癌症疫苗治癒率高達97%？免疫療法沒你想的這麼簡單！

最近，有一篇報道腫瘤免疫療法的文章在朋友圈刷屏了：

文章聲稱，這款新的治療型疫苗一方面通過激活免疫系統殺死正在擴散的癌細胞，另一方面，還能給癌細胞「斷糧」，阻止癌細胞擴散！

這是真的嗎？號稱絕症的cancer就要被免疫療法消滅了？

圖1：癌症免疫療法（來源：健康不是鬧著玩兒）

又是一篇言過其實的報道

我們找到了這篇文章的英文來源（有興趣請點擊「閱讀原文」），還找到了相關的論文（Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy）。綜合英文的新聞報道和論文，發現並沒有文章所描述的那麼「勁爆」。

英文新聞聲稱，美國斯坦福大學研究人員發明了一種癌症免疫療法，能夠成功治癒97%患有血液腫瘤的小鼠，研究者們預期一到兩年內能夠應用於病人。

比較這兩個標題，「一針下去，97%的腫瘤都消了，還無副作用」，大家估計也能夠看得出它的可靠性……

圖2 英文新聞標題與摘要（來源：www.msn.com）

下面我們來逐條為大家澄清事實：

1.目前實驗還在小鼠中進行，今年晚些時候才會開展小規模人類實驗，正式應用於臨床的時間尚不能預知。

圖3：尚未開展大規模臨床實驗（來源：www.msn.com）

2.目前的動物實驗只針對了少量腫瘤的動物模型，包括淋巴瘤、結腸癌、乳腺癌和皮膚癌，其他腫瘤模型中是否有效還不清楚。

圖4：論文中只使用了4種癌症模型小鼠（來源：Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy）

3.更讓人哭笑不得的是，朋友圈文章里號稱還能給癌細胞「斷糧」、阻止癌細胞擴散的，實際上 是瑞典科學家研究的另一種藥物！

圖5：文中提到能阻止癌細胞擴散的藥物並不是免疫療法（來源：www.msn.com）

真相大白了，原來又是一篇博眼球的文章！不過，文中提到的免疫治療到底是什麼？對癌症有用嗎？

什麼是腫瘤免疫治療？

腫瘤是機體正常細胞經過突變積累後，在體內不斷增殖和遷移的產物。

常規的腫瘤治療分兩類：

外科手術，這種方法可以切除實體腫瘤，但是通常無法根除腫瘤，對於血液腫瘤也不適用；

放療和化療，這種療法雖然可以有效的治療多種腫瘤，但是對機體的正常細胞也有較大傷害；

而目前，針對腫瘤的免疫治療正日益成為攻克癌症的希望所在。

儘管健康機體具有一系列的免疫監視機制，但仍難以阻止腫瘤的發生和發展，因為少量腫瘤細胞不易引起機體免疫應答，而在生長過程中，腫瘤細胞可以通過降低自身抗原的免疫原性或者誘導機體免疫抑制，從而進行逃逸，避免機體免疫系統的監視。

圖6：腫瘤免疫療法日益興起（來源見水印）

腫瘤免疫治療就是通過重新啟動並維持免疫系統對腫瘤細胞的識別和殺傷，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。

免疫治療，怎麼治？

腫瘤免疫治療的思路主要是兩個方向，一是靶標腫瘤細胞，二是活化免疫細胞1，今天我們主要講講後者。

圖7：腫瘤免疫療法的兩種思路（來源：《腫瘤免疫治療的現狀與展望》）

在活化免疫細胞的治療中，有這樣四類方法：

1. 細胞治療：主要是通過使用細胞因子刺激來活化T細胞，使之恢復殺傷腫瘤細胞的功能，比如說腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL），CIK細胞以及CTL細胞。或者通過基因工程改造T細胞，增加特異性識別腫瘤的受體來治療腫瘤的CAR-T療法，這種方法花費很高，目前，諾華Kymriah的單次治療價格高達47.5萬美元。

2. 腫瘤疫苗：通過將腫瘤抗原注入人體內，激活人體的免疫系統來清除腫瘤，作為首個腫瘤疫苗，Sipuleucel-T疫苗已於2010年4月29日被美國FDA批准上市，但是，腫瘤疫苗來源於自體或異體腫瘤細胞或其提取物,還存在免疫原性弱（無法活化機體免疫系統）、有致瘤性（引發機體發生腫瘤）等缺點，因此，還需進一步研究。

