甲狀腺功能減退（甲減）

06-12

甲狀腺功能減退症

一、概述

二、分類

三、診斷.

四、治療

五、預防

六、亞臨床甲減

七、妊娠與甲減

八、黏液性水腫昏迷

九、中樞性甲減

十、甲狀腺激素抵抗綜合征(RTH).

十一、甲狀腺功能正常的病態綜合征( ESS)

十二、新生兒甲減

一、概述

甲狀腺功能減退症( hypothyroidism，簡稱甲減)是由於甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導致的全身代謝減低綜合征。臨床甲減的患病率為1%左右，女性較男性多見，隨年齡增加患病率上升。

二、分類

1．根據病變發生的部位分類:(1) 原發性甲減(primary hypothyroidism):由於甲狀腺腺體本身病變引起的甲減，此類甲減佔全部甲減的95%以上。原發性甲減的病因中自身免疫、甲狀腺手術和甲狀腺功能亢進症( 甲亢)l3lI治療三大原因佔90%以上。(2) 中樞性甲減( central hypothyroidsm ) 或繼發性甲減( secondary hypothyroidism ):由於下丘腦和垂體病變引起的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)或者促甲狀腺素(TSH)產生和分泌減少所致的甲減，其中由下丘腦病變引起TRH缺乏的甲減稱為三發性甲減(tertiary hypothyroidism) 。垂體外照射、垂體大腺瘤、顱咽管瘤及產後大出血是申樞性甲減的較常見原因，(3)甲狀腺激素抵抗綜合征(resistance to thyroid hormones):由於甲狀腺激素在外周組織實現生物效應障礙引起的甲減。

2．根據病變的原因分類:例如藥物性甲減;手術後或l3l I治療後甲減;特發性甲減;垂體或下丘腦腫瘤手術後甲減等。

3．根據甲狀腺功能減低的程度分類:臨床甲減( overt hypothyroidism ) 和亞臨床甲減 ( subclinical hypothyroidsm )。

三、診斷

1.病史:詳細地詢問病史有助於本病的診斷。如甲狀腺手術、甲亢131I治療;Graves病、橋本甲狀腺炎病史和家族史等。

2.臨床表現:本病發病隱匿，病程較長，不少患者缺乏特異癥狀和體征。癥狀主要表現以代謝率減低和交感神經興奮性下降為主，病情輕的早期病人可以沒有特異癥狀。典型病人畏寒、乏力、手足腫脹感、嗜睡、記憶力減退、少汗、關節疼痛、體重增加、便秘、女性月經紊亂或者月經過多、不孕。

3.體格檢查:典型病人可有表情獃滯、反應遲鈍、聲音嘶啞、聽力障礙，面色蒼白、顏面和(或) 眼撿水腫、唇厚舌大、常有齒痕，皮膚乾燥、粗糙、脫皮屑、皮膚溫度低、水腫、手腳掌皮膚可呈薑黃色，毛髮稀疏乾燥，跟健反射時間延長，脈率緩慢。少數病例出現腔前黏液性水腫。本病累及心臟可以出現心包積液和心力衰竭。重症病人可以發生黏液性水腫昏迷。

4 實驗室診斷:血清TSH和總T4 (TT4)、遊離(FT4)是診斷甲減的第一線指標。原發性甲減血清TSH增高，TT4和FT4均降低。TSH增高，TT4和FT4降低的水平與病情程度相關。血清總T3(TT3)、遊離T3(FT3)早期正常，晚期減低。因為T3主要來源於外周組織T4的轉換，所以不作為診斷原發性甲減的必備指標。亞臨床甲減僅有TSH增高，TT4和FT4正常。

甲狀腺過氧化物酶抗體(TpoAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)是確定原發性甲減病因的重要指標和診斷自身免疫甲狀腺炎(包括橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎)的主要指標。一般認為TPOAb的意義較為肯定。日本學者經甲狀腺細針穿刺細胞學檢查證實，TPOAb陽性者的甲狀腺均有淋巴細胞浸潤。如果TPOAb陽性伴血清TSH水平增高，說明甲狀腺細胞己經發生損傷。我國學者經過對甲狀腺抗體陽性、甲狀腺功能正常的個體隨訪5年發現，當初訪時TPOAb>50IU/ml和TgAb>40IU/ml者，臨床甲減和亞臨床甲減的發生率顯著增加。

