Cell 年度十大論文終於出爐，你讀過幾篇？

06-12

在 Nature、Science 雜誌的 2017 年盤點結束 4 個多月後，Cell 終於推出了「Best of Cell 2017」合集，共包括 10 篇論文、4 篇綜述以及 7 篇 Snapshots 。本文為大家介紹入選該盤點的十大最佳論文。

作者 Chen

編輯悠然

來源生物探索（ID: biodiscover）

1# 人工智慧又厲害了!構建最大規模的「神經-行為」藍圖

Mapping the Neural Substrates of Behavior

DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2017.06.032

人類大腦有 860 億個神經元，果蠅只有約 10 萬個神經元，因此科學家們熱衷於選擇果蠅作為研究行為神經學的模式動物。然而，即便是果蠅，記錄支配飛行、行走、求偶等行為的神經迴路也是繁雜而沉重的任務。

2017 年 7 月 13 日發表在 Cell 雜誌上的這項研究中，來自霍華德休斯醫學研究所的科學家們藉助於人工智慧（AI），投入 40 萬隻果蠅，分析 1000 億個註解，耗時 6 年完成了一個史詩級別的項目——創建了成年果蠅整個大腦神經迴路圖譜，並將這些迴路與特定的行為對應起來。

這一研究規模空前、處理數據量超乎想像。業內很多學者將這一圖譜評價為「金礦」，認為它為後續研究提供了很好的基礎。

2# 別怪夜貓子自制力差，他們可能是基因突變了！

Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder

DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2017.03.027

2017年4月6日發表在Cell雜誌上的這項研究中，洛克菲勒大學的研究人員發現，基因CRY1的突變減慢了體內的生物鐘。攜帶這種「夜貓子」突變的人比大多數人有更長的晝夜周期，這使得他們保持清醒的時間被推遲。

事實上，認為自己是夜貓子的人經常被診斷為睡眠相位後移綜合症（DSPD）。這類人的24小時睡眠-覺醒周期（sleep-wake cycle）會被推遲，使他們在大多數人睡著很久以後還能保持精力充沛。

當對DSPD患者的DNA進行檢測時，研究人員發現，名為CRY1的基因發生了突變。研究中，科學家們還分析了DSPD患者家庭中的其他成員，並發現有5名親屬也攜帶了CRY1基因的突變。

隨後，他們又考察了來自世界各地的大型遺傳資料庫，以確定CRY1突變的流行程度。通過與土耳其研究人員合作，他們發現了幾十名攜帶CRY1突變的土耳其人。

最後，在搜索了更大的遺傳資料庫後，研究小組估計，在非芬蘭人的歐洲血統中（non-Finnish European descent）每75人就有1人（one in 75 people）攜帶至少一個拷貝的DSPD突變。特別值得一提的是，DSPD突變是顯性的，這意味著只攜帶一個拷貝也可能會導致睡眠障礙。

3# 讓癌症免疫療法更精準

Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses

DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2017.04.014

2017年5月4日，發表在Cell雜誌上的兩項獨立研究描繪了圍繞腫瘤的免疫細胞明細圖（Detailed maps）。這些重要的發現有望幫助判斷開始癌症治療的最佳時間，進而開發出更精準的癌症免疫療法。

在題為「Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses」的論文中，來自美國的一個科學家小組對肺癌進行了研究，結果發現，早期腫瘤也會擾亂免疫細胞的活性。

論文的通訊作者Miriam Merad說：「我們發現，免疫細胞在腫瘤形成非常早期時就開始功能失調了，但癌症免疫療法通常在患者病情複發和癌症晚期時才被使用。我們希望倡導在癌症的更早階段開始使用免疫治療，以免為時過晚。」

具體來說，Merad的研究組調查了28名早期或晚期肺腺癌患者的腫瘤樣本和正常組織。結果發現，1期腫瘤（Stage 1 tumors）已經顯示出大量抑制性巨噬細胞和T細胞的聚集，以及NIK細胞的損耗。這些腫瘤通常是通過手術切除，雖然它們預後良好，但仍有25%的患者複發。

Merad說：「在這一研究中，我們鑒定出了很多免疫抑制變化。我們對這些結果感到非常興奮，因為我們相信，與在腫瘤體積更大時釋放免疫攻擊相比，在腫瘤很小的階段就靶向腫瘤細胞，清除所有腫瘤細胞的機會更大。」

4# 報道大麻素受體的結構生物學研究結果

Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.10.004

人源大麻素受體（human Cannabinoid Receptor 1, CB1）是人的中樞神經系統中表達量最高的G蛋白偶聯受體（GPCR），也是治療疼痛、炎症、肥胖症以及藥物濫用的潛在靶點。然而，由於長期以來缺乏CB1的結構信息，基於CB1的藥物研發並不順利。

