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來源：醫學教育網

自1940年第一個抗生素青黴素問世以來，抗生素藥物的臨床應用開創了感染性疾病治療的新紀元，挽救了無數人的生命，同時也產生了兩種後果，即病原菌的變化及細菌耐藥性的變遷，使原來有效的藥物失效，迫使人們尋找新的藥物。因此，抗生素藥物始終是近代藥物研究與開發最活躍的領域。回顧近30年歷程，抗生素的研發速度越來越慢，遠遠落後於20世紀80年代的頂峰時期，「後抗生素時代」已為時不遠！如不節制濫用，人類將回歸20世紀中葉前應用重金屬、染料和植物葯對付感染的「前抗生素時期」，無疑是一場歷史悲劇。現從臨床角度，就近年來發展較快以及我們常用的幾類抗生素做一介紹，並複習抗生素耐葯問題，為臨床合理用藥提供參考。

主要講5個問題：

1.抗生素耐葯問題； 2.β-內醯胺類抗生素的進展； 3.大環內酯類抗生素的意義； 4.喹諾酮類藥物的評價； 5.抗生素合理投藥間隔的新觀點。

1、抗生素耐葯問題

近年來臨床發現耐葯細菌的變遷有以下主要表現：① 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；② 耐青黴素肺炎球菌在世界範圍內，包括許多國家和地區傳播；③ 出現耐萬古黴素腸球菌感染；④ 產生超廣譜β-內醯胺酶耐葯細菌變異；⑤ 曽經一度銷聲匿跡的結核分支杆菌，近年來在獲得耐葯能力後又開始卷土從來。

耐葯菌感染對兒童和老年人、慢性病患者、免疫功能低下病人如先天不足嬰兒、燒傷病人、接受化療病人、器官移植病人的生命危害更大。

造成細菌耐葯的原因是複雜的。其外在原因主要應歸結於抗生素的不當使用和濫用，以及一些病人沒有堅持治療完整個療程，導致細菌沒有全部被殺死，從而產生耐葯。其內在原因主要是由於不同細菌間通過質粒轉移耐葯基因以及一些抗生素本身就能誘導這些耐葯基因的轉移等。耐藥性對人類健康造成嚴重危害，因此對耐藥性機制的研究引人注目，對耐藥性機理的研究為開發新葯有重要意義。

抗生素是通過抑制細菌細胞壁，DNA或葉酸合成等干擾特定微生物的增殖，而細菌通過以下機制保護自己：① 產生降解抗生素的酶；② 改變抗生素的作用靶位；③ 獲得分子泵，將抗生素泵出；④ 降低細胞壁通透性等。

2、β-內醯胺類抗生素的進展

⑴、青黴素類

青黴素是20世紀40年代首先應用於臨床的抗生素，至今仍認為是首選藥物。作用機理是抑制轉肽酶活性，阻礙粘肽的合成，造成細菌細胞壁的缺損，失去滲透屏障作用，G(+)細菌細胞內外壓力差20～30個大氣壓，細胞壁粘肽含量50%以上，易受青黴素影響。而G(-)細菌內外僅為5～10個大氣壓，細菌細胞壁為磷脂（粘肽1～10%），故不受影響。人體細胞是細胞膜無細胞壁，細菌是植物有細胞壁，故青黴素對細菌有作用，而對人細胞無毒性，用量可以相對較大（有報道最大可用到1.5億單位，目前很少）。其水溶液不穩定2h效價下降20%，4h下降40%，24h則無效。且易因降解產物而致過敏，約3/10萬，主要是過敏性休克。青黴素是繁殖期殺菌劑，用藥1次後，約3～6h細菌才能復甦，故一天2次給葯合理。與抑菌劑合用降低效價，與殺菌劑合用增效。

目前臨床常用的還有氨苄青黴素和阿莫西林，可以口服，不做皮試，原因： ① 分子結構改變苄基氨基、羥基，電子密度分布和基團的空間效應產生獨特影響；② 肌注或靜脈用藥時β-內醯胺基直接與血液，而口服則通過胃腸道屏障許多「膜」效應才能進入血液。

