出的反應中發揮著重要的作用。他們證實接受大腸桿菌餵食的秀麗隱桿線蟲對化療藥物氟尿苷（floxuridine, FUDR）的敏感性是接受其他細菌餵食的線蟲的100多倍。相關研究結果發表在2017年4月20日的Cell期刊上，論文標題為「Bacterial Metabolism Affects the C. elegans Response to Cancer Chemotherapeutics」。模式生物秀麗隱桿線蟲經常用於遺傳研究。Walhout和同事們利用這種線蟲（作為癌症的一種相關物）來確定不同的細菌如何可能增強或抑制癌症藥物的效果。他們先給大腸桿菌餵食大腸桿菌或叢毛單胞菌（Comamonas），隨後讓這些線蟲接觸不同的化療藥物來評估它們的表型和基因型變化。其中的一種藥物是被用來治療結腸癌的抗代謝物FUDR。 相比於接受叢毛單胞菌餵食的線蟲，接受大腸桿菌餵食的線蟲對FUDR更加敏感。依賴於FUDR的劑量，這些線蟲產生死亡的後代或者是完全不育的。然而，接受叢毛單胞菌餵食的線蟲在接觸相同劑量的FUDR時，產生活的後代。相比於接受大腸桿菌餵食的線蟲，接受叢毛單胞菌餵食的線蟲在接觸100多倍的FUDR劑量時才會產生不育。為了產生這種效果，這些細菌需要是活的以便當接觸FUDR時，活躍地代謝這種藥物或者產生一種代謝物。這些研究人員隨後利用基因篩選確定哪些細菌基因增加或降低藥物在線蟲中的療效。這允許他們通過鑒定改善或減少FUDR在線蟲中的療效的細菌突變體來揭示FUDR治療效果得到改善的分子機制。2.Cell重磅！腸道細菌會影響抗癌藥物療效！doi:10.1016/j.cell.2017.03.040

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.03.040根據倫敦大學學院（UCL）的一項關於線蟲加工藥物和營養物質的最新研究，抗癌藥物的活性居然依賴於腸道微生物的種類。這項新發現強調了通過操縱腸道微生物和飲食改善腫瘤治療的潛在價值以及研究藥物療效個體差異的價值。這項研究近日發表在Cell上，由英國皇家學會和醫學研究委員會資助，該研究報道了一種高通量篩選方法，揭示了宿主、腸道微生物和藥物活性之間的複雜關係。該研究涉及來自UCL、歐洲分子生物學實驗室（EMBL）、倫敦大學等研究機構的研究人員，他們設計了一種基於秀麗線蟲的新型三合一篩查方法。這種蠕蟲是一種研究人體代謝的常用模式生物。通過改變細菌的基因、藥物種類及劑量，他們在秀麗線蟲身上篩查了55000種情況。他們隨後使用計算機分析了細菌的遺傳物質、飲食來源及化合物對常用結直腸癌藥物5-氟尿嘧啶的影響。儘管該藥物是常用的結直腸癌藥物，但是關於治療劑量並沒有形成共識，遺傳因素本身也無法解釋臨床上出現的病人藥物反應的差異。該研究中的篩查方法揭示了細菌影響藥物活性的兩種方式：第一，一些細菌可以幫助前葯加工成活性成分，增強藥效；第二，另一些細菌影響細胞的代謝環境，使之更容易被藥物誘導死亡。這些研究人員還發現如果不考慮宿主-細菌-藥物反應，聯合療法可能會失敗。例如，他們發現抗糖尿病藥物二甲雙胍可以通過抑制細菌的好功能而削弱5-氟尿嘧啶的療效。3.Gastroenterology：消化鏈球菌促進大腸癌發病機制doi:10.1053/j.gastro.2017.01.009

