多篇亮點文章解讀近期非小細胞肺癌研究進展

【1】新研究發現治療非小細胞肺癌的新靶標！

來自新澤西羅格斯癌症研究所的研究人員發現了超氧化物歧化酶1（SOD1）的新功能，表明它可以作為治療一種常見肺癌的治療靶標。這項研究結果於近日在美國癌症研究協會年會上進行了展示。

肺癌是美國第二大常見癌症和第二大癌症相關死亡誘因。非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌（84%）。肺癌的五年生存率為18%。而羅格斯癌症研究所癌症藥學項目主任X.F. Steven Zheng博士實驗室已經發現NSCLC和SOD1之間存在聯繫。

SOD1是一個負責清除細胞代謝過程產生的特殊自由基副產物的酶。這種超氧化物來自一組叫做活性氧（ROS）的副產物。這些副產物可以通過氧化的過程改變脂肪、蛋白質和DNA，導致這些生物分子失去功能。很低水平的這種副產物就可以使正常細胞癌變。而高水平的超氧化物可以導致細胞死亡、器官和組織損傷。Zheng實驗室最近的工作顯示SOD1的新功能是作為一個轉錄因子幫助清除ROS副產物，因此可以調控細胞對氧化壓力的反應。

【2】綜述非小細胞肺癌研究過去20年取得的里程碑進展

在肺癌的早期階段，它是很難檢測到的，而且這種癌症是很難治療的。因此，它是世界癌症死亡的一種主要原因，每年估計有160萬人死亡。然而，新的治療方法正在改善非小細胞肺癌（NSCLC）患者的存活幾率，其中大約85％的肺癌病例是NSCLC。

美國耶魯大學醫學院耶魯癌症中心醫學腫瘤學主任、醫學與藥理學教授Roy Herbst博士說，「在過去的20年中，這方面的進展是巨大的。」

傳統上，NSCLC可先進行外科手術治療，然後接受化療或者放療或者化療加上放療。作為一篇發表在2018年1月25日的Nature期刊上的評述NSCLC治療進展的論文的一名共同作者，Herbst說，「近年來，隨著兩類藥物——分子靶向藥物和免疫治療藥物——的出現，治療選擇已得到改善。」其他的論文共同作者包括美國華盛頓大學醫學腫瘤學副教授Daniel Morgensztern博士；輝瑞公司全球腫瘤產品開發高級副總裁、耶魯大學醫學院兼職教授Chris Boshoff。

【3】兩種表觀遺傳藥物聯合使用有望治療非小細胞肺癌

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯基梅爾癌症中心的研究人員鑒定出一種讓非小細胞肺癌（NSCLC）對免疫療法作出更好反應的新型藥物組合療法。在這種組合療法中，兩種所謂的表觀遺傳治療藥物當一起使用時在人NSCLC癌細胞系和NSCLC小鼠模型中實現了強大的抗腫瘤反應。相關研究結果發表在2017年11月30日的Cell期刊上，論文標題為「EpigeneticTherapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer」。論文通信作者為Stephen B. Baylin博士。論文第一作者為研究生Michael Topper和研究員Michelle Vaz博士。

這項研究中，這些研究人員將一種被稱作5-氮雜胞苷（5-azacytidine）的去甲基化藥物和三種組蛋白去乙醯化酶抑製劑（histone deacetylase inhibitor drug， HDACi）藥物中的一種進行聯合使用。5-氮雜胞苷通過化學反應讓一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制參與細胞複製和分裂等過程並促進癌症產生的組蛋白去乙醯化酶。這種聯合治療觸發一種化學級聯反應，從而招募更多的免疫細胞來抵抗腫瘤，並且降低癌基因MYC的作用。基於這些發現，他們針對這種聯合治療已在晚期非小細胞肺癌患者中發起了一項臨床試驗。

【4】兩篇研究揭示HLA基因雜合性丟失讓非小細胞肺癌逃避免疫系統破壞

根據在2017年10月26日 - 30日舉辦的美國癌症研究協會（AACR）-美國國家癌症研究所（NCI）-歐洲癌症治療研究組織（EORTC）國際分子靶標與癌症治療會議（International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics）上提供的數據，在分析的40%的非小細胞肺癌（NSCLC）病例中檢測到一種特定的基因變化允許癌細胞逃避免疫系統檢測。這些數據提示著這種基因變化是在腫瘤進化的晚期發生的。相關研究結果於2017年10月26日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution」。論文通信作者為英國倫敦大學學院癌症研究所的Charles Swanton博士和Nicholas McGranahan博士。