5 其他檢查:輕、中度貧血，血清總膽固醇、心肌酶譜可以升高，部分病例血清催乳素升高、蝶鞍增大，需要與垂體催乳素瘤鑒別。

四、治療

1、治療目標:臨床甲減癥狀和體征消失，TSH, TT4, FT4值維持在正常範圍。左甲狀腺素(L-T4)是本病的主要替代治療藥物。一般需要終身替代;也有橋本甲狀腺炎所致甲減自發緩解的報道。近年萊一些學者提出應當將血清TsH的上限控制在<3mIU/L。繼發於下丘腦和垂體的甲減，不能把TSH作為治療指標，而是把血清TT4, FT4達到正常範圍作為治療的目標。

2、治療劑量:治療的劑量取決於患者的病情、年齡、體重和個體差異。成年患者L-T4替代劑量50~200ug/d，平均125ug/d。按照體重計算的劑量是1.6-l.8ug kg-1d-1;兒童需要較高的劑量，大約2.0 ug kg-1d-1;老年患者則需要較低的劑量，大約1.0 ug kg-1d-1;妊娠時的替代劑量需要增加30%~50%;甲狀腺癌術後的患者需要劑量約2.2 ug kg-1d-1，以抑制TSH在防止腫瘤複發需要的水平。T4的半衰期是7d，所以可以每天早晨服藥I次。甲狀腺片是動物甲狀腺的干製劑，因其甲狀腺激素含量不穩定和T3含量過高己很少使用。

3 服藥方法: 起始的劑量和達到完全替代劑量所需時間要恨據年齡、體重和心臟狀態確定。<50歲、既往無心臟病史患者可以儘快達到完全替代劑量;>50歲患者服用L-T4 前要常規檢查心臟狀態，一般從25~50ug/d開始，每天1次口服，每l~2周增加25ug，直至達到治療目標。患缺血性心臟病者起始劑量宜小，調整劑量宜慢，防止誘發和加重心臟病。理想的L-T4服藥方法是在飯前服用，與其他藥物的服用間隔應當在4h以上，因為有些藥物和食物會影響T4的吸收和代謝，如腸道吸收不良及氫氧化鋁、碳酸鈣、消膽胺、硫糖鋁、硫酸亞鐵、食物纖維添加劑等均可影響小腸對L-T4的吸收;苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、異煙腫、洛伐他汀、胺碘酮、舍曲林、氯峰等藥物可以加速L-T4的清除。甲減病人同時服用這些藥物時，需要增加L-T4用量。

4監測指標:補充甲狀腺激素，重新建立下丘腦-垂體-甲狀腺軸的平衡一般需要4~6 周的時間，所以治療初期，每間隔4~6周測定相關激素指標。然後恨據檢查結果調整L-T4劑量，百至達到治療目標。治療達標後，需要每6~12個月複查1次有關激素指標。

五、預防

碘攝入量與甲減的發生和發展顯著相關。我國學者發現碘超足量[尿碘中位數(MUI) 200-299 ug/L ] 和碘過量(MUI>=300ug/L) 可以導致自身免疫性甲狀腺炎和亞臨床甲減患病率和發病率的顯著增加，促進甲狀腺自身抗體陽性人群發生甲減;碘缺乏地區補碘至碘超足量可以促進亞臨床甲減發展為臨床甲減。所以，維持碘攝入量在尿碘100~199ug/L 安全範圍是防治甲減的基礎措施。特別是對於具有遺傳背景、甲狀腺自身抗體陽性和亞臨床甲減等易感人群尤其重要。