最近的研究發現在大腸癌患者體內有大量梭菌屬以及卟啉菌屬的細菌。而最近另外一項研究則發現中國境內大腸癌患者群體中有大量消化鏈球菌屬的細菌的富集。之後，他們發現這些細菌在西方發達國家的大腸癌患者中也存在。在這項研究中，作者們揭示了消化鏈球菌促進癌症發病的分子機制。他們建立了致癌物偶氮甲烷誘導大腸癌的小鼠模型，結果顯示：經過抗生素處理的小鼠在受到致癌物刺激後，如果接受了消化鏈球菌的接種之後患癌症的幾率會明顯高於對照組。進一步，他們通過體外實驗驗證了體內的研究。結果顯示，消化鏈球菌能夠提高細胞中活性氧（ROS）以及膽固醇的生物合成，而這一效應依賴於TLR2以及TLR4。胞內膽固醇水平的增高會增強細胞增殖的水平。這項研究揭示了消化鏈球菌在大腸癌發病過程中的分子機制。在多個患者體內鑒定到消化鏈球菌的存在能夠增強其作為治療大腸癌的靶點的可能性。而對這一分子機制的闡明將會分別從微生物以及宿主角度尋找治療大腸癌的新型療法。未來在臨床水平進行的相關時序性研究將進一步證實目前發現的這一結論的可靠性.4.JAMA Oncol：科學家證實腸道菌群、飲食及結直腸癌發病之間的關聯doi:10.1001/jamaoncol.2016.6374近日，來自Dana-Farber癌症研究所和麻省總醫院的研究人員通過研究發現，機體大腸中生存的微生物或許在飲食和特殊類型結直腸癌發病的關聯中起到了關鍵的橋樑作用，相關研究刊登於國際雜誌JAMA Oncology上。文章中，研究者重點對具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）進行了研究，這種細菌是寄居在人類大腸中的常見細菌，同時其也被認為在結直腸癌發生過程中扮演著關鍵角色；通過對超過137000名個體的飲食進行長達10年的追蹤，並且對1000份結直腸癌腫瘤樣本進行具核梭桿菌的檢測，研究人員發現了一種「穩健」的飲食療法，即富含全穀物和纖維的飲食能夠有效降低個體患結直腸癌的風險（包含具核梭桿菌），但如果缺失具核梭桿菌的話個體患結直腸癌的風險似乎並無改變。研究者表示，這種特殊的飲食方式能夠保護機體免於結直腸癌，而且健康的飲食似乎就能夠使得個體獲益，從部分方面來講其能夠改變個體消化道中多種微生物的相對水平。研究者Shuji Ogino博士指出，儘管我們的研究針對一種細菌來開展，但其卻指向了一個更為廣泛的表象，即腸道細菌能夠同機體所攝入的飲食相互協作來降低或增加個體患特殊結直腸癌的風險。在這項研究中，研究人員對護理健康研究和健康專業隨訪研究計劃中的137，217名個體的飲食記錄進行了分析，部分研究對象在過去幾十年里患有結腸癌或直腸癌，研究人員測定了患者腫瘤組織中具核梭桿菌的水平並且將相關數據同個體的飲食以及癌症發生率數據相混合進行分析。研究結果表明，遵循穩健飲食的參與者往往患腫瘤中富含具核梭桿菌的結直腸癌的風險較低，但他們並不會受到額外的保護來抵禦不含具核梭桿菌的結直腸癌。研究者Ogino解釋道，我們的研究提出了明顯的證據來表明，機體攝入的飲食能夠通過影響消化道中細菌的水平來間接影響個體患特殊結直腸癌的風險。5.BOA：揭秘飲食、腸道微生物組和結直腸癌發生之間的關聯doi:10.1089/biores.2016.0028

最近對動物模型的研究證據表明，特殊類型的腸道細菌在結直腸癌的發病過程中扮演著重要角色，如果腸道中微生物菌群失衡會誘發機體患結直腸癌的話，那麼基於飲食的治療性干預措施或許就能夠通過改善機體腸道微生物組的組成來降低個體的患癌風險。近日，來自德國慕尼黑理工大學的研究人員在國際雜誌BioResearch Open Access上發表的一篇題為「Role of the Microbiota in Colorectal Cancer： Updates on Microbial Associations and Therapeutic Implications」的研究報告就闡明了飲食、腸道微生物組和結直腸癌之間的關聯。