無精子症的治療現狀與進展

近幾十年來，隨著環境污染、不良生活習慣和性病蔓延等因素的影響，人類的生育能力日趨下降。在世界範圍內，過去50年里人類男性精子數和精子量分別下降了50%。據世界衛生組織的標準，夫婦婚後同居1年以上，未採用任何避孕措施，仍然未受孕的稱為不育，其中由於男方原因造成女方不孕者，稱為男性不育，約佔整個不育因素的50%。無精子症是指射出的精液經離心沉澱後經顯微鏡觀察，連續3次均未發現精子。占男性不育症的15%～20%。無精子症的治療效果不佳，是目前男性不育的治療難點。無精子症根據不同病因可分為：下丘腦病變、垂體病變、睾丸損傷、基因異常、睾丸後輸精管道梗阻等。隨著現代醫學的發展，男性不育症的治療取得了很大進步尤其是卵母細胞單精子顯微注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）技術的出現和廣泛應用，極大地改善了男性不育症的治療狀況，現就無精子症的治療現狀與進展綜述如下。 一、無精子症的手術治療 1. 輸精管附睾吻合術治療梗阻性無精子症：約40%無精子症的男性不育是由輸精管管道梗阻導致。附睾梗阻是梗阻性無精子症最常見的梗阻原因，約佔30%～67%。附睾梗阻應注意與先天性雙側輸精管缺如（congenital bilateral absence of the deferens，CBAVD）鑒別。CBAVD是先天性的精道缺如，可造成無精症，是導致不育的重要原因之一。感染是導致後天性輸精管梗阻最常見的原因，生殖道的嚴重感染可導致梗阻性無精子症。劉興章等報道1756例無精子症患者中附睾炎、附睾結核佔6.5%；其次是創傷，如外傷和手術時誤扎輸精管等；再次是腫瘤，腫瘤壓迫或侵犯輸精管和射精管可引起阻塞。 輸精管附睾吻合術治療梗阻性無精子症近年取得較大進展。由於輸精管管徑與附睾管管徑相差較大，手術難度較輸精管吻合術大。2000年Marmar兩針將一段擴張有精子的附睾管側方切開橫向套入輸精管遠端斷端行吻合，有效地簡化了手術，提高了術後復通率。2003年Chan等提出兩針縱向套入吻合法，即在擴張的附睾管上縱向縫合兩針，然後在兩針之間縱向切開附睾管，如此可獲得較大的附睾管開口，通過動物實驗證實這種術式的術後復通率較之前的手術方式高且吻合口漏精率明顯降低。 Kumar等報道，雙側重建吻合可提高總體復通率。國內也有學者報道雙側吻合的復通率達到80.5%，而單側吻合的復通率為41.7%,82.4%的報道中自然懷孕的患者為雙側吻合。附睾頭部、體部和尾部吻合的復通率分別為38.5%、78.5%和100%。這與附睾體、尾管徑明顯大於頭部有關，且附睾尾部精子較頭部成熟，所以附睾體、尾的吻合較頭部吻合的患者自然懷孕率高。附睾水平梗阻者附睾的精漿中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）明顯增高，可引起精子膜上的多鏈飽和脂肪酸過氧化，損害精子功能，並最終影響手術的療效，因此建議患者術前2周及術後3～6個月應用抗氧化物質（維生素C、維生素E及谷氨酸等）。可能與附睾長期梗阻影響正常生精周期有關，部分患者術後6個月複查才出現精子，因此術後3、6、9、12個月複查精液常規。 2. 睾丸下降固定術：隱睾是較常見的先天性男性泌尿系統發育畸形的一種疾病。研究表明，生殖細胞在出生後6～12個月發生退化，睾丸最早在出生後約6個月即表現出受損跡象，因此在隱睾患兒出生6個月後施行睾丸固定術是合理的。Park等從組織學方面進行了研究，認為合適的手術年齡應是1歲以內，最遲不超過2歲。但1歲左右手術難度較大，易損傷細小的血管和輸精管，且麻醉出現意外較多，故目前隱睾的最佳手術年齡目前尚無統一標準，但為了患者生育問題，手術一定不能拖到學齡後。對於初步判斷隱睾有下降可能並準備行手術治療前，可採用內分泌治療，可注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）和鼻內滴入黃體生成素釋放激素（LHRH）。若兩周內未見睾丸下降需考慮手術治療。高位隱睾特別是腹腔型隱睾仍是手術治療的難點。 以前採用二期修復，即第一期將睾丸暫時置於腹股溝外環附近，待半年後再做第二期修復手術，但由於組織黏連及解剖結構改變，二期手術困難，已較少應用。