在這篇Cell論文中，包括中國科學家在內的國際研究小組解析了CB1-AM6538複合物2.8埃解析度的晶體結構。該晶體結構揭示了CB1中拮抗劑小分子AM6538複雜的疏水結合口袋。AM6538非共價的緊密結合模式使其具備了成為長效緩釋藥物分子的巨大潛力，該特性也是治療成癮障礙藥物的基本要求。此外，通過基於CB1的三維結構的分子對接及動力學模擬分析，研究人員還獲得了不同類型的小分子激動劑與CB1的結合方式，揭示了配體小分子與CB1相互作用的一些新模式和新見解。

總結來說，該研究揭示出的CB1的三維精細結構對設計更加特異和副作用更小的拮抗劑類藥物具有極大的推動作用。

5# 幹細胞里程碑！科學家首次培育出人豬嵌合體胚胎

Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells

DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2016.12.036

2017年1月26日，發表在Cell雜誌上的這項研究中，來自Salk研究所的科學家小組藉助「魔剪」CRISPR技術首次成功培育出了人-豬嵌合體胚胎。

培育嵌合體胚胎分為兩個階段。首先，利用CRISPR技術刪除豬胚胎內形成器官的關鍵基因，創造遺傳「空位」；其次，把人類誘導多能幹細胞注入豬胚胎內。

具體來說，研究人員將人類誘導多能幹細胞與豬的胚胎相結合，然後將這些嵌合體胚胎植入代孕母豬體內後，讓這些胚胎髮育僅3周或4周，以檢查人類細胞是否發揮了作用。研究中，他們共將超過2000個人豬嵌合體胚胎植入到41隻代孕母豬體內，一個月後，有186個胚胎存活。然而，許多胚胎遠小於正常胚胎，似乎長得更慢。

值得一提的是，科學家們共使用了3種不同狀態的誘導多能幹細胞。結果顯示，中間態多能幹細胞（intermediate hPSC）最適合形成嵌合體。

該研究的通訊作者 Juan Carlos Izpisua Belmonte表示，這是幹細胞研究領域的一個里程碑。該研究的最終目標是在動物體內培育出可供移植的人類細胞、組織和器官。

6# 溶瘤病毒能讓癌症免疫療法更有效

Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy

DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.027

目前，如何擴大能夠獲益於癌症免疫療法的患者群體是這一領域最熱門的研究方向之一。免疫聯合療法被很多人認為是解決這一難題的最終手段。2017年9月7日，Cell雜誌上發表的這篇論文帶來了一個「好消息」。在一項涉及21名患者的1b期臨床試驗中，研究人員測試了PD-1抗體Keytruda與溶瘤病毒T-VEC聯合療法的安全性和有效性。結果表明，Keytruda T-VEC聯合治療的緩解率（response rate）為62%，可能比單獨使用其中任何一種療法效果都好。

具體來說，試驗中，患者腫瘤間隔3周被注射了兩次T-VEC。從第6周開始，患者每兩周接受Keytruda治療，同時接受額外的T-VEC注射。結果顯示，在第6周時（2次T-VEC治療後，Keytruda治療開始前），大多數腫瘤被浸潤了T細胞。在第30周時，T細胞依然保留在這一區域，但大部分腫瘤細胞消失了。

參與這一1b期多中心試驗的21名轉移性黑色素瘤患者總緩解率為62%，這意味著他們的腫瘤縮小了。其中，三分之一患者為完全緩解，意味著他們的腫瘤已無法被檢測到了。這一聯合療法的緩解率比單獨使用Keytruda或T-VEC治療的預期緩解率（通常約為35%-40%）要高得多。

讓人欣喜的是，除了有效性的提升，Keytruda T-VEC聯合治療的副作用也沒有比單獨使用其中一種藥物帶來的副作用更糟，包括疲勞寒顫（fatigue chills）和發燒。

7# 對抗寨卡病毒感染的mRNA 疫苗

Modified mRNA Vaccines Protect against Zika Virus Infection

DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.017

2017年3月9日，發表在Cell雜誌上的這篇論文中，疫苗開發人員通過注射編碼病毒蛋白質的合成信使RNA成功幫助小鼠抵抗了寨卡病毒。論文的共同通訊作者Giuseppe Ciaramella說：「寨卡病毒會將它們的RNA注入細胞質中，然後『劫持』細胞的翻譯機制來產生抗原。我們的mRNA疫苗能夠讓細胞做同樣的事情。」

具體來說，這種疫苗包含了用於編碼2種寨卡病毒蛋白質的RNA，當疫苗RNA進入小鼠細胞後，核糖體會利用它來構建對應的蛋白質。這兩種蛋白質不能感染任何其它細胞，但它們足以讓小鼠免疫系統學會識別寨卡病毒，建立免疫力。