文章中，研究者Olivia Coleman和Tiago Nunes就討論了腸道微生物群落和機體結直腸癌發育及進展之間的關聯，以及二者之間關聯性的重要性和意義，當然這對於研究者們開發新型干預措施來基於機體腸道微生物組降低個體患癌風險也提供了新的見解和思路。研究者強調了益生菌和益生元的保護效應，他們指出，益生菌和益生元能夠通過調節機體腸道微生物組的平衡和功能，來擴大產乳酸細菌的水平，從而達到抵禦結直腸癌的風險。6.Cell：改變腸道菌群 預防結腸癌doi10.1016/j.cell.2015.06.001近日，來自美國St.Jude兒童醫院的科學家們發現一種表達於免疫系統的基因在決定結腸癌侵襲性方面發揮著重要作用。他們發現這種叫作AIM2的基因發生缺失會導致小腸細胞增殖失控，同時，研究人員還發現AIM2能夠影響腸道菌群，在腸道中增加"好"細菌的數量可能對於預防結腸癌的發生具有重要意義。最近，這一研究的相關研究成果發表在國際學術期刊cell上，這些發現將在結腸癌的預防，診斷和治療方面發揮重要作用。在該項研究中，研究人員利用化合物處理小鼠模擬結腸癌的發生，在這一過程中，他們發現AIM2功能活性明顯下降，這一點也得到了結腸癌病人結果的支持。他們還發現利用遺傳學方法降低AIM2功能，再結合化合物處理，會產生更多的腸道腫瘤。研究人員的研究結果還發現，AIM2除了發揮免疫學功能，還能夠抑制小腸幹細胞群的異常擴張，而當AIM2發生功能異常，其對小腸幹細胞異常增殖的抑制作用就會解除。7.J Natl Cancer Inst.：腸道微生物組降低與結腸癌有關doi: 10.1093/jnci/djt300

近期發表在Journal of the National Cancer Institute上的文章稱，人類腸道微生物多樣性降低與結腸癌相關。在腸道微生物與結腸癌相關性問題上，基礎研究與流行病學研究結論向左。所以該問題還沒有一個很明確的結論。紐約大學公共衛生學院的Jiyoung Ahn博士收集了47位結腸癌病人和94位性別，身高體重指數都與病人相吻合的正常人的排泄物，並從中提取了DNA。接下來科學家對所有的DNA進行測序，確定病人組和對照組的腸道菌群的基因組。結果發現結腸癌患者體內的微生物種類減少。科學家進一步分析了結腸癌患者的腸道菌群種類。發現梭狀芽胞桿菌種類減少，而梭狀芽胞桿菌能夠將食用纖維降解為丁酸鹽，丁酸鹽或能預防結腸癌變和炎症反應。同時梭菌屬和卟啉單胞菌屬細菌增加，這類細菌與口腔和消化道炎症相關。8.Nat Med：腸道細菌「對話」小腸上皮細胞促進結直腸癌doi:10.1038/nm.4072最近，國際學術期刊Nature Medicine在線發表了德國科學家的一項最新研究進展，他們發現了一種可能參與結直腸癌發育過程的重要分子，同時證明腸道細菌與小腸上皮細胞之間的交互在結直腸癌發育過程中發揮重要作用。結直腸癌又稱大腸癌，是最常見的胃腸道惡性腫瘤之一。近年來我國結直腸癌的發病率和死亡率呈不斷上升的趨勢，已經成為人類生命的一個嚴重威脅。結直腸癌是一個多階段、多步驟的病理過程，與多個癌基因激活和抑癌基因失活有關。不過迄今為止，人們沒有完全理解這種疾病的真正病因和調控機制。有研究表明炎症相關信號通路在小腸上皮細胞中發生激活會促進結直腸癌的發生。除此之外，還有研究發現一種叫做鈣調神經磷酸酶的分子在結直腸癌細胞中表達增加，該分子是NFAT轉錄因子家族激活所必須的一種磷酸酶。而鈣調神經磷酸酶是否在小腸腫瘤發育過程中發揮重要作用沒有得到深入研究。9.PNAS：首次發現細菌生物被膜與結腸癌直接相關doi:10.1073/pnas.1406199111