六、亞臨床甲減

文獻報道各國普通人群中亞臨床甲減的患病率4%~10%。美國為4.0%~8.5%，我國為0.91%~6.05%。患病率隨年齡增長而增高，女性多見。超過60歲的婦女中患病率可以達到20%左右。本病一般不具有特異的臨床癥狀和體征。因為本病主要依賴實驗室診斷，所以首先要排除其他原因引起的血清TsH增高:(1) TSH測定干擾:被檢者存在抗TSH自身抗體可以引起血清TSH測定值假性增高; 2 )低T3綜合征的恢復期:血清TSH可以增高至5~20mIU/L;機制可能是機體對應激的一種調整;(3) 20%的中樞性甲減患者表現為輕度TSH增高(5-10mIU/L);(4)腎功能不全:10.5%的終末期腎病患者有TSH增高，可能與TSH清除減慢、過量碘攝入、結合於蛋自的甲狀腺激素的丟失有關;(5)糖皮質激素缺乏可以導致輕度TSH增高;(6)生理適應:暴露於寒冷9個月，血清TSH升高30%~50%。

本病的主要危害是:(1)血脂代謝異常及其導致的動脈粥樣硬化:部分學者認為，亞臨床甲減是缺血性心臟病發生的危險因素，它可以引起脂類代謝紊亂和心臟功能異常。鹿特丹研究認為，亞臨床甲減與高血壓、高脂血症、高血糖等因素一樣是缺血性心臟病的獨立危險因素;對13篇與亞臨床甲減干預治療相關的文獻進行薈萃分析發現:L-T4 替代治療可以減少亞臨床甲減患者血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平分別降低0.21mmol/L ( 8mg/dl)和0.26mmol/L (10mg/dl)]，增加高密度脂蛋白膽固醇0.26mmol/L (10mg/dl) 。所以，從亞臨床甲減的角度切入防治缺血性心臟病是一個被關注的問題。(2)發展為臨床甲減:英國Whickham前瞻性研究證實，單純甲狀腺自身抗體陽性、單純亞臨床甲減、甲狀腺自身抗體陽性合併亞臨床甲減每年發展為臨床甲減發生率分別為2%. 3%和5%;我國學者隨訪100例末接受甲狀腺激素治療的亞臨床甲減患者5年，29%仍維持亞臨床甲減;5%發展為臨床甲減;其餘66%患者甲狀腺功能恢復正常。Logstic回歸分析顯示，初訪時TSH>6mIU/L ( OR=3.4 )、甲狀腺自身抗體陽性(OR=5.3)、原碘缺乏補碘至碘超足量(OR=8.0)是亞臨床甲減患者甲狀腺功能不

易恢復正常的影響因素。(3)妊娠期亞臨床甲減影響後代的神經智力( 見後述) 。

對亞臨床甲減的治療問題一直存在爭論。2004年，美國甲狀腺學會(ATA)、美國臨床內分泌醫師學會(AACE)和美國內分泌學會(TES)召開專門會議，達成以下共識:將本病劃分為兩種情況，第一種是TSH>10mIU/L，主張給予L-T4替代治療;治療的目標和方法與臨床甲減一致，替代治療中要定期監測血清TsH濃度，因為L-T4過量可以導致心房顫動和骨質疏鬆。第二種是TSH處於4.0~10mIU/L之間，不主張給予L-T4治療，定期監測TSH的變化。對TSH4~10mIU/L伴TPOAb陽性的患者，要密切觀察TSH的變化，因為這些患者容易發展為臨床甲減。目前對於亞臨床甲減的篩查意見也不一致。部分學者建議在高危人群中篩查本病，即60歲以上人群，有甲狀腺手術或131I治療史者，有甲狀腺疾病既往史者，有自身免疫疾病個人史和家族史者。

七、妊娠與甲減

臨床甲減患者生育能力減低。妊娠期母體甲減與妊娠高血壓、胎盤剝離、自發性流

產、胎兒窘迫、早產以及低出生體重兒的發生有關。一項40年的回顧性調查顯示，正常

對對照組和臨床甲減組妊娠高血壓的發病率分別為3.8%，11.6%;自然流產發生率分別為

3.3%, 8.0%；早產分別為3.4%, 9.3%;圍產期胎兒死亡分別為0.9%，8.1%;低出生體重兒分別為6.8%, 22%。亞臨床甲減的妊娠併發症尚無足夠的臨床資料。

