西格列汀在中國上市，大家的看法如何？

西格列汀在中國上市，大家的看法如何？西格列汀：突破T2DM治療困境的新希望編者按　2009年9月4日，中華醫學會第八次全國內分泌學學術會議在南京召開，會議期間內分泌學會舉辦了一場專題研討會，特邀數十位國內外內分泌學專家就二肽基肽酶-4（DPP-4）抑製劑的臨床應用前景和治療特性進行了深入討論，並取得了諸多有建設性的共識。在此謹選取會議部分精彩內容與讀者共享。 DPP-4抑製劑：引領T2DM治療走出困境的新選擇 來自美國西奈山醫學中心的著名內分泌學家扎卡瑞?布魯姆戈登（Zachary Bloomgarden）教授首先在會上介紹了DPP-4抑製劑為2型糖尿病（T2DM）治療帶來重大變革的潛力。他首先指出當前T2DM治療領域存在的兩大困境：其一是隨著T2DM疾病的進展，降糖治療的強度不斷加大，低血糖事件成為影響安全性的重大問題，ACCORD研究中強化降糖組嚴重低血糖事件風險和死亡率顯著增高的教訓已為我們敲響了警鐘；其二是尚無有效手段保護胰島β細胞功能並延緩T2DM疾病進展，UKPDS研究中血糖控制良好的患者在治療6年後已有超過半數需要注射胰島素，10年後大多數患者已無法實現血糖達標。上述兩大困境的存在已成為阻礙T2DM治療取得突破的瓶頸。 在現行的T2DM治療路線圖中，患者一經診斷即應接受二甲雙胍治療，如血糖控制不達標，可選擇加用磺脲類、噻唑烷二酮類（TZD）或胰島素等。然而現有各類降糖藥物均有不同程度的不良反應，例如磺脲類和胰島素可增加體重並增加低血糖風險，二甲雙胍和α-糖苷酶抑製劑有消化道不良反應，二甲雙胍用於腎功能不全者可能引起乳酸中毒，TZD類可引起水腫、體重增加並增加心衰和骨折風險。在制定降糖方案時，應當權衡降糖獲益與上述不良反應風險。 腸促胰島激素降糖作用的發現為T2DM治療帶來了全新的契機。在進食葡萄糖後，人體小腸內分泌細胞會產生一類促進胰島素釋放的多肽激素，此類物質的胰島素促泌作用僅在較高的葡萄糖水平發揮，還具有保護β細胞功能並抑制其凋亡的潛力，因此能提高體內腸促胰島激素水平的藥物很可能具有基本不引起低血糖並延緩T2DM進展的作用。腸促胰島激素在體內可被DPP-4快速降解，DPP-4抑製劑通過抑制腸促胰島激素的降解而提高其水平，進而發揮降糖作用（圖1），成為近年異軍突起的一類新型降糖葯。西格列汀作為第一種被批准用於治療T2DM的DPP-4抑製劑，其療效已在多項臨床研究中得到了驗證，有望成為突破T2DM治療困境的新選擇。 圖1 腸促胰島激素（GLP-1和GIP）在血糖控制中的作用機制 圖2 二甲雙胍基礎上聯用格列吡嗪和西格列汀的降糖療效與安全性對比 系統認識西格列汀的治療特性 與會專家回顧了有關西格列汀的部分重要文獻，並對西格列汀藥理作用、臨床療效與安全性基本達成以下共識： 1. 西格列汀的降糖療效：單葯對糖化血紅蛋白（HbA1c）的降幅可達0.6%～0.9%。在亞洲多國進行的臨床研究證實，該藥單葯可在亞洲患者中實現1%的HbA1c降幅，對空腹血糖和餐後血糖的降幅分別可達1.0～1.9 mmol/L和3.0～3.5 mmol/L。與加用磺脲類藥物相比，在二甲雙胍基礎上加用西格列汀至少可以獲得相同的降糖幅（圖2）。西格列汀對磺脲類失效的患者仍有顯著的降糖作用。 2. 