長襻輸精管睾丸固定術是此類患兒的另一種解決辦法，手術時儘可能在高處切斷精索血管，睾丸血供依靠輸精管血管、腹壁下血管側支和睾丸引帶血管提供，但有30%術後發生睾丸萎縮。近年來應用腹腔鏡手術治療高位隱睾，手術效果良好，術中能明確睾丸位置，適時制訂合適的手術方案，直視下充分松解精索，保護睾丸的側支循環，避免了大切口，體現了腹腔鏡技術的優勢。睾丸引帶的胚胎髮育過程及其末端的最終附著點均提示，多數情況下睾丸引帶不會阻礙睾丸的下降，且其富含血管，對需切斷精索血管及精索血管血供不良的隱睾保留睾丸引帶，可最大限度地保留睾丸血供，降低睾丸萎縮率，提高手術成功率。 Dessanti等設計出改良分期睾丸固定術，一期腹膜後遊離精索，聚四氟乙烯包裹精索，睾丸固定於陰囊底部，陰囊受牽拉內陷並牽引睾丸逐漸向下移行，9～12個月後再行二期手術，除去包裹精索的聚四氟乙烯，隨訪8年，45個睾丸均位於陰囊內，且有不同程度的增長。此方法克服了一期手術導致睾丸缺血及二期手術黏連重、操作難度大的缺點。但由於材料昂貴，在我國尚未廣泛開展。 3. 精索靜脈高位結紮術：精索靜脈曲張在男性人群中發病率為15%～20%，是引起男性不育的主要原因，約佔25%～40%。導致不育的原因與睾丸局部溫度升高、睾丸微循環障礙、血管活性物質的毒性作用、氧化應激、一氧化氮（NO）機制、缺氧、免疫因素等有關，確切病理機制未明，手術僅解決了精索靜脈反流的問題。研究發現術後精子活動度、密度、精子的直線運動速度有顯著提高。 有報道重度精索靜脈曲張的無精子症患者，手術後1年內恢復了生精功能，使妻子懷孕。目前手術方式、時間及術後精液質量改善、配偶受孕率等仍存在爭議，有學者建議對存在有精液異常的精索靜脈曲張患者行手術治療，手術方式大體包括：（1）經腹股溝、腹膜後的結紮手術；（2）精索內靜脈栓塞術；（3）腹腔鏡和顯微鏡下手術等。世界衛生組織建議的手術方法是：經腹膜後精索內靜脈高位結紮術，已在世界各國被廣泛採用。 二、無精子症的藥物治療 卵泡刺激素（FSH）是垂體前葉嗜鹼性細胞分泌的一種糖蛋白激素，作用於睾丸曲細精管可促進精子形成；促黃體生成素（LH）由腺垂體嗜鹼粒細胞分泌，刺激睾丸間質細胞分泌男性激素。下丘腦病變、垂體功能不全、血紅蛋白沉著症、高催乳素血症等都會導致FSH、LH的低下，引起無精子症。 Kallmann綜合征1944年由Kallmann提出，在臨床上表現為促性腺激素缺乏、性腺功能低下和嗅覺缺失三大特點。Kallmann綜合征有常染色體顯性、常染色體隱性、X-連鎖隱性遺傳3種遺傳方式，X連鎖方式已被確認，KAL-1基因已經定位在XP22.3上，該基因編碼為一種黏附蛋白，胚胎早期XP22.3區域KAL基因突變，不能合成KAL黏附蛋白，影響促性腺釋放激素（GnRH）神經細胞的遷移及嗅球、嗅束的形成而引起性腺功能低下和嗅覺障礙；常染色體顯性遺傳方式的相關基因KAL-2基因定位在8號染色體上；而常染色體隱性遺傳方式的基因尚未被確定。 治療上關鍵是進行激素的替代治療，早期診斷早期治療，採用攜帶型微量輸液泵，模擬下丘腦脈衝釋放GnRH，劑量為5～20 μg/脈衝，每120 min 1次，直接針對病因，且最能符合機體的生理需要，是理想的治療方法。但由於價格昂貴及患者不易接受等因素，其臨床應用受限。目前補充促性腺激素治療方案在臨床上應用較為普遍，一般使用HCG 1000～2500 IU每周兩次，HMG 5～150 IU每周3次，療程要足夠，一般應在2年以上。用藥5～12個月，即能使睾丸體積增加約一倍，絕大多數患者治療後都能獲得生育能力。 三、卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）輔助生殖治療 卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）技術是將單個精子通過顯微注射方法注入到卵子細胞質內，從而使精子和卵子被動結合受精，形成受精卵並胚胎移植。有報道阻塞性無精子症患者，即使接受了輸精管道重建手術，仍有70%無法自然受孕。以下情況：（1）基因異常包括Klinefelter綜合征、AZF微缺失等；（2）垂體、下丘腦病變引起的經激素治療無效；（3）隱睾、精索靜脈曲張等，經手術治療後仍不能受孕，若患者有生育願望，卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）是目前最後的治療方法。