事實上，由於寨卡病毒可以進入大腦，因此，研究人員一直在猶豫是否要使用減毒的寨卡病毒讓機體產生免疫力。一些科學家擔心，減毒的病毒可能仍會對大腦造成一些損傷。可喜的是，RNA疫苗可以解決這一擔心，因為RNA不會到達大腦。

除了這一點，使用RNA疫苗的另一個關鍵優勢在於它們的可變性。生物學家在改變RNA鏈方面已有很多經驗，這使得定製RNA疫苗更加容易。

8# 帕金森病竟然是腸道微生物作怪？

Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson』s Disease

DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.018

腸道菌群已經成為近年來最火爆的研究領域之一。在這篇論文中，來自加州理工學院的科學家們首次證實腸道細菌和帕金森病（PD）之間的功能聯繫。研究表明，腸道菌群的組成變化，或是腸道細菌本身的改變，都可能對帕金森病中運動能力的惡化產生極大影響。

作為第二常見的神經退行性疾病，PD在全世界範圍內影響著1000萬人，其癥狀主要包括震顫、步行困難、大腦黑質中多巴胺能神經元的缺失、大腦和腸內的細胞出現α-突觸核蛋白（α-Syn）的聚集、腦內出現炎症分子等等。此外，75%的PD患者都出現了胃腸道功能異常，其中最主要是便秘。

由於胃腸道問題通常在運動癥狀出現之前就已經發生了，因此，研究人員推斷腸道微生物可能是導致PD的罪魁禍首之一。

為了證實這一猜想，研究人員使用了過表達α-Syn並表現出帕金森癥狀的小鼠。其中，一組小鼠具有複雜的腸道菌群；另一組則為無菌小鼠（在完全無菌的環境中繁殖，因此缺乏腸道細菌）。通過測試兩組小鼠的運動技能，研究人員發現，無菌小鼠的表現明顯優於具有完整微生物組的小鼠；同時，帕金森病的典型癥狀在無菌小鼠中都消失了。基於這些結果，科學家們確定，腸道菌群在帕金森病癥狀中扮演著重要角色。

9# 證明「餓肚子」能治糖尿病

Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven b-Cell Regeneration to Reverse Diabetes

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.040

2017年2月23日，Cell雜誌報道的一篇來自美國南加州大學的研究表明，模仿空腹效果的節食方式能促進生產胰島素的胰腺細胞的再生，在小鼠中減輕1型和2型糖尿病的癥狀。

具體來說，該研究證實，每周四天空腹禁食的小鼠在糖尿病方面有顯著的扭轉（即使在疾病晚期的小鼠中也是如此），它們恢復了健康的胰島素生產，降低了胰島素抵抗，並表現出了更穩定的血糖水平。

機制探索表明，模擬空腹的飲食策略在成年小鼠中開啟了通常只在胚胎小鼠胰腺發育時活躍的基因。這些基因促進一個被稱為neurogenin-3的蛋白質的生產，最終產生了新的、健康的、能生產胰島素的β細胞。

10# DNA損傷期間，基因轉錄會發生什麼變化？

UV Irradiation Induces a Non-coding RNA that Functionally Opposes the Protein Encoded by the Same Gene

DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.019

當DNA受到損傷時，細胞會激活相關的基因來修復損傷，並減緩很多其他基因的轉錄。2016年，英國Francis Crick研究所的Jesper Svejstrup及其同事們鑒定出了紫外線誘導DNA損傷後（after UV-induced DNA damage）與轉錄相關變化有關的一些因素（factors associated with transcription-related changes），包括ASCC3（該基因編碼了參與調控基因表達的蛋白）的轉錄。

在2017年2月23日發表於Cell雜誌上的這篇論文中，Svejstrup等發現，正常情況下較長的ASCC3轉錄物（transcripts）會在DNA受到損傷後變得更短。而敲除短的ASCC3轉錄物（在紫外線照射後產生的）會阻止細胞恢復正常的轉錄水平。「如果沒有短的ASCC3轉錄物，細胞就不再能對DNA損傷做出正確的反應，並且會死亡。」Svejstrup解釋道。

不過，對於短版的ASCC3轉錄物是如何幫助修復損傷的，科學家們還未找到答案。

*獲得此次盤點的更多信息，請訪問 Cell 官方網站申請論文下載（http://info.cell.com/best-of-cell-2017）

參考資料

1）Best of Cell 2017

2）Study identifies "night owl" gene variant

3）劉志傑課題組在《Cell》報道大麻素受體的結構生物學研究結果

4）More evidence that Zika mRNA vaccines can stop viral replication in mice

5）What happens to gene transcription during DNA damage?

6）Noncoding RNA Helps Cells Recover from DNA Damage