Swanton實驗室研究生Rachel Rosenthal說，「癌症的一種特徵是癌細胞能夠逃避免疫系統破壞。通過與McGranahan博士一起，我們開發出一種方法來分析我們是否在肺癌中觀察到一種潛在的免疫逃避機制---人白細胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）位點的雜合性丟失（loss of heterozygosity， LOH），以及如果我們發現它發生的話，研究它的發生率和它如何可能影響腫瘤進化。」

【5】FDA批准Tagrisso一線治療非小細胞肺癌

近日，阿斯利康宣布其抗肺癌創新葯（osimertinib，奧希替尼）獲得美國FDA的批准，用於一線治療罹患轉移性非小細胞肺癌，且腫瘤帶有EGFR突變（外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變）的患者。這對於廣大的肺癌患者來說，不啻是一個巨大的福音。

我們知道肺癌是全球癌症最主要的死因之一，佔全球癌症死亡比例的約20%。每年，因肺癌去世的人數甚至超過了乳腺癌、前列腺癌、以及結直腸癌的患者死亡總和！在肺癌中，非小細胞肺癌是最為常見的類型，約佔肺癌總數的85%。而對於亞洲患者來說，他們的非小細胞肺癌往往帶有EGFR突變。此類患者雖然可以在EGFR TKI（酪氨酸激酶抑製劑）的治療下使病情得到控制，但腫瘤往往會對治療產生EGFR T790M等耐藥性突變，使病情進一步出現進展。這些患者也急需一款有效的新葯來挽救生命。

由阿斯利康帶來的Tagrisso 就是近年來湧現出的一款重磅新葯。它是一類第三代、不可逆的EGFR-TKI，不僅能有效針對普通的EGFR患者，還可以有效地針對EGFR T790M耐葯突變患者。此外，它還可以有效地針對中樞神經系統發生的癌症轉移。

【6】科學家發現肺癌幹細胞代謝弱點 找到潛在靶向藥物

在晚期非小細胞肺癌的治療過程中，癌細胞產生治療抵抗是到目前為止都無法解決的臨床難題，越來越多的證據表明癌症幹細胞是具有形成腫瘤並進行無限制自我更新能力的一群特殊細胞，傳統治療方法常常無法完全殺滅癌症幹細胞，這也是導致治療後複發和轉移的關鍵原因。到目前為止科學家們對於癌症幹細胞擴張過程中所需要的代謝途徑仍了解不足，但對該問題的研究將有助於開發新的治療手段。最近來自美國喬治城大學醫學中心的研究人員發現了癌症幹細胞的一個代謝弱點，並找到特異性靶向藥物或可幫助提高傳統治療藥物的效果。相關研究結果發表在國際學術期刊Cell Death ＆ Differentiation上。

在這項研究中，研究人員發現肺癌幹細胞依賴氧化磷酸化來產生細胞所需能量，維持細胞存活，並且這一過程依賴線粒體檸檬酸轉運蛋白SLC25A1的活性。研究結果表明在癌症幹細胞中SLC25A1在維持線粒體檸檬酸儲備和氧化還原平衡方面發揮重要作用，抑制SLC25A1的活性會導致活性氧簇的積累因此抑制癌症幹細胞的自我更新能力。

【7】治療肺癌的新型納米顆粒順利進入臨床前試驗的下一階段

近日，來自托馬斯傑斐遜大學的研究人員表示，非小細胞肺癌納米顆粒療法目前已經順利通過了臨床前試驗的下一個階段，相關研究結果刊登於國際雜誌Molecular Pharmaceutics上。