無精子症的Klinefelter綜合征患者在有卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）治療前通常採用領養或供精進行人工受精獲得子女，中山大學2003年報道了1例經卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）成功妊娠的Klinefeher綜合征患者。 採用附睾、睾丸精子的獲取進行卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）治療：精子獲取的技術不斷發展，近年來經皮附睾抽吸術（percutaneous epididymal sperm aspiration，PESA）及睾丸穿刺抽吸術（testicular sperm aspiration，TESA）克服了開放性的睾丸活檢，特別是重複開放活檢所帶來的睾丸感染、出血甚至永久性缺血的併發症。PESA取精易操作，時間短，創傷小，對患者影響小，併發症少，可重複取精，如數次穿刺抽吸不到精子可改用TESA抽吸睾丸曲細精管，從中分離精子。PESA、TESA現已成為卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）常規取精術。PESA、TESE後行卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）胚胎移植成功率可達到50%以上。 卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）治療的遺傳風險：卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）逃避了經頂體反應、精卵結合等自然選擇的受精過程，有可能將外源性基因、衰老精子或未成熟精子注入卵細胞內，所以對於卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）前已查明有遺傳缺陷的患者，需在卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）手術前進行遺傳學諮詢，考慮行胚胎移植前遺傳學診斷（PGD）。卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）的主要風險包括： （1）AZF微缺失、Y染色體AZF微缺失。主要發生於Y染色體長臂的Yq11區域，根據缺失未知不同包括AZFa～d，其中AZFc區域缺失最常見。可導致男性無精子症。Oates等對713例嚴重男性不育症進行分析，其中42例患者AZF微缺失，通過卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）所生18例嬰兒中10例男嬰，8例女嬰；10例男嬰也遺傳了其父代Y染色體AZF微缺失，其缺失大小、程度與父代相比沒有改變。 （2）囊性纖維化、先天性輸精管缺如。本病被證實與纖維囊性病有關。邱毅等對78例CBAVD不育患者進行遺傳諮詢，結果同胞兄弟姐妹中患有不育的為12例，不育的發病率為15.4%，發病率較高，其中一家兄弟3人都為CBAVD不育患者；另有一家兄弟2人都為CBAVD不育患者。Liu等在對1對因CBAVD不育的夫婦行卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）時發現夫妻均為F508的攜帶者，故對其5個胚胎分裂球進行CF突變基因篩查，發現其中2個為F508的純合子，另3個為F508的攜帶者，故CF突變基因很可能傳給下一代，使後代患病。 （3）大Y、雄激素受體基因缺陷及其他常染色體、性染色體異常。有報道卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）的過程可造成機械性的卵活化（孤雌生殖）；生化污染物的注射（培養基及PVP等液體）；卵胞漿的物理及生化紊亂及損害卵子中紡錘體的連接的微絲系統，從而影響染色體分離，導致單體或三體型胚胎形成。 四、無精子症的其他治療方法 男性生殖幹細胞工程、基因治療、克隆技術，雖然目前仍處於動物實驗階段，並在倫理、法律、臨床應用上還面臨各種各樣的挑戰，但還是為男性無精子症導致男性不育的治療提供了更多希望。