氨苄青黴素和阿莫西林等與β-內醯胺酶抑製劑克拉維酸、舒巴坦製成複合製劑擴大了治療範圍。

還有哌拉西林具有抗綠膿桿菌作用。

⑵、頭孢黴素

頭孢黴素也是屬於β-內醯胺類抗生素，在低毒性高療效等方面與青黴素族相似，有廣譜和抗青黴素酶的雙重特點，並部分的解決了過敏問題，與青黴素交叉過敏現象約10%。該類藥物自20世紀60年代問世以來，至今已發展到第5代產品，是當今發展最快，臨床應用最廣的抗生素。也是最受重視的抗生素。目前可分5代，但各代之間尚難截然分開。

第1代頭孢黴素 對G（+）菌有良好的抗菌作用，對G（-）作用差，主要代表藥物是先鋒IV （頭孢氨苄）、先鋒V （頭孢唑啉）、先鋒VI （頭孢拉啶）等，是臨床上G（+）菌感染，輕、中度呼吸道感染、皮膚感染的常用藥物，特別是口服製劑，價廉易服，已成為對青黴素過敏患者抗感染的替代藥物。

第2代頭孢黴素 除對G(+)菌有明顯抗菌作用外，對G(-)菌亦有一定抗菌作用，但較第3代頭孢黴素作用差。主要代表藥物頭孢呋辛（西力欣）、頭孢克洛（希克勞、新達羅）等。其中頭孢克洛為口服製劑，吸收率高，抗菌譜與頭孢氨苄相似，但增加了對流感嗜血桿菌等有較強的抗菌作用。因此，常用於呼吸道感染、中耳炎和泌尿道感染等治療，尤其是兒童，草莓香味，口感好，易接受。也有人將它列為第1代頭孢黴素。

第3代頭孢黴素 對G(-)菌有較強抗菌活性，對G(+)菌作用不如第1、2代頭孢黴素。對β-醯胺酶穩定，易滲入炎症腦脊液中，對腎臟基本沒有毒性等為本代頭孢黴素的特點。主要有頭孢噻肟（凱福隆、頭孢噻肟鈉），頭孢哌酮（先鋒必），頭孢曲松（菌必治、羅氏芬），頭孢他定（復達欣）等。復達欣是常用的第3代頭孢黴素的優良品種，其特點為： ① 對G(-)菌包括第1、2代頭孢黴素敏感或耐葯的大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌等，有良好的抗菌活性，對綠膿桿菌有強大的抗菌作用是本品的突出優點；② 對耐青黴素酶的金葡菌和其他G(+)菌活性不及第1、2代頭孢黴素，但仍屬於有效範圍；③ 組織分布廣，並可滲入炎症腦脊液中，達有效水平； ④ 無四氮唑側鏈，使用後不致發生出血併發症； ⑤ 對腎臟基本無毒性，對β-醯胺酶相當穩定。

頭孢噻肟和頭孢曲松除對綠膿桿菌作用較差外，對其他細菌的活性與復達欣相似，頭孢曲松血半衰期長，每日1～2次給葯即可。頭孢哌酮對綠膿桿菌作用強，為常用藥。由於該類頭孢黴素的廣譜抗G(-)菌和低腎毒性，使其成為腎功不全患者的良好藥物。此外，值得注意的是這類藥物並不保證對綠膿桿菌都有效，並較慶大黴素價格貴的多。總之，這類藥物已大量用於腎功不全患者ICU病人，G(-)菌腦膜炎等嚴重感染。然而，廣泛使用頭孢黴素勢必導致耐葯菌株的增多，目前大多數病原菌對青黴素G普遍耐葯，就是一個很好的例證。因此，許多微生物學家反對將該類藥物作為首選藥物，除嚴重感染外，臨床醫生應根據葯敏結果，證實其他藥物無效時，才予以頭孢黴素治療。只有這樣才能有效保護這類藥物，避免耐葯及延長使用年限，並且防止菌群失調。