近年來，妊娠早期母體亞臨床甲減對胎兒腦發育第一階段的影響備受關注。在胎兒甲狀腺功能完全建立之前(即妊娠20周以前)，胎兒腦發育所需的甲狀腺激素主要來源於母體，母體的甲狀腺激素缺乏可以導致後代的智力發育障礙。胎兒的初期腦發育直接依賴於母體循環中的T4水平，而不依賴T3水平。美國學者Haddow等首次發現，妊娠17周患甲減的母親，未給予L-T4治療組母親的後代在7~9歲時的智商(IQ)較正常對照組母親的後代降低7分;而給予L-T4治療組的後代IQ與正常對照組後代沒有區別。

妊娠期間由於受多種因素的影響，TsH和甲狀腺激素的參考範圍與普通人群不同。目前尚沒有孕期特異性的TSH參考範圍。一般認為在妊娠早期TsH參考範圍應該低於非妊娠人群30%~50%，目前國際上部分學者提出2.5mIU/L作為妊娠早期TSH正常範圍的上限，超過這個上限可以診斷為妊娠期甲減。由於妊娠期FT4波動較大，國際上推薦應用TT4評估孕婦的甲狀腺功能。妊娠期間TT4濃度增加，大約為非妊娠時正常值的1.5倍。如妊娠期間TSH正常(0.3~2.5mIU/L),僅TT4低於100nmol/L ( 7.8ug/dl)，可以診斷為低T3血症。

治療:妊娠前己經確診的甲減，需要調整L-T4劑量，使血清TSH達到正常值範圍內，再考慮懷孕。妊娠期間，L-T4替代劑量通常較非妊娠狀態時增加30%~50%。既往無甲減病史，妊娠期間診斷為甲減，應立即進行L-T4治療，目的是使血清TsH儘快達到妊娠時特異性正常值範圍。國外部分學者提出這個範圍應當是0.3-2.5mIU/L。達標的時間越早越好(最好在妊娠8周之內) 。每2~4周測定I次TSH. FT4. TT4，根據監測結果，調整L-T4劑量。TSH達標以後，每6~8周監測I次TSH. FT4和TT4。對亞臨床甲減、低T4血症和TPOAb陽性孕婦的前瞻性干預研究正在數個國家進行，目前尚無一致的治療意見。

美國臨床內分泌醫師學會主張對妊娠婦女進行TsH常規篩查，以及時發現和治療臨床甲減和亞臨床甲減。育齡婦女亞臨床甲減的患病率5%左右。一些學者主張對可能患甲減的高危人群做妊娠前的篩查。甲減的高危人群包括具有甲狀腺疾病個人史和家族史者;甲狀腺腫和甲狀腺手術切除和131I治療史者;有自身免疫性疾病個人史和家族史者，例如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、1型糖尿病等。要加強對已患甲減育齡婦女的教育，讓她們了解甲減對妊娠和胎兒腦發育的不良影響。

八、黏液性水腫昏迷

黏液性水腫昏迷是一種罕見的危及生命的重症，多見於老年患者，通常由並發疾病所誘發。臨床表現為嗜睡、精神異常，木僵甚至昏迷，皮膚蒼白、低體溫、心動過緩、呼吸衰竭和心力衰竭等。本病預後差，病死率達20%。

治療:(1)去除或治療誘因:感染誘因佔35%。(2)補充甲狀腺激素:L-T4 300-400 ug立即靜脈注射，繼之L-T4 50-100ug/d，靜脈注射，直至患者可以口服後換用片劑。如果沒有L-T4注射劑，可將L-T4片劑磨碎後由胃管鼻飼。如果癥狀無改善，改用T3(liothyronine)靜脈注射，10 ug，每4小時1次，或者25 ug，每8小時1次。黏液性水腫昏迷時T4向T3轉換受到嚴重抑制，口服製劑腸道吸收差，補充甲狀腺激素過急、過快可以誘發和加重心力衰竭。(3)保溫:避免使用電熱毯，因其可以導致血管擴張，血容量不足。(4)補充糖皮質激素:靜脈滴注氫化可的松200~400mg/d。( 5 )對症治療:伴發呼吸衰竭、低血壓和貧血採取相應的搶救治療措施。(6)其他支持療法。