3. 免疫系統的調節劑：通過給機體一定量的細胞因子IL-2或者免疫佐劑卡介苗來增強機體的免疫系統，但是免疫系統調節劑單葯的有效率只有10%，而且只能作用於部分實體瘤，因此，還需結合特異性免疫治療才能更好的發揮作用。

4. 免疫檢驗點的抑製劑：這也是那篇朋友圈文章所提到的療法。

通常是針對機體中能清除腫瘤的免疫細胞，比如說具有吞噬功能的巨噬細胞以及具有殺傷功能的T細胞，激活它們來消滅腫瘤。

巨噬細胞：2009年，斯坦福大學的Majeti R教授在cell雜誌上發表兩篇文章表明正常情況下，腫瘤細胞上的CD47可以和SIRPα結合從而抑制巨噬細胞對它的吞噬作用；但是，當使用CD47抗體治療後，SIRPα不被CD47結合，因此巨噬細胞活化吞噬腫瘤細胞，達到清除腫瘤的目的。

圖8：巨噬細胞參與的腫瘤免疫治療（來源：CD47 is an adverse prognostic factor and therapeutic antibody target on human acute myeloid leukemia stem cells. Cell）

T細胞：近年來針對T細胞的腫瘤免疫治療研究取得了非常重要的研究進展，其中以CTLA-4和PD-1最為出名。

CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞抗原4）：研究發現，當腫瘤細胞生長到一定程度時能夠激活CTLA-4，促使活化的T細胞失去活性，從而避免腫瘤細胞被T細胞殺傷。因此當前很多藥物都是以CTLA-4為靶標，比如已經獲得FDA批准上市的ipilimumab和tremelimumab。

PD-1（抗程序性死亡蛋白1）：細胞癌變後，其表面表達大量的PD-L1蛋白能夠與T細胞表面受體PD-1蛋白結合，從而抑制T細胞活化增殖，維持腫瘤細胞的存活。因此，PD-1的單克隆抗體就能夠解除T細胞活化的抑制作用，起到殺傷腫瘤的效果。目前已經有5種靶向PD-1/PD-L1的單克隆抗體獲得FDA批准上市，靶向PD-1的Pembrolizumab和Nivolumab，靶向PD-L1的Atezolizumab，Durvalumab以及avelumab。

圖9：T細胞活化的免疫檢查點（來源：細胞生物治療研究中心）

看來，免疫療法確實是人類與癌症作戰的利器，那麼朋友圈文章里提到的又是一種什麼樣的方法呢？

新療法，究竟有何新意？

開篇新聞中提到的新方法，這是一種新的免疫療法——CpG和OX40抗體的組合療法。

圖10：相關論文今年1月份發表在《科學轉化醫學》上

CpG和OX40抗體組合治療主要原理是活化CD4T細胞，而CD4T細胞也稱之為輔助型T淋巴細胞，它自身雖然不具備殺傷腫瘤細胞的功能，卻能通過輔助具有殺傷性的CD8T細胞或者NK細胞的活化來間接殺傷腫瘤細胞。

圖11：接受組合抗體治療後，小鼠的腫瘤消退（來源：Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy）

顯而易見，這種療法和之前的PD1以及CTLA4療法差不多，都是通過活化機體本身的免疫系統來消滅腫瘤。

不過，就像化療放療「殺敵一千，自損八百」那樣，免疫療法的一個劣勢就是：如果過分活化免疫細胞，會造成對正常細胞的殺傷。

與直接激活T細胞的PD1以及CTLA4兩種療法相比，CpG和OX40抗體組合是活化調節性的CD4T細胞，它並不直接殺傷細胞，作用效果比較溫和，因此，對正常細胞的損傷作用比較小。

的確，這是一個很有新意的腫瘤免疫療法，是值得宣傳和支持的，但是，一些媒體卻放大了這種癌症疫苗的功能。因此我們要加強自己對腫瘤免疫治療的理解，正確認識後就不會被迷惑啦！

參考文獻：

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[3]Jaiswal, S. et al. CD47 is upregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis. Cell 138, 271-285, doi:10.1016/j.cell.2009.05.046 (2009).

[4]Barkal, A. A. et al. Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy. Nature immunology 19, 76-84, doi:10.1038/s41590-017-0004-z (2018).

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[6]Khalil, D. N., Smith, E. L., Brentjens, R. J. & Wolchok, J. D. The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 13, 273-290, doi:10.1038/nrclinonc.2016.25 (2016).

（文章首發於科學大院，轉載請聯繫cas@cnic.cn）

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