頭孢布烯（先力騰）是第3代頭孢黴素口服製劑。往往作為序貫治療用藥。

第4代頭孢黴素 雖然第3代頭孢黴素仍是臨床醫生目前應用的主要藥物，但是其抗菌譜的擴展仍不能跟上致病菌變化的步伐。近年來，G(+)及G(-)菌的感染仍為院內感染的主要病原菌。並有超廣譜β-內醯胺酶耐葯菌感染的爆發，現有的第3代頭孢黴素，無一品種能解決以上問題。而頭孢吡肟（馬斯平）與第3代頭孢黴素相比，具有較強的抗G(+)菌活性，同時具有較強的抗G(-)菌活性，包括一些對第3代頭孢黴素耐葯的菌株。由於其全面的抗菌譜和增強的抗菌作用，使許多學者將其歸於第4代頭孢黴素。主要特點（抗菌活性）是 ①比第3代頭孢黴素更快穿過G(-)菌細胞膜（快幾倍～十幾倍）； ② 比第3代頭孢黴素具有更低的β-內醯胺酶的親和力（弱誘導劑）； ③對主要青黴素結合蛋白有高度親和力（活性增強）。

第5代頭孢黴素 頭孢吡普 對包括耐甲氧西林金葡菌在內的G(+)菌和G(-)菌均有強大的抗菌活性，該葯與青黴素結合蛋白具有極強的結合力。

如何正確的使用頭孢黴素？① 注射用各代頭孢黴素宜用於中、重度感染，其臨床適應症為G(+)菌（耐青黴素金葡菌）、G(-)菌（綠膿桿菌僅第3代頭孢黴素部分葯有效）所致的下呼吸道感染、敗血症、心內膜炎、腦膜炎、外科手術等。 ② 頭孢黴素多可靜脈注射，處理重症感染可1日3～4次（q6-8h）快速靜脈滴注（100ml液體30min內滴完）或緩慢靜脈注射為宜，且量大為好。 ③ 處理各種感染，頭孢黴素常是選用藥或聯合用藥之一，一般不首選。對已相當肯定的G(+)菌或耐青黴素酶的金葡菌，宜用第1代或第2代頭孢黴素，而不宜用第3代頭孢黴素。④ 對原因不明的嚴重感染，可與青黴素類或氨基甙類或甲硝唑類葯聯合用藥，可有協同作用。⑤ 頭孢哌酮因為有四氮唑結構，應用後偶爾並發出血，應加用2～3次Vit-K1，出血亦可由於頭孢黴素血濃度過高所影響。 ⑥ 第1代頭孢拉定，對腎臟有有一定毒性與氨基甙類或強利尿劑合用應密切觀察腎功能。 ⑦ 一個醫院一般只保留1、2種各代頭孢黴素，過多反使醫生不易掌握。

⑶、非典型β-內醯胺類

① β-內醯胺酶抑製劑：是指能抑制β-內醯胺酶活性，使β-內醯胺免遭或減少水解的物質，與β-內醯胺抗生素合併使用，可抑制耐葯菌，擴展抗菌譜與增強抗菌活性。有棒酸（克拉維酸）、舒巴坦等。臨床常用藥物，阿莫西林+克拉維酸=安奇；頭孢哌酮+舒巴坦=金抗寧；近年來推出的他唑巴坦為強於舒巴坦的新品種。他唑巴坦與哌拉西林1：8相結合成他唑西林，其抗菌活性優於泰能。

② 碳青黴素烯類：亞胺培南，伊米配能/西司他丁=泰能，是此類葯的優秀品種。即需氧/厭氧，G(+)/G(-)菌幾乎都有效。它唯一的缺點是對黴菌和某些綠膿桿菌，糞腸球菌無效。伊米配能是β-內醯胺類抗生素，抑制細菌細胞壁的合成，西司他丁是腎脫氫肽酶抑製劑，可阻止伊米配能從腎臟排出。在免疫功能低下時也很有效，但不要亂用，不超過1周，價格昂貴。還有美洛培南（美平）等。