九、中樞性甲減

本病是由於垂體TSH或者下丘腦TRH合成和分泌不足而導致的甲狀腺激素合成減少。典型病例的血清TsH和甲狀腺激素的表現是TsH減低、TT4減低;但約20%的患者基礎血清TSH濃度也可以正常或者輕度升高(l0mlU/L) 。

本病的患病率為0.005%。高發年齡在兒童和30~60歲成人。先天性原因多由於垂體、下丘腦發育不全等;兒童的病因多源於顱咽管瘤;戊人的病因大多是垂體的大腺瘤，垂體接受手術和放射治療，頭部損傷、希恩綜合征( Sheehan syndrome)、淋巴細胞性垂體炎等。接受多巴胺治療時，由於多巴胺抑制垂體產生TSH, TSH和T4的產生量可以減少60%和56%;在長期L-T4替代治療的患者，撤除L-T4後，垂體TSH抑制的狀態可以持續6周。本病常有性腺、腎上腺受累，應該注意詢問相關癥狀，如女性產後無乳及閉經、男性性功能減退、皮膚色素變淺、腋毛和陰毛脫落等。應當同時檢查性腺和腎上腺皮質功能。

中樞性甲減與原發性甲減鑒別:依靠基礎TSH即可鑒別，前者減低，後者升高。當中樞性甲減(主要是下丘腦原因所致的甲減)表現為TSH正常或者輕度升高時，需要做TRH刺激試驗鑒別。典型的下丘腦性甲減，TRH刺激後的TSH分泌曲線呈現高峰延緩出現(注射後的60~90min)，並持續高分泌狀態至l20min;垂體性甲減TRH刺激後的TSH反應是遲鈍的，呈現低平曲線(增高小於2倍或者增加<=4.0mIU/L。

十、甲狀腺激素抵抗綜合征(RTH)

本病病因是位於3號染色體的編碼甲狀腺受體beta鏈(TRbeta) 基因發生點突變，導致

T3與受體結合障礙，甲狀腺激素的生物活性減低。這種突變的發生率是1/50000。本徵有3個亞型(1)全身型甲狀腺激素抵抗綜合征( general;zed res;stance to thyroid hormones, GRTH);(2)垂體選擇型甲狀腺激素抵抗綜合征(selectve pituHtary resistance to thyroid hormones, PRTH );( 3 )外周組織選擇型甲狀腺激素抵抗綜合征(selectve peripheralres;stance to thyroid hormones, perRTH ), GRTH的臨床表現有甲狀腺腫、生長緩慢、發育延遲、注意力不集中、好動以及靜息時心動過速。本病缺乏甲減的臨床表現，士要是被增高的甲狀腺激素所代償。75%患者具有家族史，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。實驗室檢查血清TT4. TT3、FT4增高(從輕度增高到2~3倍的增高);TSH增高或者正常。本病依據以下4點與垂體TSH腫瘤鑒別:(I)TRH刺激試驗:本病TSH增高，垂體TSH腫瘤時無反應;(2)T3抑制試驗:本病血清TSH濃度下降，垂體TSH腫瘤時不被抑制;( 3 )本病時血清alpha亞單位與TSH的摩爾濃度比例<1;(4) 垂體MRl檢查:本病無異常，垂體TSH腫瘤存在垂體腺瘤。