近日發表在國際雜誌PNAS上的一篇研究論文中，來自美國海洋生物研究所的科學家就揭示，升結腸癌性組織或具有生物被膜的特性，而生物被膜恰恰是細菌產生的大量粘稠的細胞外基質。研究者Jessica Mark Welch表示，這項研究中我們首次發現細菌生物被膜和結腸癌的發病直接相關，同時該研究也將幫助我們繪製出新型的微生物群落結構圖；而在臨床中利用組合成像技術就可以對升結腸組織的癌變前期及癌變期癥狀進行診斷。在健康人機體中，結腸由粘膜層所包裹覆蓋，免於細菌侵入其中，值得注意的是，在這項最新研究中，研究者卻發現在攜帶腫瘤相關的生物被膜的結腸癌患者機體中的粘膜層的無腫瘤區域也充滿了生物被膜。這就表明，腫瘤要麼可以促使生物被膜形成，要麼就是生物被膜可以幫助引發機體腫瘤的產生，粘膜層被「攻破」將會幫助細菌直接同宿主結腸組織的上皮細胞進行接觸反應，這或許是引髮結腸癌的前提。隨後研究者又發現降結腸組織的腫瘤和生物被膜並無關聯，文章中研究者引入了組合成像技術來進行該研究，研究人員利用不同顏色的熒光探測劑來標記生物被膜中的不同細菌，用來揭示這些微生物群落的3-D結構，結果表明和升結腸腫瘤相關的生物被膜中包含著許多種不同的細菌，這些細菌具有高度的多樣性，而侵入粘膜層的部分生物被膜則包含有所有細菌的亞群，而並不單單是一種細菌。10.Gut：腸道微生物標記有望診斷結直腸癌doi:10.1136/gutjnl-2016-313189根據一項新的研究結果，腸道菌群中的某些菌株與結直腸癌相關，可以作為一種非侵入性、準確、節約成本的診斷試驗。相關內容在線發表於Gut上。德克薩斯大學公共衛生學院Manasi S. Shah博士及其同事對2012年到2016年之間發表的9項研究進行了薈萃分析，採用不同的實驗方法來評估結直腸癌和腸道微生物之間的關係。為了識別一組共同的特徵性微生物標誌物，他們評估了來自不同種族人群509份糞便樣本的原始16S rRNA基因序列數據（79例大腸腺瘤，195例CRC，235例對照者）。與CRC有關的的特定微生物菌種包括Parvimonas MICRA ATCC 33270，咽峽炎鏈球菌和幾種變形菌門。整個研究中，與對照組相比，這些在來自CRC患者的糞便樣本中「頻繁和顯著增加」。與對照分類相比，使用這些微生物標誌物分類顯示，封閉參考操作分類單元分配方法AUROC為76.6%，菌株特異性方法80.3%。當結合微生物標誌物與臨床特點、分類準確率超過80%，兩種方法的AUROC分別為83.3%和91.3%。（生物谷 Bioon.com）本文系生物谷原創編譯整理，歡迎個人轉發，網站轉載請註明來源「生物谷」，商業授權請聯繫我們 。更多資訊請下載 生物谷app. 2017年5月5日/生物谷BIOON/---結腸癌是常見的發生於結腸部位的消化道惡性腫瘤，好發於直腸與乙狀結腸交界處，以40～50歲年齡組發病率最高，男女之比為2～3：1。發病率占胃腸道腫瘤的第3位。據美國癌症研究所統計，在美國每年約有136000人次的新增結腸癌患者，50000人因結腸癌而死亡。因癌症死亡病因中，結腸癌也高居第二位。近年來，腸道細菌對結直腸癌（colorectal cancer, CRC）治療的影響越來越受到人們的關注。畢竟腸道細菌在結腸炎的產生過程中發揮著重要的作用。結腸炎是結直腸癌產生的重要風險因素。鑒於腸道細菌與結直腸癌存在密切的關聯性，人們可以考慮通過改善腸道菌群的組成來提高現有療法的效果。基於此，小編針對近年來腸道細菌與腸癌（尤其是結直腸癌）之間的關聯性進行一番梳理，以饗讀者。1.Cell：腸道細菌或可影響結腸癌治療效果doi:10.1016/j.cell.2017.03.046

