男性，26歲，高血壓、低血鉀14年

病歷摘要 患者, 男性,26 歲。以「高血壓、低血鉀 14 年, 胸悶、心悸 5 年」入院。患者於 12 歲時曾發生下蹲後不能站起, 當時未予重視。14 歲時常規體檢發現高血壓 (165/100 mmHg), 低鉀血症 (具體血鉀數值不詳), 當時無視物模糊感, 無胸悶心悸, 無頭昏、頭痛, 無手足麻木、無力, 無噁心、嘔吐, 無水腫等不適。患者在當地醫院就診, 腎上腺影像學檢查未見異常。遂給予口服藥物降血壓, 氯化鉀片補鉀治療, 血壓控制不佳, 複查血鉀為 2.4 mmol/L。當時患者對此並未給予足夠重視, 多次隨訪血壓、血鉀均未恢復正常。患者 19 歲時, 勞累後出現胸悶、全身麻木及乏力, 未予特殊治療癥狀自行緩解。患者 21 歲時因上述癥狀仍反覆發作, 且逐漸加重, 再次到當地醫院就診, 腎上腺影像學檢查依舊未有異常發現, 以尼群地平片降血壓, 血壓較前下降, 一般為 140/90 mmHg 左右。近年來, 血鉀持續處於低值, 患者時常有腰酸, 反覆出現胸悶、全身麻木及乏力, 伴有夜尿增多, 每晚 2~3 次。至我院門診就診。血壓 144/92 mmHg, 血清鉀 2.71 mmol/L,CO2 結合力 36.4 mmol/L。 患者否認長期接觸毒物,14 歲開始遺精。已婚, 性生活滿意。家族中沒有具有高血壓和低血鉀癥狀的病人。其父母均體健, 否認高血壓病史。 入院體檢: 右肱動脈血壓:134/90 mmHg, 左肱動脈血壓 146/92 mmHg, 右腘動脈血壓 188/100 mmHg, 左腘動脈血壓 192/100 mmHg。心界向左下擴大, 心臟各瓣膜聽診區未聞及雜音, 主動脈徑路未聞及雜音, 雙側腎動脈聽診未及雜音。淺表動脈搏動均兩側對稱。眼底鏡檢查發現有動脈硬化的表現, 為動脈硬化 2 級。雙側腱反射對稱, 但膝反射稍下降。 實驗室檢查: 1. 血、尿同步電解質: 血鈉 142.4 mmol/L(正常 130.0~147.0 mmol/L), 同步尿鈉 68.3 mmol/24h(137.0~257.0 mmol/24h); 血鉀 2.64 mmol/L(3.50~5.10 mmol/L), 同步尿鉀 36.6 mmol/24h(36.0~90.0 mmol/24h); 血氯 96.7 mmol/L(95.0~108.0 mmol/L); 同步尿氯 37.1 mmol/24h(170.0~250.0 mmol/24h)。 2. 血 pH 7.433; 同步尿可滴定酸檢查: 尿 pH 6.34(正常 5.1~6.5)。碳酸氫根 2.70 mEq/L(正常 0.64~13.6 mEq/L), 可滴定酸 38.34 mEq/L(9.15~30.7 mEq/L), 銨根離子 61.83 mEq/L(28.8~60.2 mEq/L)。 3. 腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統 (RAAS): 腎素基礎:0.01 ng/ml·h(正常 0.1~5.5 ng/ml·h), 激發:0.15 ng/ml·h(0.73~17.4 ng/ml·h); 醛固酮基礎:33.5 pg/ml(29.4~161.5 pg/ml), 激發:46.9 pg/ml(38.1~313.3 pg/ml)。尿醛固酮:0.80 μg/24h(2.25~21.4 μg/24h)。 4. 其他排除性診斷實驗室檢查: 甲氧基腎上腺素 54.9 pg/ml(正常 14.O~90.0 pg/ml), 間羥去甲腎上腺素 115.3 pg/ml(19.0~121.0 pg/ml); 午夜血漿皮質醇 0.97 g/dl, 超敏促甲狀腺素 1.666 IU/ml(0.35~4.94 IU/ml)。 對該患者 SCNN1B 和 SCNN1G 兩個基因進行測序, 發現上皮細胞鈉通道 B 亞單位的編碼基因 SCNN1B 第 616 號密碼子發生 CCC-CTC 雜合錯義突變, 使編碼氨基酸由原來的脯氨酸 (Pro) 變為亮氨酸(Leu)。 分子生物學水平診斷：Liddle 綜合征 治療與隨訪: 建議患者低鈉飲食。口服氨苯蝶啶 150 mg/d, 補鉀治療 1 周后複查血鉀濃度。並監測血壓。同時予以硝苯地平控釋片 40 mg/d 控制血壓。出院 1 周以後電話隨訪: 血鉀 3.9 mmol/L。血壓 126/88 mmHg, 建議停補鉀。3 個月後再度電話隨訪: 血鉀 3.7 mmol/L, 血壓 122/78 mmHg, 無主訴低血鉀和高血壓癥狀。建議病人家屬進行血、尿生化檢查以及血壓測定, 必要時行基因學檢查。 