西格列汀特點和優勢 降糖幅度：一項頭對頭研究中，西格列汀與格列吡嗪降低HbA1c效果接近； 低血糖風險：呈葡萄糖依賴性發揮降糖作用，基本沒有引起低血糖的風險； 對體重的影響：西格列汀不增加體重； 用於腎功能不全患者：沒有引起乳酸中毒的風險； 用藥簡便性：無需三餐前服用，每日一次口服即可有效控制血糖； 3. 西格列汀對腸促胰島激素的作用：胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是多種腸促胰島激素中發揮胰島素促泌作用的主要物質，西格列汀100 mg口服後可使餐後GLP-1水平增加1～2倍以上，服藥後次晨的GLP-1水平升高仍較明顯，提示西格列汀不僅升高餐後GLP-1濃度，還增加GLP-1的基礎水平。西格列汀在中國上市，大家的看法如何？西格列汀：突破T2DM治療困境的新希望編者按　2009年9月4日，中華醫學會第八次全國內分泌學學術會議在南京召開，會議期間內分泌學會舉辦了一場專題研討會，特邀數十位國內外內分泌學專家就二肽基肽酶-4（DPP-4）抑製劑的臨床應用前景和治療特性進行了深入討論，並取得了諸多有建設性的共識。在此謹選取會議部分精彩內容與讀者共享。 DPP-4抑製劑：引領T2DM治療走出困境的新選擇 來自美國西奈山醫學中心的著名內分泌學家扎卡瑞?布魯姆戈登（Zachary Bloomgarden）教授首先在會上介紹了DPP-4抑製劑為2型糖尿病（T2DM）治療帶來重大變革的潛力。他首先指出當前T2DM治療領域存在的兩大困境：其一是隨著T2DM疾病的進展，降糖治療的強度不斷加大，低血糖事件成為影響安全性的重大問題，ACCORD研究中強化降糖組嚴重低血糖事件風險和死亡率顯著增高的教訓已為我們敲響了警鐘；其二是尚無有效手段保護胰島β細胞功能並延緩T2DM疾病進展，UKPDS研究中血糖控制良好的患者在治療6年後已有超過半數需要注射胰島素，10年後大多數患者已無法實現血糖達標。上述兩大困境的存在已成為阻礙T2DM治療取得突破的瓶頸。 在現行的T2DM治療路線圖中，患者一經診斷即應接受二甲雙胍治療，如血糖控制不達標，可選擇加用磺脲類、噻唑烷二酮類（TZD）或胰島素等。然而現有各類降糖藥物均有不同程度的不良反應，例如磺脲類和胰島素可增加體重並增加低血糖風險，二甲雙胍和α-糖苷酶抑製劑有消化道不良反應，二甲雙胍用於腎功能不全者可能引起乳酸中毒，TZD類可引起水腫、體重增加並增加心衰和骨折風險。在制定降糖方案時，應當權衡降糖獲益與上述不良反應風險。 腸促胰島激素降糖作用的發現為T2DM治療帶來了全新的契機。在進食葡萄糖後，人體小腸內分泌細胞會產生一類促進胰島素釋放的多肽激素，此類物質的胰島素促泌作用僅在較高的葡萄糖水平發揮，還具有保護β細胞功能並抑制其凋亡的潛力，因此能提高體內腸促胰島激素水平的藥物很可能具有基本不引起低血糖並延緩T2DM進展的作用。腸促胰島激素在體內可被DPP-4快速降解，DPP-4抑製劑通過抑制腸促胰島激素的降解而提高其水平，進而發揮降糖作用（圖1），成為近年異軍突起的一類新型降糖葯。西格列汀作為第一種被批准用於治療T2DM的DPP-4抑製劑，其療效已在多項臨床研究中得到了驗證，有望成為突破T2DM治療困境的新選擇。 