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.03.046根據一項新的研究，來自美國馬薩諸塞大學醫學院的Marian Walhout博士和同事們發現，存在於人消化道中的細菌，即腸道菌群，可能在病人能夠對化療藥物作出的反應中發揮著重要的作用。他們證實接受大腸桿菌餵食的秀麗隱桿線蟲對化療藥物氟尿苷（floxuridine, FUDR）的敏感性是接受其他細菌餵食的線蟲的100多倍。相關研究結果發表在2017年4月20日的Cell期刊上，論文標題為「Bacterial Metabolism Affects the C. elegans Response to Cancer Chemotherapeutics」。模式生物秀麗隱桿線蟲經常用於遺傳研究。Walhout和同事們利用這種線蟲（作為癌症的一種相關物）來確定不同的細菌如何可能增強或抑制癌症藥物的效果。他們先給大腸桿菌餵食大腸桿菌或叢毛單胞菌（Comamonas），隨後讓這些線蟲接觸不同的化療藥物來評估它們的表型和基因型變化。其中的一種藥物是被用來治療結腸癌的抗代謝物FUDR。 相比於接受叢毛單胞菌餵食的線蟲，接受大腸桿菌餵食的線蟲對FUDR更加敏感。依賴於FUDR的劑量，這些線蟲產生死亡的後代或者是完全不育的。然而，接受叢毛單胞菌餵食的線蟲在接觸相同劑量的FUDR時，產生活的後代。相比於接受大腸桿菌餵食的線蟲，接受叢毛單胞菌餵食的線蟲在接觸100多倍的FUDR劑量時才會產生不育。為了產生這種效果，這些細菌需要是活的以便當接觸FUDR時，活躍地代謝這種藥物或者產生一種代謝物。這些研究人員隨後利用基因篩選確定哪些細菌基因增加或降低藥物在線蟲中的療效。這允許他們通過鑒定改善或減少FUDR在線蟲中的療效的細菌突變體來揭示FUDR治療效果得到改善的分子機制。2.Cell重磅！腸道細菌會影響抗癌藥物療效！doi:10.1016/j.cell.2017.03.040

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.03.040根據倫敦大學學院（UCL）的一項關於線蟲加工藥物和營養物質的最新研究，抗癌藥物的活性居然依賴於腸道微生物的種類。這項新發現強調了通過操縱腸道微生物和飲食改善腫瘤治療的潛在價值以及研究藥物療效個體差異的價值。這項研究近日發表在Cell上，由英國皇家學會和醫學研究委員會資助，該研究報道了一種高通量篩選方法，揭示了宿主、腸道微生物和藥物活性之間的複雜關係。該研究涉及來自UCL、歐洲分子生物學實驗室（EMBL）、倫敦大學等研究機構的研究人員，他們設計了一種基於秀麗線蟲的新型三合一篩查方法。這種蠕蟲是一種研究人體代謝的常用模式生物。通過改變細菌的基因、藥物種類及劑量，他們在秀麗線蟲身上篩查了55000種情況。他們隨後使用計算機分析了細菌的遺傳物質、飲食來源及化合物對常用結直腸癌藥物5-氟尿嘧啶的影響。儘管該藥物是常用的結直腸癌藥物，但是關於治療劑量並沒有形成共識，遺傳因素本身也無法解釋臨床上出現的病人藥物反應的差異。該研究中的篩查方法揭示了細菌影響藥物活性的兩種方式：第一，一些細菌可以幫助前葯加工成活性成分，增強藥效；第二，另一些細菌影響細胞的代謝環境，使之更容易被藥物誘導死亡。這些研究人員還發現如果不考慮宿主-細菌-藥物反應，聯合療法可能會失敗。例如，他們發現抗糖尿病藥物二甲雙胍可以通過抑制細菌的好功能而削弱5-氟尿嘧啶的療效。3.Gastroenterology：消化鏈球菌促進大腸癌發病機制doi:10.1053/j.gastro.2017.01.009