病例討論 在門診病人中, 多數低血鉀患者無需住院檢查。但是對於合併高血壓、反覆多次發生低血鉀癥狀、補鉀治療療效不佳或血鉀 <3.0 mmol/L 的病人應該建議住院檢查治療。有學者認為 10%~40% 的低血鉀病人可能與排鉀利尿劑的使用有關。在住院病人中, 低鉀血症發病率約佔 20%, 多數都是一過性的低血鉀, 以外科胃腸道手術病人術後禁食、造瘺、反覆嘔吐、腹瀉等消化道失鉀和藥物引起為最常見, 短期補鉀治療有效; 另外許多藥物可以引起低血鉀, 例如排鉀利尿劑、β受體激動劑、某些抗生素等等; 其他的可為內分泌或腎臟疾病造成的尿路失鉀或細胞內外分布異常等原因引起。在首診遇到低血鉀病人, 除低血鉀本身外, 注意其伴隨癥狀亦非常重要。低血鉀可以包含有許多癥狀, 主要取決於血鉀濃度、低血鉀持續時間、下降速度和病人的耐受性等, 多數病人並沒有臨床表現或僅有全身乏力、勞累感或便秘等不典型癥狀。如果血鉀 <2.5 mmol/L。則可能會有肌肉疼痛; 血鉀 <2.0 mmol/L 則可以有上行性的肌麻痹, 甚至心律紊亂、呼吸肌麻痹等致命的改變。 該患者生化檢查顯示低血鉀, 但臨床表現不明顯, 又同時存在高血壓, 使得胸悶、心悸癥狀難以肯定歸結到二者之一, 給診斷造成一定困難。通過病史詢問, 基本排除鉀的消化道流失和藥物導致低血鉀的可能。我們首先考慮低血鉀的原因為尿路失鉀, 儘管夜尿增多暗示了腎小管的病變, 但缺乏更多的支持腎小管酸中毒的臨床證據。對於幼年起病的病人要注意先天性或遺傳性疾病。患者四肢血壓的結果不支持高血壓為血管性的, 如腹主動脈狹窄或多發性大動脈炎。眼底的檢查表示患者的高血壓不是新發病, 儘管不能確切排除嗜鉻細胞瘤的存在, 但至少不把它作為首先考慮的疾病。膝反射減退與低血鉀是一致的。體檢並沒有發現皮質醇增多症和酸中毒的臨床表現。另外, 正常的甲狀腺和心率也不支持甲狀腺機能亢進性周期性麻痹。生化檢查中該患者血、尿同步電解質的結果提示患者存在尿路失鉀, 並且同時伴有鈉瀦留, 即該患者的低血鉀與高血壓可能是相關的; 血氣分析結果結合尿可滴定酸的檢查提示腎小管酸中毒的依據不足, 鹼性尿是低血鉀的結果。那麼, 這例患者可能的疾病為 RAAS 激活類疾病 (原發性醛固酮增多症、腎素瘤、腎動脈狹窄);RAAS 抑制類疾病: 假性醛固酮增多症 (Liddle 綜合征)、11β羥類固醇脫氫酶缺乏症、庫興綜合征。通過腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮的結果可以看出, 這例患者的 RAAS 系統是受抑制的。在臨床上鑒別 11β羥類固醇脫氫酶缺乏症與 Liddle 綜合征是比較困難的。但是利用現有的分子生物學檢測方法, 抽取、分離患者的血液淋巴細胞 DNA, 對該患者進行 SCNN1B 和 SCNN1G2 個基因全部已知突變所在外顯子的篩查, 測序發現其上皮細胞鈉通道 B 亞單位的編碼基因 SCNN1B 第 616 號密碼子發生 CCC-CTC 雜合錯義突變, 使編碼氨基酸由原來的 Pro 變為 Leu, 此突變國際上已有報道。亞單位的編碼基因 SCNN1G 未檢測到任何突變。從分子水平證實該患者是 Liddle 綜合征。Liddle 綜合征是常染色體顯性遺傳病, 該病自 1963 年被發現以來, 至今世界各國均有報道。多以家係為主, 該患者主訴無家族內類似疾病, 所以要建議其父母進行生化檢測。 我們在對該患者的診治過程中, 從門診開始就非常規範的根據患者的臨床表現入手, 經過設計的診斷步驟, 大大縮短了診斷的時間 (患者住院時間僅 5 天), 並且運用了基因診斷的方法, 從而完全解釋了病變的全過程, 並最終明確了診斷。本病是一種鹽敏感性高血壓, 由於腎遠曲小管上皮鈉離子通道異常, 使腎臟鈉離子重吸收增加所致, 因此聯合用氨苯蝶啶加噻嗪類利尿劑能協同排鈉, 降低血壓。同樣在用氨苯蝶啶期間強調同時給予低鈉飲食也是重要的。從隨訪的結果來看, 低鈉飲食和氨苯蝶啶治療是有效的。我們可以看到, 該患者最終的診斷, 並不依靠影像學檢查手段, 無需複雜的 CT 或 MRI 的檢查。 長期高血壓和低血鉀的後果是動脈硬化和低鉀性腎病, 兩者的共同作用會加速患者腎功能的進行性惡化。早期診斷對這些病人是有利的, 我院高血壓科曾經報告 l 例 Liddle 綜合征的家系, 該家系中的 2 例患者由於長期未明確診斷, 血壓控制不佳導致卒中。所以對於一個少年起病合併低血鉀的高血壓病人, 應該全面考慮, 合理安排生化檢查, 及時診斷並積極治療。
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