3、大環內酯類抗生素的意義

大環內酯類葯，是抑制細菌蛋白質合成的快效抑菌劑，主要對G(+)菌有強大的抗菌作用，細胞及組織穿透力強，組織內濃度高於血葯濃度，細胞內濃度高於細胞外，因此可應用於支原體、衣原體、軍團菌等在細胞內繁殖的病原體。與紅霉素相比，新大環內酯類抗生素的抗菌譜沒有明顯擴大，但葯代動力學改變和副作用減少是其明顯進步。阿奇黴素半衰期長達68h，每天1次，連用3～5天，有效濃度可持續7～10天。病人順應性好。阿奇黴素是社區獲得性肺炎首先藥物。近年來令人矚目的是，大環內酯類抗生素還有一些抗感染以外的作用。如對支氣管哮喘有治療作用；胃腸蠕動增強作用；銀屑病治療有效等。

4、喹諾酮類的評價

人工合成抗菌葯中的喹諾酮類，目前發展快，口服吸收，生物利用度高，雖然該類藥物使用年限短，但極易產生耐藥性。抗菌機理：抑制細菌所必需的DNA旋轉酶活性，從而阻斷細菌DNA複製，而產生快速殺菌作用。對G(+)、G(-)菌具有非常強的殺菌作用，穿透力強，副作用少，較少有過敏反應。但小兒、妊娠婦女慎用，因有報道對骨骼發育有影響。

目前新的分類已有4代問世：新分類將原來的第1、2代合成為第1代；將早期開發的氟喹酮類藥物總稱為2代；在第2代基礎上增加了抗G(+)球菌活性的藥物為第3代；在第3代基礎上增加了抗厭氧菌活性的藥物為第4代。第3、4代具有抗G(+)球菌、厭氧菌、及支原體、結核桿菌、軍團菌活性，對肺炎鏈球菌有較好抗菌活性，因此，可作為社區獲得性肺炎的第一線治療藥物。

目前常用的藥物有諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、莫西沙星等。

5、抗生素合理投藥間隔的新觀點

抗生素根據葯動學不同可分為時間依賴性和濃度依賴性兩大類。

β-內醯胺類抗生素是時間依賴性代表藥物。

時間依賴性，即當抗生素的血葯濃度或組織濃度在致病菌的MIC以上時才有抗菌效應，低於MIC時，則細菌可再生長。當血葯濃度一旦超過致病菌MIC4～5倍時，其殺菌效應達飽和，繼續增加血葯濃度其殺菌效應也不再有多大的增加。故其投藥原則應縮短間隔時間，使24h內血葯濃度高於致病菌MIC的時間至少在14h以上，這種藥物，連續24h靜脈滴注較間斷給葯好。即給葯間隔時間縮短，而不必將每次劑量加大。

氨基甙類與喹諾酮類屬於濃度依賴性藥物。

濃度依賴性藥物，殺菌效果取決於最高血葯濃度，其投藥原則是延長時間間隔，增加每次劑量。

氨基甙類藥物且有抗生素後效應，抗生素後效應，是指抗菌藥物全部清除後細菌恢復生長的延遲時間。實驗證明，當最高血葯濃度在MIC 8～10倍時達最大殺菌效應，為提高療效1日量可1次靜脈滴入，與傳統總劑量分2～3次靜脈點滴相比，不僅療效相同且耳腎毒性因腎皮質和內耳淋巴液中藥物積聚量較少而有所減輕。

同樣屬於濃度依賴性藥物喹諾酮類，因其毒性與其血葯濃度相關，故除半衰期很長的藥物外，一般不建議每日應用1次。雖然理論上可以將投藥間隔原則做出以上區別，但臨床是複雜的，比如典型的青黴素類藥物，它屬於時間依賴性藥物，但在低劑量無效時，如再加大劑量亦可收到良好療效。其理由可能是在大劑量應用的情況下，其中以小部分劑量被用來消耗β-內醯胺酶，剩餘足夠劑量來發揮殺菌作用。

結束語 β-內醯胺類抗生素、大環內酯類抗生素、喹諾酮類藥物是臨床常用抗生素，在臨床實際使用中耐藥性也不斷發生變化，合理使用抗生素才能達到更好療效。

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