最近的研究發現在大腸癌患者體內有大量梭菌屬以及卟啉菌屬的細菌。而最近另外一項研究則發現中國境內大腸癌患者群體中有大量消化鏈球菌屬的細菌的富集。之後，他們發現這些細菌在西方發達國家的大腸癌患者中也存在。在這項研究中，作者們揭示了消化鏈球菌促進癌症發病的分子機制。他們建立了致癌物偶氮甲烷誘導大腸癌的小鼠模型，結果顯示：經過抗生素處理的小鼠在受到致癌物刺激後，如果接受了消化鏈球菌的接種之後患癌症的幾率會明顯高於對照組。進一步，他們通過體外實驗驗證了體內的研究。結果顯示，消化鏈球菌能夠提高細胞中活性氧（ROS）以及膽固醇的生物合成，而這一效應依賴於TLR2以及TLR4。胞內膽固醇水平的增高會增強細胞增殖的水平。這項研究揭示了消化鏈球菌在大腸癌發病過程中的分子機制。在多個患者體內鑒定到消化鏈球菌的存在能夠增強其作為治療大腸癌的靶點的可能性。而對這一分子機制的闡明將會分別從微生物以及宿主角度尋找治療大腸癌的新型療法。未來在臨床水平進行的相關時序性研究將進一步證實目前發現的這一結論的可靠性.4.JAMA Oncol：科學家證實腸道菌群、飲食及結直腸癌發病之間的關聯doi:10.1001/jamaoncol.2016.6374近日，來自Dana-Farber癌症研究所和麻省總醫院的研究人員通過研究發現，機體大腸中生存的微生物或許在飲食和特殊類型結直腸癌發病的關聯中起到了關鍵的橋樑作用，相關研究刊登於國際雜誌JAMA Oncology上。文章中，研究者重點對具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）進行了研究，這種細菌是寄居在人類大腸中的常見細菌，同時其也被認為在結直腸癌發生過程中扮演著關鍵角色；通過對超過137000名個體的飲食進行長達10年的追蹤，並且對1000份結直腸癌腫瘤樣本進行具核梭桿菌的檢測，研究人員發現了一種「穩健」的飲食療法，即富含全穀物和纖維的飲食能夠有效降低個體患結直腸癌的風險（包含具核梭桿菌），但如果缺失具核梭桿菌的話個體患結直腸癌的風險似乎並無改變。研究者表示，這種特殊的飲食方式能夠保護機體免於結直腸癌，而且健康的飲食似乎就能夠使得個體獲益，從部分方面來講其能夠改變個體消化道中多種微生物的相對水平。研究者Shuji Ogino博士指出，儘管我們的研究針對一種細菌來開展，但其卻指向了一個更為廣泛的表象，即腸道細菌能夠同機體所攝入的飲食相互協作來降低或增加個體患特殊結直腸癌的風險。在這項研究中，研究人員對護理健康研究和健康專業隨訪研究計劃中的137，217名個體的飲食記錄進行了分析，部分研究對象在過去幾十年里患有結腸癌或直腸癌，研究人員測定了患者腫瘤組織中具核梭桿菌的水平並且將相關數據同個體的飲食以及癌症發生率數據相混合進行分析。研究結果表明，遵循穩健飲食的參與者往往患腫瘤中富含具核梭桿菌的結直腸癌的風險較低，但他們並不會受到額外的保護來抵禦不含具核梭桿菌的結直腸癌。研究者Ogino解釋道，我們的研究提出了明顯的證據來表明，機體攝入的飲食能夠通過影響消化道中細菌的水平來間接影響個體患特殊結直腸癌的風險。5.BOA：揭秘飲食、腸道微生物組和結直腸癌發生之間的關聯doi:10.1089/biores.2016.0028