PRTH臨床表現有輕度甲亢癥狀，這是因為本病的外周T3受體是正常的，僅有垂體的T3受體選擇性缺陷。這種缺陷導致T3濃度升高不能抑制垂體的TsH分泌。垂體不適當地分泌TSH，引起甲亢和甲狀腺腫"實驗室檢查血清T3, T4增高，TSH增高或者正常。本病主要與垂體TSH腫瘤鑒別，依靠TRH刺激試驗和垂體MRI檢查。

perRTH實驗室檢查結果取決於垂體和外周組織對甲狀腺激素不敏感的程度和代償程度。GRTH和PRTH的實驗室結果均可出現。有的患者基礎TSH水平正常，但是相對於升高的循環T3、T4水平而言，這個TSH水平是不適當的。TRH刺激試驗反應正常、T3抑制

試驗可以抑制;但臨床有甲減的表現。

十一、甲狀腺功能正常的病態綜合征(ESS)

ESS也稱為低T3綜合征、非甲狀腺疾病綜合征(nonthyroid illness syndrome)，並非是甲狀腺本身病變，而是由於嚴重疾病、飢餓狀態導致的循環甲狀腺激素水平的減低，是機體的一種保護性反應。這類疾病包括營養不良、飢餓、精神性厭食症、糖尿病、肝臟疾病等全身疾病。某些藥物也可以引起本徵，例如胺碘酮、糖皮質激素、丙硫氧嘧啶、普萘洛爾，含碘造影劑等。

ESS的發生機制是I型脫碘酶活性抑制，III型脫碘酶活性增強。因為I型脫碘酶負責T4外環脫碘轉換為T3，所以T3產生減少，出現低T3血症;III型脫碘酶有兩個功能，一個是T4轉換為反T3 (rT3)，另一個是T3脫碘形成T2。本徵T4問rT3轉換增加，所以血清rT3增加。

ESS實驗室檢查的特徵是血清TT3減低，rT3增高;TT4正常或者輕度增高，TSH正常。

疾病的嚴重程度一般與TT3減低的程度相關。嚴重病例可以出現TT4和FT4減低，TSH仍

然正常，稱為低T3-T4綜合征。患者的基礎疾病經治療恢復以後，甲狀腺激素水平可以逐

漸恢復正常;但是在恢復期可以出現一過性TSH增高，也需要與原發性甲減相鑒別。本

征不需要給予甲狀腺激素替代治療，因甲狀腺激素治療不適當地提高機體代謝率，可能

帶來副作用。

十二、新生兒甲減

新生兒甲減的發生率是1/4000。原因有甲狀腺發育不良(75%)、甲狀腺激素合成異常(10%). 下丘腦-垂體性TSH缺乏(5%)、一過性甲減(10%) 。一過性甲減的發生原因是由於藥物性、高碘和母體甲狀腺刺激阻斷性抗體(TSBAb)通過胎盤，抑制胎兒的甲狀腺功能。大多數病例是散發的。發達國家和我國均實行對新生兒甲減的常規篩查制度。

目前認為，測定新生兒足跟血TSH (試紙法)是最可靠的篩查方法。可疑病例的標準是TSH20~25mIU/L。對可疑病例應進一步測定血清TSH和T4。本病的診斷標準是:新生兒l~4周期間，TSH>7mIU/L, TT4< 84nmol/L(6.5 ug/dl)。採集標本時間應當在產後3~5d內。采血過早，受到新生兒TSH脈衝分泌的影響，出現假陽性;篩查過晚則要延誤啟動治療的時間，影響治療效果。

治療原則是早期診斷，足量治療。甲狀腺激素治療啟動得越早越好，必須在產後4~6周之內開始。隨訪研究發現，如果在45d內啟動治療，患兒5~7歲時的IQ與正常兒童相同，延遲治療將會影響患兒的神經智力發育。治療藥物選擇L-T4。L-T4起始劑量10-15 ug-kg-1d-1。治療目標是使血清TT4水平儘快達到正常範圍，並且維持在新生兒正常值的上l/3範圍，即l29~206nmol/L (10-16 ug/dl)。為保證治療的確切性，達到目標後要再測定FT4，便FT4維持在正常值的上l/3範圍。血清TSH值一般不作為治療目標值。因為增高的TSH要持續很長時間，這是由於下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調整需要時間。一過性新生兒甲減治療一般要維持2~3年，根據甲狀腺功能的情況停葯。發育異常者則需要長期服藥。