圖1 腸促胰島激素（GLP-1和GIP）在血糖控制中的作用機制 圖2 二甲雙胍基礎上聯用格列吡嗪和西格列汀的降糖療效與安全性對比 系統認識西格列汀的治療特性 與會專家回顧了有關西格列汀的部分重要文獻，並對西格列汀藥理作用、臨床療效與安全性基本達成以下共識： 1. 西格列汀的降糖療效：單葯對糖化血紅蛋白（HbA1c）的降幅可達0.6%～0.9%。在亞洲多國進行的臨床研究證實，該藥單葯可在亞洲患者中實現1%的HbA1c降幅，對空腹血糖和餐後血糖的降幅分別可達1.0～1.9 mmol/L和3.0～3.5 mmol/L。與加用磺脲類藥物相比，在二甲雙胍基礎上加用西格列汀至少可以獲得相同的降糖幅（圖2）。西格列汀對磺脲類失效的患者仍有顯著的降糖作用。 2. 西格列汀特點和優勢 降糖幅度：一項頭對頭研究中，西格列汀與格列吡嗪降低HbA1c效果接近； 低血糖風險：呈葡萄糖依賴性發揮降糖作用，基本沒有引起低血糖的風險； 對體重的影響：西格列汀不增加體重； 用於腎功能不全患者：沒有引起乳酸中毒的風險； 用藥簡便性：無需三餐前服用，每日一次口服即可有效控制血糖； 3. 西格列汀對腸促胰島激素的作用：胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是多種腸促胰島激素中發揮胰島素促泌作用的主要物質，西格列汀100 mg口服後可使餐後GLP-1水平增加1～2倍以上，服藥後次晨的GLP-1水平升高仍較明顯，提示西格列汀不僅升高餐後GLP-1濃度，還增加GLP-1的基礎水平。 4. 對胰島β細胞的作用：臨床前研究顯示，GLP-1可抑制β細胞凋亡，促進β細胞新生，增加動物的β細胞數量；在臨床研究中，T2DM患者持續口服西格列汀較磺脲類可顯著改善穩態模型評估（HOMA-β）指標。 5. 西格列汀適用的患者類型：初次診斷的T2DM患者以生活方式干預無法達標者，可考慮應用西格列汀單葯治療。在現有臨床研究證據支持下，美國除批准西格列汀單葯治療外，還批准該藥用於以下T2DM患者：二甲雙胍或磺脲類控制不達標的患者可考慮聯用西格列汀，二甲雙胍聯合磺脲類仍不達標的患者可考慮加用西格列汀作為第三種口服藥。應用胰島素的患者加用西格列汀的適應證已報送FDA審批。 6. 西格列汀在人體的半衰期約為12.4小時，100 mg口服後24小時內可持續抑制80%以上的DPP-4活性，因此每日口服一次即可有效發揮降糖作用。該葯的葯代動力學特徵基本不受進食影響，79%以上以原形經尿液排出。為獲得與腎功能正常者服用100 mg/d相同的血葯濃度，中、重度腎功能不全（包括終末期腎病）患者應分別將劑量減至50 mg/d和25 mg/d，輕度腎功能不全、輕至中度肝功能不全的患者無需調整劑量。 7. 西格列汀對各類細胞色素P450（CYP）藥物代謝酶系、藥物轉運蛋白系統無明顯激動或抑制作用，因此基本不會與依賴這些系統代謝或轉運的藥物發生相互作用。已有研究分別顯示西格列汀對二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林、環孢素、口服避孕藥、降壓藥、抗抑鬱葯、鎮痛葯等多種常用藥物的葯代動力學基本無影響。 8. 西格列汀的長期安全性尚待大規模前瞻性臨床研究驗證，但根據迄今近6000人-年的臨床研究和超過80萬例患者的臨床應用驗證，並未發現該葯有任何值得注意的長期安全性問題。
推薦閱讀：