最近對動物模型的研究證據表明，特殊類型的腸道細菌在結直腸癌的發病過程中扮演著重要角色，如果腸道中微生物菌群失衡會誘發機體患結直腸癌的話，那麼基於飲食的治療性干預措施或許就能夠通過改善機體腸道微生物組的組成來降低個體的患癌風險。近日，來自德國慕尼黑理工大學的研究人員在國際雜誌BioResearch Open Access上發表的一篇題為「Role of the Microbiota in Colorectal Cancer： Updates on Microbial Associations and Therapeutic Implications」的研究報告就闡明了飲食、腸道微生物組和結直腸癌之間的關聯。文章中，研究者Olivia Coleman和Tiago Nunes就討論了腸道微生物群落和機體結直腸癌發育及進展之間的關聯，以及二者之間關聯性的重要性和意義，當然這對於研究者們開發新型干預措施來基於機體腸道微生物組降低個體患癌風險也提供了新的見解和思路。研究者強調了益生菌和益生元的保護效應，他們指出，益生菌和益生元能夠通過調節機體腸道微生物組的平衡和功能，來擴大產乳酸細菌的水平，從而達到抵禦結直腸癌的風險。6.Cell：改變腸道菌群 預防結腸癌doi10.1016/j.cell.2015.06.001近日，來自美國St.Jude兒童醫院的科學家們發現一種表達於免疫系統的基因在決定結腸癌侵襲性方面發揮著重要作用。他們發現這種叫作AIM2的基因發生缺失會導致小腸細胞增殖失控，同時，研究人員還發現AIM2能夠影響腸道菌群，在腸道中增加"好"細菌的數量可能對於預防結腸癌的發生具有重要意義。最近，這一研究的相關研究成果發表在國際學術期刊cell上，這些發現將在結腸癌的預防，診斷和治療方面發揮重要作用。在該項研究中，研究人員利用化合物處理小鼠模擬結腸癌的發生，在這一過程中，他們發現AIM2功能活性明顯下降，這一點也得到了結腸癌病人結果的支持。他們還發現利用遺傳學方法降低AIM2功能，再結合化合物處理，會產生更多的腸道腫瘤。研究人員的研究結果還發現，AIM2除了發揮免疫學功能，還能夠抑制小腸幹細胞群的異常擴張，而當AIM2發生功能異常，其對小腸幹細胞異常增殖的抑制作用就會解除。7.J Natl Cancer Inst.：腸道微生物組降低與結腸癌有關doi: 10.1093/jnci/djt300

近期發表在Journal of the National Cancer Institute上的文章稱，人類腸道微生物多樣性降低與結腸癌相關。在腸道微生物與結腸癌相關性問題上，基礎研究與流行病學研究結論向左。所以該問題還沒有一個很明確的結論。紐約大學公共衛生學院的Jiyoung Ahn博士收集了47位結腸癌病人和94位性別，身高體重指數都與病人相吻合的正常人的排泄物，並從中提取了DNA。接下來科學家對所有的DNA進行測序，確定病人組和對照組的腸道菌群的基因組。結果發現結腸癌患者體內的微生物種類減少。科學家進一步分析了結腸癌患者的腸道菌群種類。發現梭狀芽胞桿菌種類減少，而梭狀芽胞桿菌能夠將食用纖維降解為丁酸鹽，丁酸鹽或能預防結腸癌變和炎症反應。同時梭菌屬和卟啉單胞菌屬細菌增加，這類細菌與口腔和消化道炎症相關。8.Nat Med：腸道細菌「對話」小腸上皮細胞促進結直腸癌doi:10.1038/nm.4072最近，國際學術期刊Nature Medicine在線發表了德國科學家的一項最新研究進展，他們發現了一種可能參與結直腸癌發育過程的重要分子，同時證明腸道細菌與小腸上皮細胞之間的交互在結直腸癌發育過程中發揮重要作用。