專家述評：從《2016年歐洲房顫管理指南》看心房顫動腦卒中預防中的臨床問題

2016年8月27-31日，歐洲心臟病學會年會（ESC2016）在義大利羅馬召開，會上發布了《2016年歐洲房顫管理指南》《2016年歐洲房顫管理指南》是對《2012年歐洲房顫管理指南》的更新。《2016年歐洲房顫管理指南》在心房顫動腦卒中預防和抗凝治療等方面有較多的變化，推薦貼近臨床實踐，為心房顫動提供了新的診治思路，對臨床有一定的指導作用。

1心房顫動抗凝治療較抗血小板治療可更有效預防腦卒中

心房顫動是臨床最常見的心律失常之一，病因多樣。心房顫動明顯惡化患者的臨床預後，腦卒中、心力衰竭等心血管事件發生率及全因病死率、再住院率均明顯增加。其中，腦卒中是引發患者嚴重致殘、病死的一種併發症。近年來，腦卒中風險的評估及預防已經成為心房顫動治療中的一個重要關注點。

口服抗凝藥物較阿司匹林和不治療可以降低心房顫動腦卒中發生率並延長患者生存，即使是老年人也同樣獲益。心房顫動腦卒中低危患者需要權衡獲益及出血危險。阿司匹林預防腦卒中的療效不如抗凝藥物，但是，出血危險並不低於抗凝藥物，不是心房顫動腦卒中預防的優先選擇。

2心房顫動腦卒中危險評估

CHA2DS2-VASc積分常用於評估心房顫動腦卒中危險。射血分數降低的心功能不全、高血壓、糖尿病、血管疾病（既往心肌梗死、外周血管疾病、主動脈斑塊）、年齡65-74歲、女性均為1分。年齡75歲及以上、既往腦梗死、血栓栓塞病史、短暫性腦缺血發作均為2分。有很強的證據顯示，總積分男性2分及以上、女性3分及以上者抗凝治療明確獲益。總積分男性1分、女性2分者抗凝治療可能獲益，需要權衡出血危險及患者的選擇。如果無其他腦卒中危險因素並存，單純女性不積分。

3心房顫動腦卒中出血危險評估

心房顫動腦卒中出血危險評估也是基於積分，高血壓[尤其是收縮壓高於160 mmHg（1mmHg=0.133kPa）]、國際標準化比值（INR）不穩定、合用抗血小板藥物及非甾體類抗炎藥物、過量飲酒、貧血、肝腎功能異常、血小板功能及計數減少、出血病史、年齡65歲以上、既往腦卒中、透析、肝硬化、惡性腫瘤、遺傳、血肌酐水平升高等。每項積1分，3分及以上者出血危險增加，需要加強監測。

4常用預防心房顫動腦卒中的抗凝藥物

4.1 華法林 華法林可使腦卒中相對危險降低67％，死亡相對危險降低25％。但是，華法林治療窗口窄，受到食物、藥物、疾病的影響大，需要監測INR並頻繁調整劑量。INR建議保持在2-3。治療期間INR維持在2-3的時間越長越好。對於風濕性左房室瓣疾病，心臟機械瓣膜的抗凝治療目前僅有使用華法林安全的證據。

4.2 Xa因子抑製劑 新型口服抗凝藥物療效可預測，起效及停用後療效消失較快，無需常規監測凝血功能。現有的Xa因子抑製劑有：阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班。

與華法林比較，阿哌沙班5mg，2次/d口服，可使腦卒中或全身栓塞相對危險降低21％，大出血相對危險降低31％，全因病死率降低11％。阿哌沙班出血性腦卒中（顱內出血而非缺血性腦卒中）發生率低於華法林。

利伐沙班20mg，1次/d口服，肌酐清除率在30-49ml/min者減量至15mg。意向治療分析，利伐沙班組腦卒中及全身栓塞不劣於華法林組。按方案分析，利伐沙班組較華法林組腦卒中及全身栓塞相對危險降低21％。利伐沙班組較華法林組病死率、缺血性腦卒中或大出血事件發生率降低，但是胃腸道出血增加。

依度沙班60mg，1次/d口服，部分患者需減量至30mg。依度沙班60mg降低腦卒中及全身栓塞相對危險不劣於華法林。接受治療分析，依度沙班60mg較華法林腦卒中及全身栓塞相對危險降低21％，大出血相對危險降低20％。依度沙班 30mg降低腦卒中及全身栓塞相對危險不劣於華法林，但大出血相對危險降低53％。依度沙班60mg和30mg較華法林心血管死亡風險降低。目前，預防腦卒中獲批的劑量為60mg。

4.3 IIa因子抑製劑 達比加群150mg，2次/d，較華法林腦卒中及全身栓塞相對危險降低35％。大出血無差異。達比加群110mg，2次/d，降低腦卒中及全身栓塞相對危險不劣於華法林，大出血相對危險降低20％。達比加群兩劑量組，顱內出血及出血性腦卒中均明顯降低。達比加群150mg，2次/d，較達比加群110 mg，2次/d，缺血性腦卒中相對危險降低24％，血管性死亡相對危險降低12％ ，但是胃腸道出血相對危險增加50％。達比加群兩劑量組心肌梗死相對危險均增加，但兩組間無差異，隨後權威性分析未能重複。