非小細胞肺癌（NSCLC）是一種最常見的肺癌類型，其常常非常難以治療；3A級腫瘤患者的5年生存率僅為36%，文章中研究人員基於納米技術開發出了一種新型的肺癌治療手段，如今研究人員已經能夠利用該方法有效治療肺癌小鼠模型。研究者所涉及的納米顆粒能夠運輸特殊的分子來阻斷腫瘤生長，同時還會促進腫瘤對化療變得更加敏感，這種特殊的分子名為microRNA 29b，然而如果單獨注射該分子進行治療的話，或許就無法給小鼠模型帶來有效的治療效果了，同時這種分子還能在機體血液中快速降解或被免疫細胞移除。

為了能夠繞過一些研究弊端，研究者Sunday Shoyele及其同事開發出了一種由四部分組成的新型納米顆粒，首先其中一部分是免疫球蛋白G，其能夠隱藏來自免疫系統的顆粒，隨後研究人員添加了名為MUC1的抗原，其行為類似於導航系統，能夠引導納米顆粒進入到覆蓋MUC1的肺部腫瘤中，最後，研究人員利用名為泊洛沙姆-188(poloxamers-188)的粘性聚合物將microRNA 29b與其它兩種組分相結合。

【8】新型「組合拳」療法有望治療大多數肺癌患者

最近，一項刊登在國際雜誌Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自德州大學西南醫學中心的科學家們通過研究發現，利用當前兩種藥物組成的一種「組合拳」療法或能有效治療大多數肺癌。

文章中，研究人員發現，將一種能靶向作用表皮生長因子受體（EGFR）的藥物和一種靶向作用腫瘤壞死因子（TNF）的藥物進行組合或能有效阻斷癌症利用TNF作為逃脫路徑；對小鼠模型進行研究後，研究人員發現，當TNF也被阻斷時，癌症似乎就會對EGFR療法變得非常敏感。

研究者Amyn Habib說道，在過去幾年裡科學家們花費了巨大努力來通過阻斷EGFR作為治療肺癌的新型療法，但這種療法僅能在一小部分癌症患者中發揮作用，然而癌症似乎會通過一種旁路途徑來進行反擊。然而阻斷EGFR和TNF這兩種蛋白似乎就能作為一種有效的療法來治療大多數肺癌患者。

【9】腫瘤免疫療法治療肺癌取得新進展

最近一項肺癌臨床試驗結果表明新型的免疫聯合療法組合對於控制非小細胞肺癌的進展具有顯著的效果，相關結果發表在最近一期的《Lancet Oncology》雜誌上。

患有惡性非小細胞肺癌的患者在化療之後往往會出現複發的情況，因此很多患者會選擇接受免疫療法。其中一類免疫治療藥物叫做"檢查點"抑製劑，這類藥物能夠靶向免疫系統的檢查點分子調控機體的免疫反應，從而使得其對癌細胞產生更強的殺傷力。

在這項研究中，作者結合了檢查點藥物nivolumab以及另外一類強力的免疫刺激分子ALT-803."我們臨床試驗的獨特性在於將兩種完全不同的藥物結合在一起使用。試驗結果表明這些藥物具有足夠的安全性，而且相比單獨的檢查點療法能夠起到更佳的效果"。

【10】緩解肺癌的新方法

非小細胞肺癌是最常見的肺癌之一，也是美國境內死亡率最高的癌症類型之一。最近一項研究表明，四分之一的由KRAS癌基因的突變導致的非小細胞肺癌患者都可以通過聯合藥物得到有效治療，相關結果發表在最近一期的《PNAS》雜誌上。

咱三十多年來，研究這幾門致力於靶向KRAS突變設計抗癌藥物，但都以失敗而告終。因此，一些研究者們希望靶向相關的信號通路。

其中之一是胰島素以及胰島素樣生長因子（IGF-1）信號通路，鈣信號影響了細胞對營養的吸收以及釋放，並最終影響了細胞的生長。然而，這一信號通路對於KRAS突變介導的肺癌發生的影響研究的並不清楚，臨床試驗中通過阻斷IGF-1信號治療肺癌的嘗試也以失敗告終。

在最近的這項研究中，作者利用遺傳手段完全性地阻斷了胰島素/IGF-1信號，從而為研究KRAS介導的肺癌的發生提供了十分乾淨的研究背景。基於該模型的研究結果表明通過完全性阻斷IGF-1信號能夠抑制腫瘤的生長，同時證明了通過額外步驟完全抑制IGF-1信號的必要性。

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來源：葯渡頭條

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