結直腸癌又稱大腸癌，是最常見的胃腸道惡性腫瘤之一。近年來我國結直腸癌的發病率和死亡率呈不斷上升的趨勢，已經成為人類生命的一個嚴重威脅。結直腸癌是一個多階段、多步驟的病理過程，與多個癌基因激活和抑癌基因失活有關。不過迄今為止，人們沒有完全理解這種疾病的真正病因和調控機制。有研究表明炎症相關信號通路在小腸上皮細胞中發生激活會促進結直腸癌的發生。除此之外，還有研究發現一種叫做鈣調神經磷酸酶的分子在結直腸癌細胞中表達增加，該分子是NFAT轉錄因子家族激活所必須的一種磷酸酶。而鈣調神經磷酸酶是否在小腸腫瘤發育過程中發揮重要作用沒有得到深入研究。9.PNAS：首次發現細菌生物被膜與結腸癌直接相關doi:10.1073/pnas.1406199111

近日發表在國際雜誌PNAS上的一篇研究論文中，來自美國海洋生物研究所的科學家就揭示，升結腸癌性組織或具有生物被膜的特性，而生物被膜恰恰是細菌產生的大量粘稠的細胞外基質。研究者Jessica Mark Welch表示，這項研究中我們首次發現細菌生物被膜和結腸癌的發病直接相關，同時該研究也將幫助我們繪製出新型的微生物群落結構圖；而在臨床中利用組合成像技術就可以對升結腸組織的癌變前期及癌變期癥狀進行診斷。在健康人機體中，結腸由粘膜層所包裹覆蓋，免於細菌侵入其中，值得注意的是，在這項最新研究中，研究者卻發現在攜帶腫瘤相關的生物被膜的結腸癌患者機體中的粘膜層的無腫瘤區域也充滿了生物被膜。這就表明，腫瘤要麼可以促使生物被膜形成，要麼就是生物被膜可以幫助引發機體腫瘤的產生，粘膜層被「攻破」將會幫助細菌直接同宿主結腸組織的上皮細胞進行接觸反應，這或許是引髮結腸癌的前提。隨後研究者又發現降結腸組織的腫瘤和生物被膜並無關聯，文章中研究者引入了組合成像技術來進行該研究，研究人員利用不同顏色的熒光探測劑來標記生物被膜中的不同細菌，用來揭示這些微生物群落的3-D結構，結果表明和升結腸腫瘤相關的生物被膜中包含著許多種不同的細菌，這些細菌具有高度的多樣性，而侵入粘膜層的部分生物被膜則包含有所有細菌的亞群，而並不單單是一種細菌。10.Gut：腸道微生物標記有望診斷結直腸癌doi:10.1136/gutjnl-2016-313189根據一項新的研究結果，腸道菌群中的某些菌株與結直腸癌相關，可以作為一種非侵入性、準確、節約成本的診斷試驗。相關內容在線發表於Gut上。德克薩斯大學公共衛生學院Manasi S. Shah博士及其同事對2012年到2016年之間發表的9項研究進行了薈萃分析，採用不同的實驗方法來評估結直腸癌和腸道微生物之間的關係。為了識別一組共同的特徵性微生物標誌物，他們評估了來自不同種族人群509份糞便樣本的原始16S rRNA基因序列數據（79例大腸腺瘤，195例CRC，235例對照者）。與CRC有關的的特定微生物菌種包括Parvimonas MICRA ATCC 33270，咽峽炎鏈球菌和幾種變形菌門。整個研究中，與對照組相比，這些在來自CRC患者的糞便樣本中「頻繁和顯著增加」。與對照分類相比，使用這些微生物標誌物分類顯示，封閉參考操作分類單元分配方法AUROC為76.6%，菌株特異性方法80.3%。當結合微生物標誌物與臨床特點、分類準確率超過80%，兩種方法的AUROC分別為83.3%和91.3%。
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