5薈萃分析華法林與新型口服抗凝藥物

華法林與新型口服抗凝藥物均可有效預防心房顫動腦卒中。薈萃分析結果顯示，與華法林比較，新型口服抗凝藥物腦卒中及全身栓塞相對危險降低19％，主要降低出血性腦卒中相對危險。新型口服抗凝藥物病死率降低10％，顱內出血相對危險減半，但胃腸道出血更常見。華法林出現危險多與INR控制不理想有關。但是，大出血危險與INR控制情況無明顯關係。

6《2016年歐洲房顫管理指南》對抗凝及抗血小板藥物的推薦

《2016年歐洲房顫管理指南》對新型口服抗凝藥物的推薦優先於華法林。但是，機械瓣膜或中-重度左房室瓣狹窄患者目前不推薦使用新型口服抗凝藥物，仍建議使用華法林。無論心房顫動腦卒中的危險如何，不推薦單純使用抗血小板藥物來預防心房顫動的血栓栓塞。既往有腦卒中病史的心房顫動患者，優選新型口服抗凝藥物。

7左心耳封堵術或左心耳堵閉或切除術

《2016年歐洲房顫管理指南》推薦左心耳堵閉或切除術後，心房顫動腦卒中高危患者仍建議繼續使用抗凝藥物。左心耳封堵術目前僅限用於有長期抗凝禁忌的心房顫動患者。心房顫動同時接受開胸手術的患者可以考慮左心耳堵閉或切除術。

8急性缺血性腦卒中的治療

急性缺血性腦卒中4.5h內，未服用口服抗凝藥物，或雖然服用華法林但INR在1.7以內，或服用達比加群，活化部分凝血酶時間（APTT）在參考範圍內且最後一次服用藥物的時間超過48h，可以考慮靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑（r-tPA）溶栓治療。不推薦發生缺血性腦卒中後立即使用肝素或低分子肝素抗凝。正在服用抗凝藥物的中-重度缺血性腦卒中患者，需要基於多學科的急性腦卒中及出血危險的評估，中斷抗凝治療3-12d。心房顫動腦卒中患者，在再次啟動口服抗凝藥物之前可以選擇阿司匹林進行預防。腦卒中或短暫性腦缺血發作後不建議聯合使用抗凝及抗血小板藥物。

9缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作後何時啟動抗凝治療

根據缺血嚴重程度[採用美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）進行評估]決定隨後啟動抗凝治療的時間。短暫性腦缺血發作和小灶性腦梗死可早期啟動抗凝治療。短暫性腦缺血發作後1d就可啟動抗凝治療。輕度腦卒中可在3d後啟動抗凝治療。中-重度缺血性腦卒中需要評估臨床情況及出血轉化情況，可以考慮6-12d後啟動抗凝治療。

10顱內出血後何時啟動抗凝治療

在出血後相應的出血原因及危險因素被控制好後可以考慮在4-8周後再次啟動抗凝治療，在啟動前建議進行多學科評估共同決策。

11減少抗凝治療出血危險的策略

控制血壓。既往出血病史和貧血是出血的重要危險因素。其中大多數出血來自胃腸道。與華法林比較，達比加群150mg，2次/d；利伐沙班20mg，1次/d；依度沙班60mg，1次/d，胃腸道出血相對危險增加。與華法林比較，阿哌沙班5mg，2次/d；達比加群110mg，2次/d，胃腸道出血相對危險相當。服用華法林者INR控制穩定。禁止大量飲酒。對於反覆不能控制的摔倒患者或老年痴呆患者，沒有看護保障者不建議使用抗凝治療。目前還不推薦常規基因監測指導華法林使用來減少出血危險。除機械瓣膜外，不建議常規停用口服抗凝藥物，採用低分子肝素橋接。若選擇達比加群，建議75歲以上患者減量使用，推薦110mg，2次/d。胃腸道出血危險高者優選華法林、阿哌沙班（5mg，2次/ d）、達比加群（110mg，2次/d）。

12抗凝治療後出血的處理

小出血可以進行機械壓迫止血或小手術進行止血。服用華法林者暫停下一次用藥。新型口服抗凝藥物由於血漿t1/2較短，約12h，凝血可以12-24h恢復。

中度出血可能需要輸血和補液。同時啟動相應的治療干預，例如胃鏡下止血等。服用新型口服抗凝藥物者可以2-4h使用活性炭吸附和/或胃沖洗。服用達比加群者可以進行透析清除。

嚴重或致命性出血需要立即逆轉抗凝作用。服用華法林者可輸注新鮮凍乾血漿，恢復凝血的作用比維生素K快。凝血酶原複合物效果更快，也可用於使用新型空腹抗凝藥物的患者。新型口服抗凝藥物的特殊拮抗劑正在研究評估階段。

13心房顫動合併冠心病的抗凝治療

冠心病急性期華法林和氯吡格雷與阿司匹林可以短期聯合使用。不主張普拉格雷或替格瑞洛取代氯吡格雷作為三聯治療的組成成分，除非使用阿司匹林聯合氯吡格雷期間出現支架內血栓。

《2016年歐洲房顫管理指南》推薦冠心病擇期植入冠狀動脈內支架合併心房顫動者，需要抗凝治療，建議三聯治療1個月。如果是急性冠脈綜合征植入支架後合併心房顫動者需要抗凝治療，建議三聯治療1-6個月。急性冠脈綜合征未植入支架合併心房顫動者需要抗凝治療，建議雙聯治療12個月（華法林聯合阿司匹林或氯吡格雷）。

中國全科醫學雜誌2017年1月第20卷第2期

作者：王吉雲（首都醫科大學附屬北京同仁醫院）

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